Макрофаги курильщика

Макрофаги курильщика — это альвеолярные макрофаги , характеристики которых, включая внешний вид, клеточность, фенотипы , иммунный ответ и другие функции, были затронуты воздействием сигарет . ^[1] Эти измененные иммунные клетки происходят из нескольких сигнальных путей и способны вызывать многочисленные респираторные заболевания . Они участвуют в астме , хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОБЛ), легочном фиброзе и раке легких . ^[2] Макрофаги курильщика наблюдаются как у курильщиков, так и у курильщиков, курящих в первый раз, поэтому любой, кто подвергается воздействию содержимого сигарет или экстракта сигаретного дыма (CSE), будет восприимчив к этим макрофагам, что в свою очередь приведет к будущим осложнениям. ^[3]

Альвеолярные макрофаги играют решающую роль в переработке вдыхаемых веществ, включая сигаретные химикаты и твердые частицы . ^[4] Химические вещества в табаке, такие как никотин , смола и окись углерода , стимулируют несколько физиологических путей, которые влияют на набор и функции этих макрофагов. Некоторые из макрофагов курильщика набираются из циркулирующих моноцитов , в то время как некоторые являются исходными альвеолярными макрофагами, находящимися в легких. Биохимические процессы также приводят к иммуномодуляции и нарушению регуляции процессов восстановления, поэтому нарушение работы макрофагов делает людей более восприимчивыми к инфекциям. ^{[5] [2]} Кроме того, эти вдыхаемые вещества могут попадать в кровоток, особенно никотин, который быстро транспортируется в мозг, что приводит к зависимости; впоследствии он будет распространяться по всему организму, что в будущем приведет к карциноме. ^[6]

Заболеваемость курением сигарет составляет почти 50%, при этом ежегодно погибают 7 миллионов курильщиков, являющихся курильщиками первой линии, и 1,2 миллиона курильщиков второй линии. ^[8] Независимо от того, являются ли курильщики активными или пассивными, в легких обнаруживается накопление макрофагов. ^{[3] [5]} Методы диагностики заболеваний, связанных с курением, включают бронхоальвеолярный лаваж , который также может быть использован для исследования макрофагов курильщика в дополнение к увеличенным воспалительным клеткам в просвете альвеол. ^[1]

Поглощение смолы из сигарет накапливается в альвеолярных макрофагах и вызывает аутофлуоресценцию. ^[4] Однако интенсивность флуоресценции не зависит от воздействия сигарет. Это указывает на максимальную способность поглощения смолы; избыток смолы не может быть удержан макрофагами. Другим пигментом в макрофагах курильщика является гемосидерин , который участвует в гомеостазе железа. Нагруженные гемосидерином пигментированные макрофаги имеют желтовато-коричневый цвет и находятся в бронхиолах и перибронхиолярном альвеолярном пространстве. ^[9] Наличие этих грязных макрофагов было характерно для многих заболеваний легких, связанных с курением. ^{[9] [10]}

Макрофаг может поляризоваться в классический фенотип M1 или M2, и это явление можно наблюдать при потреблении сигарет. ^[2] В этой схеме поляризации наблюдаются более низкие маркеры M1 и более высокие маркеры M2. ^[4] Перепрограммирование макрофага подразумевает нерегулируемое воспаление, которое может повредить здоровые клетки легких.

Поляризация макрофагов опосредуется тремя основными сигнальными путями: NF-κB , MAPK и JAK/STAT . ^[2] Каждый каскад сигналов может приводить к разным результатам в зависимости от продолжительности курения. Поэтому важно оценить характеристики участников исследования и указать экспериментальные условия при изучении макрофагов курильщиков. Предполагается, что курение сигарет подавляет передачу сигнала, что изменяет экспрессию генов и профиль цитокинов с увеличением фенотипа, подобного M2. Эта черта участвует в противовоспалительном действии и восстановлении тканей, но она также может быть профибротичной. ^[11] Однако некоторые исследования обнаружили вариации в обычной поляризации и обнаружили двойную поляризацию при нескольких заболеваниях, однако направление и степень поляризации также различаются в зависимости от заболеваний. ^[4] Несмотря на противоречие, методы лечения, нацеленные на процесс поляризации, дают многообещающие результаты.

При длительном курении или установившихся заболеваниях CSE не только снижает выработку провоспалительных цитокинов , но и нарушает сигнализацию TLR2 и TLR4 . ^[2] Его ингибирующее действие на NF-κB также вызывает апоптоз альвеолярных макрофагов. Длительное воздействие CSE, следовательно, приводит к поляризации M2. Между тем, пути NF-κB будут активироваться при низкой концентрации CSE или у ранее не подвергавшихся воздействию лиц. Повышенная активность NF-κB повышает выработку провоспалительных цитокинов TNF-α , IL-1β и IL-8 . Кратковременное воздействие привлекает макрофаги и нейтрофилы в легкие с 4-кратным увеличением клеточности. ^{[4] [2]} Кратковременность также смещает поляризацию в сторону фенотипа M1. Однако количество иммунных клеток нормализуется через 6 месяцев, что демонстрирует сдвиг в направлении сигнализации.

Похожие зависящие от времени и дозы эффекты CSE оказываются на поляризацию макрофагов через сигнальный путь MAPK, который включает JNK и ERK в качестве промежуточных сигнальных молекул. ^[2] При болезненных состояниях, вызванных длительным курением, инактивация JNK снижает уровни реактивных форм азота и провоспалительных цитокинов с более M2-подобным фенотипом. Однако кратковременное воздействие CSE запускает активацию ERK, которая повышает уровни MUC1 , TNF-a и IL-8, вызывая воспалительные эффекты.

Содержание сигарет также модулирует активность нескольких белков STAT . ^[2] В ответ на курение стимулируется сигнализация STAT3 и STAT6 для потенцирования фенотипа типа M2 с повышенным уровнем IL-6 , IL-10 , IL-12 и TGF-b . В то же время токсичные азотистые химикаты и окислительный стресс будут снижены. В ситуациях после курения снижение STAT1 связано с фенотипом типа M1 и снижением регуляции сигнализации IFN-γ .

Никотин в сигаретах модулирует вышеуказанные сигнальные пути, связываясь с никотиновыми рецепторами α-7 на макрофагах или нейронах, тем самым активируя холинергический противовоспалительный путь . ^[12] Таким образом, изменения могут быть напрямую опосредованы связыванием никотина с макрофагами или косвенно через блуждающий нерв . После связывания ингибирование путей NF-κB и активация путей JAK2/STAT3 приводят к чрезмерному ингибированию провоспалительных цитокинов и, таким образом, к дисбалансу в сторону противовоспалительных цитокинов. Результат может быть летальным, если воспаление не контролируется.

Сигареты содержат небольшое количество железа, но в совокупности большее количество при ежедневном курении. ^[13] Увеличение воздействия железа на легкие и дыхательные пути влияет как на респираторный, так и на системный гомеостаз железа , изменяя клеточный ответ. Хотя прямая этиологическая связь не установлена, наблюдается 4-кратное увеличение внутриклеточного уровня железа и сопутствующее высвобождение железа в макрофагах курильщиков. ^{[4] [13]} В то время как нагрузка железом влияет на активацию и функции макрофагов, избыточное внеклеточное железо способствует росту бактерий. Обычно активированный альвеолярный макрофаг секретирует липокалин-2 , который улавливает бактериальные сидерофоры и предотвращает поглощение бактериями железа. Таким образом, локальный дисбаланс железа в легких приводит к более высокому риску инфекции.

Гемосидерин — это хранилище железа в макрофагах курильщиков, а не ферритин . Он образуется во время кровотечения или аномального метаболизма ферритина. ^{[14] [15]} Действительно, накопление железа вызывает окислительный стресс, приводящий к повреждению легких и митохондриальной дисфункции. ^[13] Уровень макрофагов, нагруженных гемосидерином, также связан с параметрами легочной гемодинамики, которые используются для оценки легочной гипертензии на ранней стадии заболеваний. ^[16]

Гомеостаз железа связан с поляризацией и перепрограммированием макрофагов, несмотря на неясную причинно-следственную связь с сигаретным железом. ^[13] Макрофаг M1 демонстрирует высокую активность генов TF , HAMP и FTH1, которая опосредует поглощение железа. Макрофаг M2, с другой стороны, экспрессирует FPN1 , который вызывает высвобождение железа. Добавление железа мышам предрасполагает макрофаги к фенотипу M2 и подавляет воспаление, опосредованное M1.

Иммунные функции в макрофагах курильщиков нарушены, поэтому патогены дыхательных путей с большей вероятностью накапливаются и вызывают инфекцию. ^[17] Макрофаги курильщиков имеют сниженную экспрессию антигенов HLA-DR , что приводит к иммуносупрессии. ^{[18] [19]} Кроме того, никотин ухудшает фагоцитоз M. tuberculosis , а также вызывает иммуносупрессию посредством активации никотиновых рецепторов альфа-7. ^{[4] [17]} Между тем, из-за нарушения сигнализации TLR2 и TLR4 макрофаги не распознают патогены, поэтому происходит снижение очистки от патогенов. ^[17] Поэтому курильщики склонны к острым инфекциям дыхательных путей и внебольничной пневмонии . ^[20]

Было доказано, что астма имеет причинно-следственную связь с курением из-за измененной воспалительной реакции. ^[21] Альвеолярные макрофаги будут чрезмерно рекрутироваться на стенку дыхательных путей, что приведет к сужению дыхательных путей для прохождения кислорода. У некоторых пациентов также может быть затронуто ремоделирование дыхательных путей. Макрофаги курильщика воздействуют на эластичные волокна в слое слизи дыхательных путей, сужая просвет и вызывая астму. Симптомы астмы включают хрипы, кашель и дискомфорт в груди. Для улучшения ситуации будут вводиться препараты, которые либо подавляют воспалительную реакцию, либо расслабляют дыхательные пути, чтобы воздух мог проходить. ^[22]

Курение считается наиболее важным причинным фактором, приводящим к ХОБЛ. ^[23] Из-за измененной воспалительной реакции макрофагов курение вызывает воспаление по всему дыхательному пути, что в свою очередь затрудняет поток воздуха. Симптомы ХОБЛ включают постоянный кашель, хрипы, инфекции грудной клетки и одышку. Лечение ХОБЛ обычно фокусируется на источнике проблемы, которым является курение, поэтому общее лечение заключается в реабилитации от курения, которая включает заместительную терапию никотином , психологическую терапию для получения рекомендаций и поддержку в отказе от курения. В некоторых неотложных случаях также происходит прямое сужение, при котором бронходилататоры позволяют дыхательным путям расширяться.

Курение табака связывают с раком в основном вдоль дыхательных путей, но также может привести к раку мочевого пузыря и почечной лоханки. ^[24] При курении вдыхаются канцерогенные химические вещества, влияющие на воспалительную реакцию. Поскольку воспаление играет важную роль в возникновении рака, а курение влияет на воспалительную реакцию макрофагов в легких, нерегулируемая воспалительная реакция представляет более высокий риск развития рака вдоль дыхательных путей. Симптомы рака, опосредованного раком, включают уплотнения на теле, внезапную потерю веса, постоянный кашель и затрудненное глотание. Лечение рака, как правило, заключается в хирургическом вмешательстве, химиотерапии и лучевой терапии . Эти методы лечения напрямую нацелены на раковые клетки, чтобы убить рак до программ реабилитации от курения.

Отказ от курения является одним из наиболее эффективных методов лечения многочисленных заболеваний, связанных с курением, и других иммунных заболеваний, таких как СПИД . ^{[25] [26]} Он приносит как краткосрочные, так и долгосрочные преимущества, поскольку очищение от слизи улучшается в течение 48 часов, а риск смертности от рака легких снижается вдвое в течение 10 лет. ^[25] Кроме того, иммунная система начинает восстанавливаться в течение 15 дней, поскольку ингибирующее действие сигарет на макрофаги устраняется. ^[27] Риски заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний значительно снижаются в течение 1 года и становятся сопоставимыми с некурящими после 5 лет отказа от курения. ^[20] Между тем, ожидаемая продолжительность жизни после отказа от курения увеличивается на 10 лет при снижении риска этих заболеваний. ^[28] Кроме того, раннее прекращение курения в возрасте 25-34 лет повышает выживаемость в возрасте 35 лет на 20-30% по сравнению со среднестатистическим курильщиком. ^[29]

Курение сигарет было тщательно исследовано, чтобы понять механизмы того, как оно влияет на макрофаги и вызывает заболевания. Между тем, разрабатываются новые методы лечения, нацеленные на молекулярные пути. ^[2] Будущие методы лечения обладают более высокой специфичностью и потенциально могут обратить вспять изменения в макрофагах и профиле цитокинов, тем самым улучшая клинические результаты связанных с ними заболеваний. Между тем, правительства по всему миру поощряют отказ от курения, и в этом направлении достигнут определенный прогресс. ^[30] Однако психологическая проблема, с которой сталкиваются курильщики, чтобы взять на себя обязательство бросить курить, часто упускается из виду. ^[31] Например, отказ от курения был связан с депрессией, в то время как люди также могут испытывать симптомы отмены. ^{[31] [32]} Психологический аспект курения может быть дополнительно изучен, чтобы сформулировать лучшую стратегию реабилитации, которая поможет бросить курить.