Ритансерин
Химическое соединение
Ритансерин
Клинические данные
Другие именаR-55667; R55667; Тисертон
код АТС
  • Никто
Идентификаторы
  • 6-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-ил]этил]-7-метил-[1,3]тиазоло[2,3-b]пиримидин-5-он
Номер CAS
  • 87051-43-2 проверятьИ
CID PubChem
  • 5074
ИУФАР/БПС
  • 97
ChemSpider
  • 4896 ☒Н
УНИИ
  • 145TFV465S
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:64195 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL267777 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID9042594
Информационная карта ECHA100.163.772
Химические и физические данные
ФормулаС 27 Н 25 Ф 2 Н 3 О С
Молярная масса477,57  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC1=C(C(=O)N2C=CSC2=N1)CCN3CCC(=C(C4=CC=C(C=C4)F)C5=CC=C(C=C5)F)CC3
  • ИнЧИ=1S/C27H25F2N3OS/c1-18-24(26(33)32-16-17-34-27(32)30-18)12-15-31-13-10-21(11-14-31) 25(19-2-6-22(28)7-3-19)20-4-8-23(29)9-5-20/х2-9,16-17Н,10-15Н2,1Н3 ☒Н
  • Ключ:JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Ритансерин , также известный под своим кодовым названием R-55667 , является антагонистом серотонина , описанным как анксиолитик , антидепрессант , противопаркинсоническое средство и антигипертензивное средство . [1] [2] [3] Он был в основном исследован как препарат для лечения бессонницы, особенно для улучшения качества сна за счет значительного увеличения медленного сна благодаря сильному и сопутствующему антагонисту 5HT2a и 5HT2c [4] [5]

Из-за проблем с безопасностью он никогда не выпускался на рынок для медицинского применения , но в настоящее время используется в научных исследованиях .

Некоторые из проблем безопасности, которые привели к прекращению его использования для лечения бессонницы, привели к его потенциальному повторному использованию в области онкологии. В частности, ритансерин действует как мощный ингибитор диацилглицеролкиназы альфа (DGKα). Таким образом, его можно использовать для лечения определенных типов глиобластомы [6] [7] и меланомы. Он также использовался в качестве эталонного соединения для выявления предположительно более селективных и мощных ингибиторов DGKα для лечения этих форм рака, а также, возможно, других. [8]

Кроме того, ритансерин блокирует активацию c-RAF и вызывает апоптотическую гибель клеток немелкоклеточного рака легких и мелкоклеточного рака легких. [9]

Фармакология

Фармакодинамика

Ритансерин действует как селективный антагонист 5-HT 2A (K i = 0,45 нМ) и 5-HT 2C рецепторов (K i = 0,71 нМ) . [10] [11] Он имеет относительно низкое сродство к H 1 , D 2 , α 1 -адренергическим рецепторам и α 2 -адренергическим рецепторам (в 39, 77, 107 и 166 раз ниже по сравнению с 5-HT 2A , соответственно). [11] Сродство ритансерина к рецептору 5-HT 1A составляет менее 1 мкМ. [11] Помимо своего сродства к рецепторам 5-HT 2A и 5-HT 2C , ритансерин также связывается и противодействует рецепторам 5-HT 1D , 5-HT 2B , 5-HT 5A , 5-HT 6 и 5-HT 7. [12 ]

История

Атипичный антипсихотик рисперидон был разработан на основе ритансерина. [13]

Общество и культура

Имена

Ритансерин — это общее название препарата и его МННПодсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, и БАНПодсказка: одобренное британцами имя. [2] [1] Он также известен под своим кодовым названием разработки R-55667 . [1]

Доступность

Ритансерин никогда не был одобрен и не продавался для медицинского применения. [14] [15] [16]

Исследовать

Ритансерин был протестирован в клинических испытаниях на предмет депрессии , [3] тревожности , шизофрении , [10] и мигрени . [17] Также было обнаружено, что он улучшает сон у добровольцев. [16]

Синтез

Синтез: [18] Патенты: [19] [20]

Аминотиазол (2-тиазоламин) ( 1 ) конденсируется с 2-ацетилбутиролактоном [517-23-7] ( 2 ) под DS-ловушкой до тех пор, пока вода не отделится. Конденсация этого β-кетолактона может быть визуализирована как включающая начальную атаку на реактивный бутиролактон первичным азотом; циклодегидратация этого гипотетического промежуточного продукта 3 дает 6-(2-гидроксиэтил)-7-метил-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он, CID:82612453 ( 4 ). Галогенирование конечного спирта оксихлоридом фосфора затем дает 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он, [86488-00-8] ( 5 ). Алкилирование 4-(бис(4-фторфенил)метилен)пиперидином, [58113-36-3] ( 6 ) завершит синтез ритансерина ( 7 ).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Elks J, ред. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 411. ISBN 978-1-4757-2085-3. OCLC  1058412474.
  2. ^ ab Morton I, Morton IK, Hall JM (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 249–. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  3. ^ ab Alpert JE, Fava M, Alpert JE, ред. (14 мая 2014 г.). Справочник по хронической депрессии: диагностика и терапевтическое управление. CRC Press. стр. 117–. ISBN 978-0-8247-5660-4.
  4. ^ Пайва Т., Арриага Ф., Вокье А., Лара Э., Ларго Р., Лейтао Дж. Н. (1988). «Влияние ритансерина на нарушения сна у пациентов с дистимией». Психофармакология . 96 (3): 395–9. дои : 10.1007/BF00216069. PMID  3146774. S2CID  19232592.
  5. ^ Idzikowski C, Mills FJ, Glennard R (июль 1986). «Антагонист 5-гидрокситриптамина-2 увеличивает медленный сон человека». Brain Research . 378 (1): 164–8. doi : 10.1016/0006-8993(86)90299-4 . PMID  3091188. S2CID  43604995.
  6. ^ Olmez I, Love S, Xiao A, Manigat L, Randolph P, McKenna BD и др. (январь 2018 г.). «Воздействие на мезенхимальный подтип при глиобластоме и других видах рака посредством ингибирования диацилглицеролкиназы альфа». Neuro-Oncology . 20 (2): 192–202. doi :10.1093/neuonc/nox119. PMC 5777487 . PMID  29048560. 
  7. ^ Audia A, Bhat KP (январь 2018 г.). «Ритансерин, новый агент, нацеленный на мезенхимальный подтип глиобластом». Neuro-Oncology . 20 (2): 151–152. doi :10.1093/neuonc/nox240. PMC 5786216. PMID  29365204 . 
  8. ^ Granade ME, Manigat LC, Lemke MC, Purow BW, Harris TE (март 2022 г.). «Идентификация аналогов ритансерина, которые проявляют специфичность изоформы DGK». Биохимическая фармакология . 197 : 114908. doi : 10.1016/j.bcp.2022.114908. PMC 8858877. PMID  34999054 . 
  9. ^ Campbell ST, Franks CE, Borne AL, Shin M, Zhang L, Hsu KL (ноябрь 2018 г.). «Хемопротеомное открытие сети киназы, нацеленной на ритансерин, опосредующей апоптотическую гибель клеток опухоли легких». Молекулярная фармакология . 94 (5): 1246–1255. doi :10.1124/mol.118.113001. PMC 6160665. PMID  30158316 . 
  10. ^ ab Akhondzadeh S, Malek-Hosseini M, Ghoreishi A, Raznahan M, Rezazadeh SA (декабрь 2008 г.). «Влияние ритансерина, антагониста 5HT2A/2C, на негативные симптомы шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 32 (8): 1879–1883. doi :10.1016/j.pnpbp.2008.08.020. PMID  18801405. S2CID  12270281.
  11. ^ abc Лейсен Дж. Э., Гоммерен В., Ван Гомпель П., Винантс Дж., Янссен П.Ф., Ладурон П.М. (июнь 1985 г.). «Рецепторно-связывающие свойства ритансерина in vitro и in vivo: очень мощный и долгодействующий антагонист серотонина-S2». Молекулярная фармакология . 27 (6): 600–611. ПМИД  2860558.
  12. ^ Вредные неместные виды в Соединенных Штатах. DIANE Publishing. 1 февраля 1993 г. стр. 361–. ISBN 978-0-7881-0441-1.
  13. ^ Lowe III JA (май 1994). «Атипичные антипсихотики на основе гипотезы соотношения D2/5-HT2». Current Medicinal Chemistry . Bentham Science Publishers. стр. 52–.
  14. ^ «Продукты Micromedex: Пожалуйста, войдите в систему».
  15. ^ Швейцарское фармацевтическое общество (2000). Швейцарское фармацевтическое общество (ред.). Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Taylor & Francis. ISBN 978-3-88763-075-1.
  16. ^ ab Atkin T, Comai S, Gobbi G (апрель 2018 г.). «Лекарства от бессонницы помимо бензодиазепинов: фармакология, клиническое применение и открытие». Pharmacological Reviews . 70 (2): 197–245. doi : 10.1124/pr.117.014381 . PMID  29487083. S2CID  3578916.
  17. ^ Nappi G, Sandrini G, Granella F, Ruiz L, Cerutti G, Facchinetti F, et al. (июнь 1990 г.). «Новый антагонист 5-HT2 (ритансерин) в лечении хронической головной боли при депрессии. Двойное слепое исследование против амитриптилина». Головная боль . 30 (7): 439–444. doi :10.1111/j.1526-4610.1990.hed3007439.x. hdl : 11380/740716 . PMID  2119355. S2CID  25781431.
  18. ^ Prous J, Castaner J (май 1986). «Ритансерин». Лекарства будущего . 11 (5): 391. doi :10.1358/dof.1986.011.05.50826.
  19. ^ US 4485107, Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, выдан в 1984 году, передан Janssen Pharmaceutica NV 
  20. ^ EP 0110435, Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, выпущен в 1989 году, передан Janssen Pharmaceutica NV 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ritanserin&oldid=1244064228"