Ферропортин
Белок
SLC40A1
Идентификаторы
ПсевдонимыSLC40A1 , IREG1, MST079, MSTP079, семейство переносчиков растворенных веществ 40, член 1, MTP1, SLC11A3, FPN1, HFE4
Внешние идентификаторыОМИМ : 604653; МГИ : 1315204; гомологен : 40959; Генные карты : SLC40A1; OMA :SLC40A1 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

30061

53945

Ансамбль

ENSG00000138449

ENSMUSG00000025993

UniProt

Q9NP59

Q9JHI9

РефСек (мРНК)

NM_014585

NM_016917

RefSeq (белок)

NP_055400

NP_058613

Местоположение (UCSC)Хр 2: 189,56 – 189,58 МбХр 1: 45.95 – 45.97 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Ферропортин-1 , также известный как член семейства переносчиков растворенных веществ 40 1 (SLC40A1) или регулируемый железом транспортер 1 (IREG1) , представляет собой белок , который у людей кодируется геном SLC40A1 . [5] Ферропортин представляет собой трансмембранный белок , который переносит железо изнутри клетки наружу . Ферропортин является единственным известным экспортером железа. [6]

После того, как диетическое железо всасывается в клетки тонкого кишечника, ферропортин позволяет железу транспортироваться из этих клеток в кровоток. Fpn также опосредует отток железа, переработанного из макрофагов, находящихся в селезенке и печени. [7]

Ферропортин регулируется гепсидином, гормоном, вырабатываемым печенью; гепсидин связывается с Fpn и ограничивает его активность по оттоку железа, тем самым снижая поступление железа в плазму крови. [8] Таким образом, взаимодействие между Fpn и гепсидином контролирует системный гомеостаз железа .

Структура

Члены семейства ферропортинов состоят из 400-800 аминокислотных остатков, [9] с высококонсервативным гистидином в позиции остатка 32 (H32), и демонстрируют 8-12 предполагаемых трансмембранных доменов . Человеческий Fpn состоит из 571 аминокислотного остатка. [9] Когда H32 мутирует у мышей, активность транспорта железа нарушается. [10]

Недавние кристаллические структуры, полученные из бактериального гомолога ферропортина (из Bdellovibrio bacteriovorus ), показали, что структура Fpn напоминает структуру транспортеров суперсемейства основных фасилитаторов (MFS). [11] [12] Предполагаемый участок связывания субстрата расположен на границе между N-концевой и C-концевой половинами белка и поочередно доступен с любой стороны клеточной мембраны, [12] что согласуется с транспортерами MFS.

Функция

Отток железа, опосредованный ферропортином, активируется кальцием ; исследования человеческого Fpn, экспрессируемого в ооцитах Xenopus laevis, показали, что кальций является необходимым кофактором для Fpn, но что Fpn не транспортирует кальций. [12] Таким образом, Fpn не функционирует как антипортер железа/кальция. Термодинамическая движущая сила для Fpn остается неизвестной.

В дополнение к железу, человеческий ферропортин, как было показано, транспортирует кобальт , цинк , [13] и никель . [12] Ферропортин также может функционировать как экспортер марганца . [14]

Распределение в тканях

Ферропортин обнаружен на базолатеральных мембранах эпителия кишечника млекопитающих, в том числе: [15] [16]

Роль в развитии

Ферропортин-1 играет важную роль в закрытии нервной трубки и формировании переднего мозга . [17] Эмбрионы мышей, у которых отсутствует ген Slc40a1 , абортируются до наступления гаструляции , что позволяет предположить, что кодируемый белок Fpn1 необходим и имеет решающее значение для нормального эмбрионального развития. [15] Fpn1 экспрессируется в клетках синцитиотрофобласта в плаценте и висцеральной энтодерме мышей на стадии E7.5. [5] [15] Кроме того, несколько ретроспективных исследований отметили повышенную частоту возникновения spina bifida после низкого потребления железа матерью во время эмбрионального и фетального развития. [18] [19]

Исследование, изучающее последствия нескольких различных мутаций гена мыши Slc40a1 , показало, что в результате возникло несколько серьезных дефектов нервной трубки и паттернирования, включая spina bifida, экзэнцефалию и усечение переднего мозга, среди прочих. [17] Учитывая результаты исследований на сегодняшний день, по-видимому, имеются существенные доказательства того, что неповрежденные механизмы транспорта железа имеют решающее значение для нормального закрытия нервной трубки. Кроме того, другие эксперименты показали, что продукт и активность Fpn1 необходимы вдоль всей передне-задней оси животного для обеспечения надлежащего закрытия нервной трубки. [17]

Роль в фертильности

Известно, что ген ферропортина (SLC40A1) экспрессируется на низком уровне у бесплодных женщин. Было обнаружено, что его уровни мРНК у этих женщин снижены, особенно в гранулезных клетках . Более того, низкая экспрессия ферропортина также связана с бесплодием, если учитывать некоторые особенности, такие как возраст и привычка курить. Также важно отметить, что ферропортин снижен не только в гранулезных клетках, но и в клетках шейки матки у бесплодных женщин, и что связь между бесплодием и низким уровнем ферропортина в этих клетках можно увидеть, снова, когда уровни мРНК ферропортина были скорректированы в зависимости от возраста и статуса курения. [20]

Роль в метаболизме железа

Ферропортин ингибируется гепсидином, который связывается с ферропортином и интернализует его внутри клетки. [8] Это приводит к задержке железа в энтероцитах , гепатоцитах и ​​макрофагах с последующим снижением уровня железа в сыворотке крови. Это особенно важно для энтероцитов, которые, когда отмирают в конце своей жизни, приводят к значительной потере железа. Гепсидин синтезируется в ответ на различные цитокины, как описано в статье Hepcidin , а также в этой статье Ганца. [21]

Экспрессия ферропортина также регулируется регуляторным механизмом IRP . Если концентрация железа слишком низкая, концентрация IRP увеличивается, тем самым ингибируя трансляцию ферропортина и увеличивая внутриклеточные концентрации железа и ферритина . Трансляция ферропортина также снижается посттранскрипционно микроРНК miR-485-3p, которая вырабатывается в ответ на дефицит железа. [22]

Клиническое значение

Известно, что мутации в гене ферропортина вызывают аутосомно-доминантную форму перегрузки железом, известную как гемохроматоз типа 4 или болезнь ферропортина. Эффекты мутаций, как правило, не являются серьезными, но при различных мутациях наблюдается спектр клинических исходов. Ферропортин также связан с африканской перегрузкой железом . Ферропортин и гепсидин являются критическими белками для регуляции системного гомеостаза железа.

Семейство белков

Семейство белков
Ферропортин
Идентификаторы
СимволФПН
ПфамПФ06963
ИнтерПроIPR009716
TCDB2.А.100
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Ферропортин является частью семейства ферропортинов (Fpn) . Члены этого семейства встречаются у эукариот, животных и растений, а также у Proteobacteria , группы бактерий. [23]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000138449 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025993 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, et al. (февраль 2000 г.). «Позиционное клонирование ферропортина 1 зебровой рыбы выявляет консервативный экспортер железа у позвоночных». Nature . 403 (6771): 776– 781. Bibcode :2000Natur.403..776D. doi :10.1038/35001596. PMID  10693807. S2CID  4429026.
  6. ^ Ward DM, Kaplan J (сентябрь 2012 г.). «Транспорт железа, опосредованный ферропортином: экспрессия и регуляция». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1823 (9): 1426– 1433. doi :10.1016/j.bbamcr.2012.03.004. PMC 3718258. PMID  22440327 . 
  7. ^ Canonne-Hergaux F, Donovan A, Delaby C, Wang HJ, Gros P (январь 2006 г.). «Сравнительные исследования дуоденальных и макрофагальных ферропортиновых белков». American Journal of Physiology. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 290 (1): G156 – G163 . doi :10.1152/ajpgi.00227.2005. PMID  16081760.
  8. ^ ab Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM и др. (декабрь 2004 г.). «Гепцидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и вызывая его интернализацию». Science . 306 (5704): 2090– 2093. Bibcode :2004Sci...306.2090N. doi :10.1126/science.1104742. PMID  15514116. S2CID  24035970.
  9. ^ ab "Транспортёр железа SLC11A3 [Homo sapiens]". Белок - NCBI .
  10. ^ Zohn IE, De Domenico I, Pollock A, Ward DM, Goodman JF, Liang X и др. (май 2007 г.). «Мутация flatiron в мышином ферропортине действует как доминантный негатив, вызывая болезнь ферропортина». Blood . 109 (10): 4174– 4180. doi :10.1182/blood-2007-01-066068. PMC 1885502 . PMID  17289807. 
  11. ^ Taniguchi R, Kato HE, Font J, Deshpande CN, Wada M, Ito K и др. (октябрь 2015 г.). «Направленные наружу и внутрь структуры предполагаемого бактериального транспортера переходных металлов с гомологией с ферропортином». Nature Communications . 6 (1): 8545. Bibcode :2015NatCo...6.8545T. doi :10.1038/ncomms9545. PMC 4633820 . PMID  26461048. 
  12. ^ abcd Дешпанде CN, Руве Т.А., Шауки А., Синь В., Вит К.Р., Валоре Э.В. и др. (август 2018 г.). «Кальций является важным кофактором для оттока металлов семейством транспортеров ферропортинов». Природные коммуникации . 9 (1): 3075. Бибкод : 2018NatCo...9.3075D. дои : 10.1038/s41467-018-05446-4. ПМК 6079014 . ПМИД  30082682. 
  13. ^ Mitchell CJ, Shawki A, Ganz T, Nemeth E, Mackenzie B (март 2014 г.). «Функциональные свойства человеческого ферропортина, клеточного экспортера железа, реагирующего также с кобальтом и цинком». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 306 (5): C450 – C459 . doi :10.1152/ajpcell.00348.2013. PMC 4042619 . PMID  24304836.  
  14. ^ Мадейчик М.С., Баллатори Н. (март 2012 г.). «Переносчик железа ферропортин также может функционировать как экспортер марганца». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1818 (3): 651–657 . doi :10.1016/j.bbamem.2011.12.002. ПМК 5695046 . ПМИД  22178646. 
  15. ^ abc Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, Pinkus GS , Zon LI, Robine S, Andrews NC (март 2005 г.). «Экспортер железа ферропортин/Slc40a1 необходим для гомеостаза железа». Cell Metabolism . 1 (3): 191– 200. doi : 10.1016/j.cmet.2005.01.003 . PMID  16054062.
  16. ^ Delaby C, Pilard N, Puy H, Canonne-Hergaux F (апрель 2008 г.). "Последовательная регуляция экспрессии ферропортина после эритрофагоцитоза в мышиных макрофагах: ранняя индукция мРНК гемом, за которой следует экспрессия железозависимого белка" (PDF) . The Biochemical Journal . 411 (1): 123– 131. doi :10.1042/BJ20071474. PMID  18072938.
  17. ^ abc Mao J, McKean DM, Warrier S, Corbin JG, Niswander L, Zohn IE (сентябрь 2010 г.). «Экспортер железа ферропортин 1 необходим для развития эмбриона мыши, формирования переднего мозга и закрытия нервной трубки». Development . 137 (18): 3079– 3088. doi :10.1242/dev.048744. PMC 2926957 . PMID  20702562. 
  18. ^ Felkner MM, Suarez L, Brender J, Scaife B, Hendricks K (декабрь 2005 г.). «Индикаторы уровня железа у женщин с предшествующими беременностями, затронутыми дефектом нервной трубки». Журнал здоровья матери и ребенка . 9 (4): 421– 428. doi :10.1007/s10995-005-0017-3. PMID  16315101. S2CID  13415844.
  19. ^ Groenen PM, van Rooij IA, Peer PG, Ocké MC, Zielhuis GA, Steegers-Theunissen RP (июнь 2004 г.). «Низкое потребление железа, магния и ниацина с пищей матери связано с расщелиной позвоночника у потомства». Журнал питания . 134 (6): 1516–1522 . doi : 10.1093/jn/134.6.1516 . ПМИД  15173422.
  20. ^ Морено-Наваррете Дж.М., Лопес-Наварро Э., Канденас Л., Пинто Ф., Ортега Ф.Дж., Сабатер-Масдеу М. и др. Уровень мРНК ферропортина снижается в гранулезных и цервикальных клетках бесплодных женщин. Фертильная стерильность. Январь 2017 г.; 107(1): 236–242.
  21. ^ Ganz T (апрель 2011 г.). «Гепцидин и регулирование железа, 10 лет спустя». Blood . 117 (17): 4425– 4433. doi :10.1182/blood-2011-01-258467. PMC 3099567 . PMID  21346250. 
  22. ^ Sangokoya C, Doss JF, Chi JT (апрель 2013 г.). «Реагирующая на железо miR-485-3p регулирует клеточный гомеостаз железа, воздействуя на ферропортин». PLOS Genetics . 9 (4): e1003408. doi : 10.1371/journal.pgen.1003408 . PMC 3616902 . PMID  23593016. 
  23. ^ "TCDB » ПОИСК: 2.A.100.2 участников". tcdb.org .

Дальнейшее чтение

  • Schimanski LM, Drakesmith H, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, Edwards JP, Sweetland E и др. (май 2005 г.). "Функциональный анализ человеческого ферропортина (FPN) и мутаций FPN, связанных с гемохроматозом in vitro". Blood . 105 (10): 4096– 4102. doi : 10.1182/blood-2004-11-4502 . PMID  15692071.
  • Pietrangelo A (2004). «Ферропортиновая болезнь». Blood Cells, Molecules & Diseases . 32 (1): 131– 138. doi :10.1016/j.bcmd.2003.08.003. PMID  14757427.
  • Robson KJ, Merryweather-Clarke AT, Cadet E, Viprakasit V, Zaahl MG, Pointon JJ и др. (октябрь 2004 г.). «Последние достижения в понимании гемохроматоза: переходное состояние». Журнал медицинской генетики . 41 (10): 721– 730. doi :10.1136/jmg.2004.020644. PMC  1735598. PMID  15466004 .
  • Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 ( 1– 2): 171– 174. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки кДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 ( 1– 2): 149– 156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Abboud S, Haile DJ (июнь 2000 г.). «Новый белок млекопитающих, регулируемый железом, участвующий во внутриклеточном метаболизме железа». Журнал биологической химии . 275 (26): 19906– 19912. doi : 10.1074/jbc.M000713200 . PMID  10747949.
  • Haile DJ (2000). «Назначение Slc11a3 мышиной хромосоме 1 полосы 1B и SLC11A3 человеческой хромосоме 2q32 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 88 ( 3– 4): 328– 329. doi : 10.1159/000015522. PMID  10828623. S2CID  6098716.
  • McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D и др. (февраль 2000 г.). «Новый дуоденальный железорегулируемый транспортер IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровоток». Molecular Cell . 5 (2): 299– 309. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80425-6 . PMID  10882071.
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием in vitro сайт-специфической рекомбинации». Genome Research . 10 (11): 1788– 1795. doi :10.1101/gr.143000. PMC  310948. PMID  11076863.
  • Нджажу О.Т., Вассен Н., Йосс М., Бергюс Б., ван Донген Дж.В., Бройнинг М.Х. и др. (июль 2001 г.). «Мутация в SLC11A3 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом». Природная генетика . 28 (3): 213–214 . doi : 10.1038/90038. PMID  11431687. S2CID  7345473.
  • Montosi G, Donovan A, Totaro A, Garuti C, Pignatti E, Cassanelli S и др. (август 2001 г.). «Аутосомно-доминантный гемохроматоз связан с мутацией в гене ферропортина (SLC11A3)». Журнал клинических исследований . 108 (4 ) : 619– 623. doi :10.1172/JCI13468. PMC  209405. PMID  11518736.
  • Press RD (декабрь 2001 г.). «Гемохроматоз, вызванный мутациями в железорегулирующих белках ферропортине и H ферритине». Молекулярная диагностика . 6 (4): 347. doi :10.1054/modi.2001.0060347. PMID  11774199.
  • Lee PL, Gelbart T, West C, Halloran C, Felitti V, Beutler E (2001). «Исследование генов, которые могут модулировать экспрессию наследственного гемохроматоза: рецептор трансферрина-1, ферропортин, церулоплазмин, легкие и тяжелые цепи ферритина, белки-регуляторы железа (IRP)-1 и -2 и гепсидин». Blood Cells, Molecules & Diseases . 27 (5): 783– 802. doi :10.1006/bcmd.2001.0445. PMID  11783942.
  • Rolfs A, Bonkovsky HL, Kohlroser JG, McNeal K, Sharma A, Berger UV, Hediger MA (апрель 2002 г.). «Экспрессия генов, участвующих в абсорбции железа у людей, в кишечнике». American Journal of Physiology. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 282 (4): G598 – G607 . doi :10.1152/ajpgi.00371.2001. PMID  11897618.
  • Thomas C, Oates PS (апрель 2002 г.). «Клетки IEC-6 являются подходящей моделью кишечной абсорбции железа у крыс». Журнал питания . 132 (4): 680– 687. doi : 10.1093/jn/132.4.680 . PMID  11925460.
  • Wallace DF, Pedersen P, Dixon JL, Stephenson P, Searle JW, Powell LW, Subramaniam VN (июль 2002 г.). «Новая мутация в ферропортине1 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом». Blood . 100 (2): 692– 694. doi : 10.1182/blood.v100.2.692 . PMID  12091366.
  • Devalia V, Carter K, Walker AP, Perkins SJ, Worwood M, May A, Dooley JS (июль 2002 г.). «Аутосомно-доминантная ретикулоэндотелиальная перегрузка железом, связанная с делецией 3 пар оснований в гене ферропортина 1 (SLC11A3)». Blood . 100 (2): 695– 697. doi : 10.1182/blood-2001-11-0132 . PMID  12091367.
  • Roetto A, Merryweather-Clarke AT, Daraio F, Livesey K, Pointon JJ, Barbabietola G и др. (Июль 2002 г.). «Делеция валина ферропортина 1: распространенная мутация при гемохромастозе типа 4». Blood . 100 (2): 733– 734. doi : 10.1182/blood-2002-03-0693 . PMID  12123233.

На момент редактирования эта статья использует контент из "2.A.100 The Ferroportin (Fpn) Family" , который лицензирован таким образом, что позволяет повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не в соответствии с GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ферропортин&oldid=1215937158"