Патология рассеянного склероза

Эта статья может быть слишком технической для понимания большинства читателей . Пожалуйста, помогите улучшить ее, чтобы сделать ее понятной для неспециалистов , не удаляя технические детали. ( Январь 2017 ) ( Узнайте, как и когда удалять это сообщение )

Рассеянный склероз (РС) можно патологически определить как наличие распределенных глиальных рубцов ( склерозов ) в центральной нервной системе , которые должны демонстрировать распространение во времени (DIT) и в пространстве (DIS), чтобы считаться поражениями при РС. ^{[1] [2]}

Рубцы, давшие название этому заболеванию, образуются в результате попыток астроцитарных клеток залечить старые поражения. ^[3] Эти глиальные рубцы являются остатками предыдущих демиелинизирующих воспалительных поражений ( диссеминированный энцефаломиелит ), которые возникают в результате одного или нескольких неизвестных основных процессов, характерных для рассеянного склероза.

Помимо распространенных поражений, которые определяют это состояние, белое вещество ЦНС обычно показывает другие виды повреждений. По крайней мере пять характеристик присутствуют в тканях ЦНС пациентов с рассеянным склерозом: воспаление за пределами классических поражений белого вещества (NAWM, NAGM), интратекальная продукция Ig с олигоклональными полосами , среда, способствующая персистенции иммунных клеток, фолликулоподобные агрегаты в мозговых оболочках (B-клетки, в основном инфицированные EBV ^[4] ) и нарушение гематоэнцефалического барьера даже за пределами активных поражений. ^[5]

Сливающиеся субпиальные корковые поражения являются наиболее специфичным признаком рассеянного склероза, поскольку присутствуют исключительно у пациентов с рассеянным склерозом. ^[6] Хотя эта особенность может быть обнаружена только во время вскрытия ^[7], изучаются некоторые суброгативные маркеры ^[8]. Повреждения при рассеянном склерозе также состоят из областей со скрытым повреждением (нормально выглядящее белое и серое вещество) и двух видов корковых поражений: потеря нейронов и корковые демиелинизирующие поражения. Нейрональная потеря является результатом нейронной дегенерации из поражений, расположенных в областях белого вещества, а корковые демиелинизирующие поражения связаны с воспалением оболочек мозга . ^{[9] [10]}

Известно, что рубцы в белом веществе появляются в результате слияния более мелких рубцов ^[11].

В настоящее время термин «рассеянный склероз» является двусмысленным и относится не только к наличию рубцов, но и к неизвестному основному состоянию, которое производит эти рубцы. Помимо клинической диагностики используется также термин «рассеянный склероз» для описания связанных клинических течений. Поэтому, когда речь идет о наличии рубцов, лучше использовать эквивалентный термин астроцитарный фибриллярный глиоз . ^[9]

Комбинация гистологических и/или иммуногистохимических окрасок может быть использована для визуализации характерных для рассеянного склероза поражений при вскрытии и для диагностики посмертных «воспалительных демиелинизирующих поражений, соответствующих рассеянному склерозу»: ^[12]

• Окраска гематоксилином и эозином (демонстрирует морфологию тканей и клеток)
• окрашивание миелина ( люксоловый быстрый синий /йодная кислота-Шифф, люксоловый быстрый синий/гематоксилин/эозин или иммуногистохимия для выявления миелиновых белков)
• макрофагспецифические маркеры (иммуногистохимия для KiM1P или CD68 )
• окрашивание аксонов ( импрегнация серебром по Бельшовскому или иммуногистохимия на белок нейрофиламентов )
• окрашивание астроцитов (гематоксилином и эозином или иммуногистохимия для глиального фибриллярного кислого белка ) и
• окрашивание на различные подтипы лимфоцитов (иммуногистохимия на CD3, CD4, CD8, CD20 и/или CD138)

Эти маркеры специфичны для различных процессов, которые приводят к образованию бляшек: воспаление, распад миелина, астроглиоз, повреждение олигодендроцитов, нейродегенерация, потеря аксонов и ремиелинизация. Поражения РС развиваются по-разному на ранних и хронических фазах заболевания, и в каждой фазе появляется разный вид активности.

Система классификации поражений была обновлена ​​в 2017 году. Эта система классифицирует поражения РС как активные, смешанные активные/неактивные или неактивные поражения на основе наличия и распределения макрофагов/микроглии. Они локализуют медленно расширяющиеся поражения внутри смешанного подтипа и предоставляют описание различных типов поражений и требуемых методов окрашивания. ^[13]

Чтобы рассматривать некоторые поражения как случай рассеянного склероза, даже при аутопсии, они должны быть распространены во времени и пространстве. Распространение во времени может быть показано стадией развития поражения. Если присутствует только поражение, это может быть случай солитарного склероза .

РС обычно определяется как наличие диссеминированных поражений в пространстве и времени без какого-либо другого объяснения для них. Поэтому, учитывая неспецифичность поражений, было обнаружено несколько патологических базовых состояний РС, которые теперь считаются отдельными заболеваниями. ^[14] Существует по крайней мере три вида поражений, которые исторически считались внутри спектра РС и теперь рассматриваются как отдельные сущности:

• Болезнь анти-AQP4
• Болезнь анти-MOG
• Болезнь анти-нейрофасцина

Поражения при РС неоднородны, и существует четыре различных модели, по которым они начинаются, вероятно, из-за разного лежащего в основе патогенеза. Тем не менее, кажется, что последняя стадия повреждения схожа для всех из них. Традиционно считалось, что поражения при РС вызываются Т-клетками CD4+, но после открытия анти-MOG и анти-NF демиелинизирующих заболеваний было замечено, что большинство случаев CD4+ на самом деле являются анти-MOG, и теперь случаи CD8+ считаются настоящими случаями РС. ^[15]

В некоторых случаях (модель II) особая подгруппа лимфоцитов , называемая Т-хелперными клетками или «Т-клетками CD4+», играет ключевую роль в развитии поражения, аналогично атакам CD4+, которые возникают при энцефаломиелите, связанном с анти-MOG . ^{[16] [17] [15]}

В стандартных случаях триггером и основным состоянием рассеянного склероза является растворимый фактор, продуцируемый CD8+ T-клетками (или, возможно, B-клетками). ^[15] Также B-клетки участвуют в патогенезе рассеянного склероза, ^[18] и некоторые теоретические модели связывают наличие B-клеток, инфицированных ВЭБ, с развитием рассеянного склероза. ^{[ необходима цитата ]}

Первой стадией поражения РС считается развитие области, называемой «нормально выглядящее белое вещество» (NAWM). ^[19] В этой области появляется активированная микроглия , как показано позитронно-эмиссионной томографией . Поражения РС появляются в этих областях как предактивные поражения без аутоиммунных инфильтратов на этой стадии ^[20] Они показывают активацию микроглии и дегенерацию аксонов нейронов без инфильтрации Т-клеток. Обе проблемы появляются вместе, хотя неизвестно, какая из них возникла первой. ^[21]

Атака Т-клеток сопровождается утечками через гематоэнцефалический барьер , куда проникают Т-клетки, вызывая известную демиелинизацию. ^[22]

Человеческие эндогенные ретровирусы (HERV) были зарегистрированы при РС в течение нескольких лет. Фактически, одно из семейств, Human Endogenous Retrovirus-W, было впервые обнаружено при изучении пациентов с РС.

Недавние исследования 2019 года указывают на один из вирусов HERV-W (pHEV-W), и в частности на один из белков вирусного капсида, который, как было обнаружено, «активирует микроглию » in vitro. Активированная микроглия, в свою очередь, вызывает демиелинизацию. ^[23] Некоторые взаимодействия между вирусом Эпштейна-Барр и HERV могут быть триггером реакций микроглии при РС. ^[24] Подтверждая это исследование, моноклональное антитело против вирусного капсида ( Темелимаб ) показало хорошие результаты в испытаниях в фазе IIb. ^[25]

Независимо от того, какой тип триггера инициирует повреждение, сами аксоны ^[26] и олигодендроциты ^[27] в конечном итоге повреждаются атаками Т-клеток ^[28] . Часто мозг способен компенсировать часть этого повреждения благодаря способности, называемой нейропластичностью . Симптомы рассеянного склероза развиваются как кумулятивный результат множественных поражений головного и спинного мозга . Вот почему симптомы могут сильно различаться у разных людей в зависимости от того, где именно происходят их поражения.

Процессы восстановления, называемые ремиелинизацией, также играют важную роль в рассеянном склерозе. Ремиелинизация является одной из причин, по которой, особенно на ранних стадиях заболевания, симптомы имеют тенденцию к уменьшению или временному исчезновению. Тем не менее, повреждение нервов и необратимая потеря нейронов происходят на ранних стадиях рассеянного склероза.

Олигодендроциты , которые изначально сформировали миелиновую оболочку, не могут полностью восстановить разрушенную миелиновую оболочку. Однако центральная нервная система может рекрутировать стволовые клетки олигодендроцитов , способные к пролиферации, миграции и дифференциации в зрелые миелинизирующие олигодендроциты. Вновь сформированные миелиновые оболочки тоньше и часто не так эффективны, как исходные. Повторные атаки приводят к последовательному уменьшению количества эффективных ремиелинизаций, пока вокруг поврежденных аксонов не образуется рубцовая бляшка. Эти рубцы являются так называемыми «склерозами», которые определяют это состояние. Их называют глиальными рубцами , потому что они производятся глиальными клетками , в основном астроцитами, и их присутствие предотвращает ремиелинизацию. Поэтому ведутся исследования по предотвращению их образования.

В лабораторных условиях стволовые клетки вполне способны пролиферировать и дифференцироваться в ремиелинизирующие олигодендроциты; поэтому предполагается, что воспалительные состояния или аксональное повреждение каким-то образом подавляют пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток в пораженных областях ^[29]

Неизвестное основное состояние вызывает воспаление, демиелинизацию и атрофию в нескольких областях. Некоторые из упомянутых тканей тела, такие как сетчатка, не имеют миелина. В этих случаях появляются только воспаление и атрофия.

Основное: Очаговые демиелинизации ЦНС

Рассеянный склероз считается заболеванием белого вещества, поскольку обычно поражения появляются в этой области, но некоторые из них также можно обнаружить в сером веществе. ^[30]

Используя высокопольную систему МРТ с несколькими вариантами, несколько областей показывают поражения и могут быть пространственно классифицированы как инфратенториальные, мозолистые, юкстакортикальные, перивентрикулярные и другие области белого вещества. ^[31] Другие авторы упрощают это в трех областях: интракортикальная, смешанная серо-белая субстанция и юкстакортикальная. ^[32] Другие классифицируют их как поражения гиппокампа, коры и БВ, ^[33] и, наконец, другие дают семь областей: интракортикальная, смешанная белая субстанция-серое вещество, юкстакортикальная, глубокое серое вещество, перивентрикулярное белое вещество, глубокое белое вещество и инфратенториальные поражения. ^[34] Распределение поражений может быть связано с клинической эволюцией ^[35]

Посмертное вскрытие показывает, что демиелинизация серого вещества происходит в моторной коре , поясной извилине , мозжечке , таламусе и спинном мозге . ^[36] Корковые поражения наблюдались особенно у людей с SPMS, но они также появляются при RRMS и клинически изолированном синдроме. Они чаще встречаются у мужчин, чем у женщин ^[37], и они могут частично объяснить когнитивные дефициты.

Что касается двух параметров корковых поражений (CL), фракционная анизотропия (FA) ниже, а средняя диффузионная способность (MD) выше у пациентов, чем в контрольной группе. ^[38] Различия больше при SPMS (вторично-прогрессирующий рассеянный склероз), чем при RRMS (рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз), и большинство из них остаются неизменными в течение коротких периодов наблюдения. Они не распространяются на подкорковое белое вещество и никогда не показывают усиление гадолинием . В течение одного года CL могут увеличивать свое количество и размер у соответствующей доли пациентов с MS, не распространяясь на подкорковое белое вещество или не показывая воспалительных признаков, аналогичных признакам поражений белого вещества. ^[39]

Из-за распределения поражений с 1916 года их также называют пальцами Доусона . ^[40] Они появляются вокруг кровеносных сосудов мозга.

Было обнаружено, что шейный отдел спинного мозга поражается рассеянным склерозом даже без приступов, а повреждение коррелирует с инвалидностью. ^[41] При RRMS активность шейного отдела спинного мозга усиливается, чтобы компенсировать повреждение других тканей. ^[42] Было показано, что фракционная анизотропия шейного отдела спинного мозга ниже нормы, что свидетельствует о наличии повреждения, скрытого от обычной МРТ. ^[43]

Прогрессирующая потеря ткани и повреждение происходят в шейном отделе спинного мозга у пациентов с рассеянным склерозом. Эти два компонента повреждения спинного мозга не взаимосвязаны, что предполагает необходимость многопараметрического подхода МРТ для оценки такого повреждения. Патология спинного мозга при рассеянном склерозе не зависит от изменений в мозге, развивается с разной скоростью в зависимости от фенотипа заболевания и связана с накоплением среднесрочной инвалидности. ^[44]

Спинной мозг имеет поражения серого вещества, которые могут быть подтверждены посмертно и с помощью высокопольной МРТ. Поражения серого вещества спинного мозга могут быть обнаружены на МРТ легче, чем поражения ГМ в головном мозге, что делает спинной мозг перспективным местом для изучения демиелинизации серого вещества. ^[45] Фракция миелиновой воды (MWF) показывает поражения при МРТ ^[46]

Несколько маркеров СМЖ выявляют интратекальное воспаление при прогрессирующем рассеянном склерозе (SPMS и PPMS) ^[47]

Мозжечковая атаксия появляется в основном при ППРС и связана с патологическими изменениями в мозжечке. Сообщалось, что некоторые особые клетки, присутствующие только в мозжечке, клетки Пуркинье , являются частью этой проблемы. Сообщалось об увеличении фосфорилирования нейрофиламентов ^[48]

Мозжечок особенно поражается при прогрессирующих вариантах. Повреждение серого вещества в мозжечке связано с воспалением в субарахноидальном пространстве ^[49] Хотя большая часть повреждения мозжечка происходит на поздних стадиях, можно заметить, что отклонения наблюдаются уже на ранних стадиях заболевания ^[50] в основном «нормального вида» ^[51]

Дегенерация таламуса при рассеянном склерозе проявляется несколькими признаками, такими как транснейрональная или валлеровская дегенерация . ^[52]

Около 26% поражений РС возникают внутри или рядом с корой. ^[53] Похоже, что у пациентов с РРРС как глубокая, так и корковая атрофия ГМ связаны с патологией в связанном белом веществе. ^[54] Корковые поражения являются воспалительными (иммунно-опосредованными) и могут вызывать рецидивы ^[55]

Повреждения коры головного мозга располагаются вокруг основных корковых вен, и большинство из них проникают в область белого вещества и подразделяются на семь типов ^[53]

Некоторые исследовательские группы предположили, что корковые поражения являются источником областей NAWM в белом веществе ^[56] , и сканеры 7 Тесла, по-видимому, подтверждают эту гипотезу, показывая, что корковая патология начинается на поверхности мягкой мозговой оболочки (внешний слой мозга), которая контактирует с цереброспинальной жидкостью, и распространяется позже на внутренние слои мозга. ^[57]

Поражения в коре были классифицированы по области, которую они затрагивают, на четыре группы: тип I (лейкокортикальный), тип II (интракортикальный), тип III (субпиальный) и тип IV (субпиальный, простирающийся по всей ширине коры, но не в субкортикальный БВ). Эта классификация не связана с классификацией поражений белого вещества. ^{[58] [59]}

Как и в случае с нормальным видом белого вещества (NAWM) и серого вещества (NAGM), существует нормальный вид коры (NAC), в которой не развились поражения, но с аномальными микроскопическими свойствами. NAC показывает обширное окисление РНК. ^[60]

Недавно было обнаружено, что нормальный внешний вид коры головного мозга представляет собой первичное нейродегенеративное повреждение в дендритных шипиках нейронов, без демиелинизации или аутоиммунных инфильтратов. Для некоторых авторов это является доказательством того, что рассеянный склероз является первичным нейродегенеративным состоянием. ^[61]

Фибриноген откладывается в двигательной коре при рассеянном склерозе и ассоциируется с нейродегенерацией. ^[62]

Обонятельный нерв, подобно зрительному нерву, является частью центральной нервной системы. Этот нерв заканчивается в обонятельной луковице, которая также относится к центральной нервной системе. Оба развиваются из эмбриона ЦНС, и недавно было показано, что аутопсии показали, что они поражаются теми же заболеваниями, что и остальная часть ЦНС. ^[63] В частности, они повреждаются при течении рассеянного склероза.

В связи с этим в спинномозговой жидкости пациентов с активностью заболевания наблюдается высокий уровень «вещества Ашера бокового обонятельного тракта» (LOTUS) ^[64]

Сетчатка глаза при рассеянном склерозе также повреждается. Учитывая, что клетки сетчатки не имеют миелина, повреждение должно отличаться от аутоиммунной атаки мозга. Основное состояние сетчатки вызывает чистую нейродегенерацию. ^[65]

Сетчатка и зрительный нерв возникают как выросты мозга во время эмбрионального развития, поэтому они считаются частью центральной нервной системы (ЦНС). ^[66] Это единственная часть ЦНС, которую можно визуализировать неинвазивно в живом организме. Слой нервных волокон сетчатки (RNFL) тоньше, чем обычно у пациентов с рассеянным склерозом ^[67]

Процедура, посредством которой основное заболевание рассеянного склероза поражает сетчатку, в настоящее время неизвестна, но, по-видимому, она опосредована клетками, положительными на человеческий лейкоцитарный антиген-DR, с фенотипом микроглии . ^[68]

У пациентов с рассеянным склерозом наблюдается аксональная потеря в сетчатке и зрительном нерве , которую можно измерить с помощью оптической когерентной томографии ^[69] или сканирующей лазерной поляриметрии ^[70] . Этот показатель можно использовать для прогнозирования активности заболевания ^[71] и для дифференциальной диагностики с нейромиелитом зрительного нерва ^[72].

Что касается антител в сетчатке, то связанный с тканью IgG был обнаружен на ганглиозных клетках сетчатки в шести из семи случаев рассеянного склероза, но не в контрольной группе. ^[73] Две проблемы с глазами, увеит и ретинальный флебит, являются проявлениями рассеянного склероза. ^[74]

Предложенные процедуры для нейродегенерации, чем Сообщалось о более узких артериолах и более широких венулах. ^[75] Также была отмечена ригидность ^[76]

Сетчатка человека лишена миелина, но воспаление при рассеянном склерозе заметно даже на поздних стадиях заболевания, проявляясь выраженным глиозом и воспалением вокруг сосудов внутренней сетчатки. ^[77]

Некоторые результаты указывают на наличие транссинаптической дегенерации как фактора, способствующего хроническому повреждению аксонов в зрительном нерве и сетчатке ^[78]. Тем не менее, авторам статьи не удалось определить, распространяется ли дегенеративное состояние с передней или с задней части.

Оптическая лучистость (OR), которая представляет собой набор аксонов, ведущих к зрительной коре , больше похожа на остальную часть мозга, поскольку содержит миелин. Она также повреждена. В этой области появляются области NAWM (см. ниже). Повреждение оптической лучистости состоит из двух факторов: транссинаптической дегенерации и валлеровской дегенерации ^[79]

Принимая во внимание теорию о роли мозговых оболочек в развитии рассеянного склероза, важно отметить, что зрительный нерв в своей интраорбитальной части имеет три мозговые оболочки и тесно связан с мягкой мозговой оболочкой . ^[80]

При РС действуют два различных механизма разрушения аксонов. Во-первых, наблюдается диффузная дегенерация аксонов, вероятно, связанная с появлением NAWM. Позже появляется второй механизм повреждения аксонов, локализованный в старых демиелинизирующих поражениях, вероятно, вызванный B-клетками. Это второе повреждение связано с гипоинтенсивными поражениями T1 (черные дыры на МРТ), которые появляются, когда демиелинизирующее поражение не ремиелинизировано. ^[81]

Аксоны нейронов, вероятно, повреждаются В-клетками, ^[28] хотя в настоящее время не установлено никакой связи с рецидивами или атаками. ^[26] Кажется, что это повреждение является первичной целью иммунной системы, т.е. не вторичным повреждением после атак на миелин, ^[82] хотя это оспаривается ^[83]

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия показала, что даже в начале рассеянного склероза наблюдается обширная потеря нейронов, в значительной степени не связанная с воспалением. ^[84]

Была установлена ​​связь между повреждением нейронов и концентрацией N-ацетил-аспартата , и это может привести к появлению новых методов ранней диагностики рассеянного склероза с помощью магнитно-резонансной спектроскопии . ^[85]

Дегенерацию аксонов в ЦНС можно оценить по соотношению N-ацетиласпартата к креатину (NAA/Cr), оба показателя измеряются с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии. ^[86]

Мозговые оболочки представляют собой три слоя, которые защищают головной и спинной мозг. Они называются (снаружи внутрь) твердой мозговой оболочкой , паутинной мозговой оболочкой и мягкой мозговой оболочкой . Спинномозговая жидкость протекает между второй и третьей. Примечательным открытием при рассеянном склерозе является то, что в мозговых оболочках появляются некоторые фолликулоподобные агрегаты (состоящие из В-клеток, в основном инфицированных ВЭБ ^[4] ). Эти агрегаты растут в процессе заболевания и в основном встречаются у пациентов со вторичной прогрессией.

Воспаление в мозговых оболочках, как было обнаружено, связано с серой (корковой) демиелинизацией. Помимо субпиальной демиелинизации, можно предположить наличие проблемы в цереброспинальной жидкости или в мягкой мозговой оболочке, которая должна защищать кору ^[87]

Независимо от того, какое состояние лежит в основе рассеянного склероза, некоторые повреждения вызываются неизвестным растворимым фактором СМЖ, который вырабатывается в менингеальных областях и диффундирует в кортикальную паренхиму. Он разрушает миелин либо напрямую, либо косвенно через активацию микроглии. ^[6]

Инфильтрация в мозговые оболочки, которая называется третичной лимфоидной тканью (TLT), подготавливает инфильтрацию в паренхиму ЦНС, вызывая демиелинизацию в субпиальных и корковых областях. Животные модели показывают, что инфильтрирующие клетки Th17 ремоделируют менингеальные стромальные (неиммунные) клетки и инициируют образование TLT во время EAE. Ремоделированные стромальные клетки сохраняют и способствуют образованию Th17 и накоплению В-клеток. Сотрудничество между LTB на клетках Th17 и LTBR (рецептор лимфотоксина бета) на менингеальных радиорезистентных клетках имеет решающее значение для индукции и прогрессирования РС. ^[88]

Фолликулоподобные агрегаты в мозговых оболочках образуются только при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе ^[89] и коррелируют со степенью субпиальной кортикальной демиелинизации и атрофии мозга, что позволяет предположить, что они могут способствовать развитию кортикальной патологии при SPMS ^[89]

Эти эктопические лимфоидные фолликулы состоят в основном из В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр . ^[90]

Хотя рассеянный склероз определяется как заболевание ЦНС, некоторые сообщения связывают проблемы в периферической нервной системе с наличием бляшек рассеянного склероза в ЦНС ^[91]. В настоящее время новое заболевание, комбинированная центральная и периферическая демиелинизация, определяется как одновременная демиелинизация периферической и центральной нервной системы.

Поражения при рассеянном склерозе в основном заключаются в демиелинизации и рубцевании жировых миелиновых оболочек вокруг аксонов головного и спинного мозга. ^[92]

Очаги развиваются из нормально выглядящего белого вещества. В MTR-MRI кажущийся коэффициент диффузии (ADCav) является мерой движения молекул воды. Можно увидеть, что до разрушения ГЭБ этот коэффициент увеличивается до тех пор, пока в какой-то момент гематоэнцефалический барьер не разрушается и иммунные клетки не проникают в мозг, вызывая поражение. ^[93]

Согласно последним исследованиям (2009 г.), активное поражение состоит из различных слоев: ^[94]

• NAWM граничит с поражением : эти области содержали активированную микроглию , антитела, связывающиеся с астроцитами , аксонами, олигодендроцитами и дендритными клетками вдоль кровеносных сосудов. Т- или В-клетки отсутствуют.
• Повреждение внешнего слоя: Количество тел олигодендроцитов уменьшается. Оставшиеся олигодендроциты иногда набухают или умирают. Миелиновые оболочки все еще целы, но набухают. Небольшое увеличение микроглии и Т-клеток.
• Активный слой: Фагоцитарные демиелинизирующие области: миелиновые обломки, захваченные местной микроглией и фагоцитами, поступающими из кровотока. Больше Т-клеток в этих областях и в пространстве, прилегающем к кровеносным сосудам.
• Недавно демиелинизированная ткань: ткани были полны фагоцитов, содержащих миелин. Признаки ранней ремиелинизации вместе с небольшим количеством олигодендроцитов. Большое количество Т-клеток, В-клеток и других иммунных клеток, сконцентрированных вокруг кровеносных сосудов.
• Неактивный слой: Вокруг кровеносных сосудов также были обнаружены вновь активированные микроглия и дендритные клетки.

Некоторые поражения, называемые «медленно разрушающимися поражениями» или «медленно расширяющимися», характеризуются фагоцитозом миелина на краю поражения и развиваются, расширяясь по белому веществу. ^[95]

Большинство поражений РС изоинтенсивны белому веществу (выглядят яркими) на T1-взвешенной МРТ, но некоторые из них «гипоинтенсивны» (более низкая интенсивность). Их называют «черными дырами» (BH). Они появляются особенно в супратенториальной области мозга.

Когда появляются BH, около половины из них возвращаются в прежнее состояние в течение месяца. Это считается признаком ремиелинизации. Когда они остаются, это считается признаком постоянной демиелинизации и аксональной потери. Это было показано на вскрытиях. ^[96]

Небольшие поражения не видны при МРТ. Поэтому для более точной диагностики РС по-прежнему требуются клинически подтвержденные диагностические критерии , чем только МРТ. ^[97]

Сообщалось, что эволюция поражения при МРТ начинается как паттерн центральной гиперинтенсивности. Это наблюдалось в большинстве новых поражений, как на протонной плотности, так и на контрастно-усиленных T1-взвешенных изображениях. [ 98 ^] При использовании гадолиния расширение поражения можно классифицировать как узловое или кольцевое. ^[99]

Каким бы ни был процесс демиелинизации, в настоящее время можно обнаружить поражения до демиелинизации, и они показывают скопления активированной микроглии и инфильтрацию лейкоцитов вместе с аномалиями олигодендроцитов. ^[100] Некоторые исследовательские группы рассматривают некоторые области NAWM со скоплениями микроглиальных узелков как «преактивные поражения РС». ^[101] но их значимость оспаривается. ^[102]

Развитие поражения можно отслеживать с помощью МРТ ^[103]

Главная Магнитно-резонансная томография

Классические методы МРТ называются T1-релаксация и T2-релаксация . Они создают изображения, основанные на «времени релаксации», т. е. времени, которое требуется молекуле, чтобы перестроить свое магнитное поле относительно окружающей среды после того, как электромагнитный импульс вывел ее из состояния равновесия.

Третий тип МРТ основан на диффузионной способности воды. Он называется «диффузионная МРТ» или «диффузионно-тензорная МРТ». Полученные изображения обычно называются диффузионно-тензорными изображениями (DTI). Модификация постобработки изображений заключается в учете плотности воды в каждой области. Они называются «диффузионно-взвешенными изображениями» (DWI) или диффузионно-тензорной МРТ, DT-MRI. Диффузия измеряет реакцию воды, а тензорная структура учитывает ориентацию волокон ткани. Это важно, поскольку NAWM и NAGM показывают аномальные DT-MRI ^[104]

Четвертый важный метод МРТ — метод переноса намагниченности, MT-MRI. Он измеряет различия в коэффициенте переноса намагниченности (MTR). Идея заключается в том, что ядро ​​любого атома, имеющего чистый ядерный спин и связанного с атомом водорода, потенциально может быть отображено с помощью «гетероядерного переноса намагниченности МРТ». Это позволит получить изображение ядра водорода с высоким гиромагнитным отношением вместо ядра с низким гиромагнитным отношением, связанного с атомом водорода. ^[105] В принципе, гетероядерный перенос намагниченности МРТ может использоваться для обнаружения наличия или отсутствия определенных химических связей. ^{[106] [107]} NAWM и диффузно аномальные области (DAWM) появляются при MT-MRI.

Наконец, пятый более важный метод МРТ — это протонная магнитно-резонансная спектроскопия . Основываясь на различном ответе на электромагнитные импульсы, которые представляют различные вещества, сканер МРС способен идентифицировать химические вещества в мозге. Это важно, поскольку N-ацетиласпартат является маркером аксонального повреждения, который теперь можно идентифицировать in vivo. ^[81]

Обычно на обычной МРТ видны два разных типа поражений: T2-гипертензивные поражения и T1-гипоинтенсивные. Первые являются демиелинизирующими поражениями и выглядят ярче, чем окружающие объекты на T2-МРТ.

T1-гипоинтенсивные области менее плотные, чем окружающие NAW, и выглядят черными на T1-МРТ. Это в основном области аксональной дегенерации. Из-за их черного цвета их иногда называют черными дырами. Они, по-видимому, появляются как продолжение сильного демиелинизирующего поражения.

Нарушение ГЭБ обычно выявляется с помощью гадолиния . Это контраст, который не может проникнуть через ГЭБ, за исключением случаев его дисфункции. Поэтому при активных поражениях с вовлечением ГЭБ контраст проникает в мозг и отображается на МРТ.

До нарушения ГЭБ некоторые ткани мозга, которые имели нормальный вид при МРТ в режимах T1 и T2 (нормально выглядящее белое вещество , NAWM и нормально выглядящее серое вещество , NAGM), могут демонстрировать несколько аномалий при использовании специальных технологий МРТ:

Релаксация мультиэхо переноса намагничивания T(2) . У субъектов с поражениями Long-T(2) продолжительность заболевания была значительно больше, чем у субъектов без этого подтипа поражения. ^[108] Было обнаружено, что повреждение серого вещества коррелирует с инвалидностью ^[109] и что в поражениях, даже старых, наблюдается высокий окислительный стресс. ^[110]

Диффузионно-тензорная МРТ или магнитно-трансферная МРТ — два варианта для улучшения обнаружения скрытых МРТ аномалий. В настоящее время это активное направление исследований без окончательных результатов, но, похоже, эти две технологии являются взаимодополняющими. ^[111]

Другие методы МРТ позволяют нам лучше понять структуру поражений. Недавно MP-RAGE МРТ показала лучшие результаты, чем PSIR и DIR для поражений серого вещества. ^[112] Визуализация с весовой восприимчивостью (SWI-МРТ) показала отложение железа ( гемосидерина ) в поражениях и помогает обнаружить невидимые поражения. ^[113]

Аномалии в сером веществе (изменения тензора диффузии на МРТ) паренхимы мозга обнаруживаются на ранних стадиях рассеянного склероза ^[114]

Используя несколько технологий анализа текстуры, можно классифицировать области белого вещества на три категории: нормальные, нормально выглядящие и поражения. ^[115] В настоящее время можно обнаружить поражения до того, как они проявят демиелинизацию, и они называются предактивными поражениями. ^[100] Была предложена четвертая область, называемая DAWM (диффузно аномальное белое вещество) ^[116] , которая может помочь дифференцировать PPMS и SPMS. ^[117] Было обнаружено обильное количество внеклеточного миелина в мозговых оболочках пациентов с рассеянным склерозом ^[118]

Мозговые ткани с проблемами, скрытыми на МРТ, обычно называются Нормально выглядящими. Исследование нормально выглядящего мозолистого тела обнаружило возможную первичную гипоперфузию , ^[119] в соответствии с другими открытиями в этом же направлении. ^{[120] [121] [122] [123] [124] [125]} Также сообщалось о накоплении железа (в отложениях гемосидерина , а также в ферритиноподобных структурах внутри макрофагов) ^{[126] [127]}

Было показано несколько результатов в этих областях. Посмертные исследования областей NAWM и NAGM (нормально выглядящие белое и серое вещество) показывают несколько биохимических изменений, таких как повышенное карбонилирование белков и высокие уровни глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), которые в областях NAGM сочетаются с более высокой, чем обычно, концентрацией белковых карбонилов , что предполагает снижение уровней антиоксидантов и наличие небольших поражений. ^[128] Количество интернейронального парвальбумина ниже нормы в двигательных областях коры головного мозга, ^[129] и окислительное повреждение олигодендроцитов и нейронов может быть связано с активной демиелинизацией и аксональным повреждением. ^[130]

Сообщалось, что NAWM при РС похож на NAWM при лейкоареозе , ^[131] хотя повреждение NAWM при РС является воспалительным, и специальные микроскопические методы, такие как микроскопия CARS, показывают, что ЦНС пациентов с РС может быть глобально изменена, и как поражения, так и NAWM являются всего лишь проявлениями другой основной проблемы. ^[132] NAWM особенно аномальна вблизи желудочков, что может указывать на патогенный механизм, опосредованный через цереброспинальную жидкость или эпендиму. ^[133]

Большая часть мозга при РС не затронута. Хотя очевидно, что нормальное белое вещество выглядит нормальным при МРТ, то же самое происходит и с белым веществом NAWM, описанным в следующем разделе. Чтобы установить разницу, нормальное белое вещество называют не-поврежденным белым веществом (NLWM) ^[134]

Сообщается, что это нормальное белое вещество составляет около 56% от общей массы белого вещества у пациентов. ^[135]

Белое вещество со скрытым, но видимым на МРТ повреждением известно как «нормально выглядящее белое вещество» (NAWM) ^[136] и именно в нем появляются поражения. ^[22] NAWM считается невидимым типом поражения, приводит к инвалидности и поддается лечению натализумабом ^[137]

Патология NAWM отличается от областей вблизи поражений или вблизи коры. Вблизи поражений WM аксональная патология и активация микроглии могут объяснить едва заметные изменения на МРТ. Вдали от поражений активация микроглии, связанная с близостью к корковым поражениям, может лежать в основе аномалий на МРТ. ^[138]

NAWM предшествует поражениям. Было показано, что кажущийся коэффициент диффузии (ADC) предшествует развитию новых бляшек. Позже увеличивается во время разрушения ГЭБ (усиление гадолиния) и, наконец, спадает после усиления. ^[139]

Нарушение ГЭБ происходит в областях NAWM. ^[140] Это можно интерпретировать по-разному. Возможно, некоторые скрытые изменения в структуре белого вещества вызывают нарушение ГЭБ, или, возможно, тот же процесс, который создает области NAWM, нарушает ГЭБ через некоторое время.

Преактивные поражения — это поражения на ранней стадии развития. Иногда они разрешаются без дальнейшего повреждения и не всегда развиваются в демиелинизирующие поражения. Они представляют собой кластеры активированной микроглии в в остальном нормально выглядящем белом веществе. ^{[100] [101]}

Олигодендроцитарные аномалии, по-видимому, играют решающую роль. ^{[141] [142]} Самым ранним изменением, о котором сообщалось в исследованных поражениях, является распространенный апоптоз олигодендроцитов, при котором Т-клетки, макрофаги, активированная микроглия, реактивные астроциты и нейроны кажутся нормальными. Это наблюдение указывает на некоторое изменение в локальной среде (NAWM), к которой олигодендроциты особенно восприимчивы и которая запускает форму апоптоза. ^[143]

Диффузия воды выше во всех регионах NAWM, глубоких регионах серого вещества и некоторых регионах коркового серого вещества у пациентов с рассеянным склерозом, чем у здоровых лиц контрольной группы. ^[144]

Цитруллинирование появляется при SPMS. ^[145] Кажется, что дефект метаболизма сфинголипидов изменяет свойства нормально выглядящего белого вещества. ^[146] В связи с этим, пептидиларгининдезиминаза 2 увеличивается у пациентов с рассеянным склерозом и связана с деиминированием аргинина . ^[147]

NAWM показывает сниженную перфузию , которая, по-видимому, не является вторичной по отношению к потере аксонов. ^[123] Сниженная перфузия NAWM при РС может быть вызвана распространенной дисфункцией астроцитов , возможно, связанной с дефицитом астроцитарных бета(2)-адренергических рецепторов и сниженным образованием цАМФ , что приводит к снижению поглощения K(+) в перехватах Ранвье и снижению высвобождения K(+) в периваскулярных пространствах. ^[148] Это снова согласуется со случаями хронической цереброспинальной венозной недостаточности .

Повреждения белого вещества появляются в областях NAWM ^[22] , и их поведение можно предсказать с помощью параметров МРТ, таких как MTR (коэффициент переноса намагниченности). ^{[149] [150]} Этот параметр MTR связан с плотностью аксонов. ^[151]

Также, по-видимому, основной белок миелина (MBP) у пациентов с рассеянным склерозом (РС) содержит более низкие уровни фосфорилирования Thr97, чем у нормальных людей. ^[152]

NAWM — это место, где появляются поражения, и процесс, по-видимому, осуществляется микроглией, при отсутствии лейкоцитарно-инфильтративной инфильтрации, астроглиоза или демиелинизации. На заключительном этапе процесса эти микроглии развиваются в активное демиелинизирующее поражение РС ^[153]

При ППРС есть доказательства того, что NAWM подвержен тем же патологическим процессам, которые характеризуют поражения WM, а именно воспаление, демиелинизация, аксональное повреждение, макрофагальная инфильтрация и глиоз. Некоторые доказательства предполагают, что изменения WM предсказывают последующие аномалии GM, а не наоборот. Аномалии в NAWM, а не поражения, оказывают большее влияние на последующее повреждение GM. ^[154]

Повреждение ткани серого вещества доминирует в патологическом процессе по мере прогрессирования рассеянного склероза и лежит в основе неврологической инвалидности. Корреляты визуализации атрофии серого вещества указывают на то, что механизмы различаются при RRMS и SPMS. ^[155] Вирус Эпштейна-Барр может быть вовлечен, ^[156] но это маловероятно. ^[157] Вовлечение глубокого серого вещества (DGM), предполагаемое магнитно-резонансной томографией, подтверждено, и большинство поражений DGM затрагивают как GM, так и белое вещество. Воспаление в поражениях DGM является промежуточным между деструктивным воспалением поражений белого вещества и минимальным воспалением корковых поражений. ^[158]

Отложения железа выявляются в глубоком сером веществе с помощью корреляции магнитного поля МРТ ^[159]. В отличие от NAWM, области NAGM не связаны с развитием поражений ^[160]

Другая активная область исследования — диффузно аномальное белое вещество (DAWM). Похоже, что это снижение миелиновых фосфолипидов, которое коррелирует с уменьшением фракции миелиновой воды. ^[161] DAWM состояло из обширной аксональной потери, сниженной плотности миелина и хронического фибриллярного глиоза, все из которых были существенно ненормальными по сравнению с нормально выглядящей WM и значительно отличались от патологии очагового поражения WM. ^[162] Изменения в сосудистой системе происходят не только в очаговых поражениях, но и в DAWM, что обнаружено с помощью посмертной МРТ ^[163]

Грязное белое вещество (обозначаемое как DAWM, как и в предыдущем случае) определяется как область с плохо выраженными границами промежуточной интенсивности сигнала между интенсивностью сигнала нормального белого вещества (NAWM) и интенсивностью сигнала бляшки на T2-взвешенных и протонно-плотностных изображениях. ^[164] Вероятно, это вызвано потерей миелиновых фосфолипидов, обнаруживаемой коротким компонентом T2, и аксональной редукцией.

Первоначально предложенное в качестве биомаркера, ^[165] наличие этих узелков имеет возможное патогенетическое значение. Хотя их роль в развитии поражения до сих пор неясна, их присутствие в нормально выглядящем белом веществе было предложено как ранняя стадия формирования поражения ^[166]

Рассеянный склероз, как сообщается, неоднороден по своему поведению, по своим основным механизмам, по своей реакции на лекарства ^[167] и, что примечательно, также по реакции на специфическое аутоантитело калиевого канала Kir4.1 . ^[168]

Для некоторых авторов то, что мы называем РС, на самом деле является гетерогенной группой заболеваний ^[169]. Некоторые независимые отчеты также рассматривают ППРС отдельно ^[170]. Некоторые другие указывают на связь между некоторыми случаями РС и периферическими невропатиями ^[171].

В некоторых отчетах предполагается существование молекулярных биомаркеров, определяющих клиническое течение заболевания ^[172] , однако по состоянию на 2016 год связь с патологическими типами все еще не установлена.

В мозговых тканях пациентов были выявлены четыре различных типа повреждений. В первоначальном отчете предполагается, что может быть несколько типов РС с различными иммунными причинами, и что РС может быть семейством из нескольких заболеваний. Хотя изначально требовалась биопсия для классификации поражений пациента, с 2012 года их можно классифицировать с помощью анализа крови ^[173], ища антитела против семи липидов, три из которых являются производными холестерина. ^[174]

Считается, что они могут коррелировать с различиями в типе заболевания и прогнозе, а также, возможно, с различными ответами на лечение. В любом случае, понимание характера поражения может предоставить информацию о различиях в заболевании между людьми и позволить врачам принимать более точные решения о лечении

Модели I и II демонстрируют классические патологические признаки поражений РС с микроглией и макрофагами, в то время как модели III и IV считаются атипичными и могут быть отделены от спектра РС в какой-то момент. ^{[175] [176]}

Четыре выявленных шаблона: ^[177]

Модель I

В рубце присутствуют Т-клетки и макрофаги вокруг кровеносных сосудов, с сохранением олигодендроцитов , но без признаков активации системы комплемента . ^[178]

Модель II

В рубце присутствуют Т-клетки и макрофаги вокруг кровеносных сосудов, с сохранением олигодендроцитов, как и прежде, но также можно обнаружить признаки активации системы комплемента . ^[179] Эта картина считается похожей на повреждение, наблюдаемое при NMO, хотя повреждение AQP4 не появляется при поражениях рассеянного склероза II типа ^[180] Тем не менее, сообщалось, что образец II реагирует на плазмаферез , ^[181] что указывает на наличие чего-то патогенного в сыворотке крови.

Инфильтрация системы комплемента в этих случаях превращает этот паттерн в кандидата для исследования аутоиммунных связей, таких как анти- Kir4.1 , ^[182] анти- Anoctamin-2 ^[183] ​​или анти-MOG-опосредованный РС ^[184]. Что касается последней возможности, исследования обнаружили анти-MOG-антитела у некоторых пациентов с РС типа II. ^[185]

Иногда аутоиммунитет против человеческой ЦНС был вызван случайностью или врачебной ошибкой. Реакции были разными в зависимости от источника заболевания, но патологически подтвержденный РС (повреждение соответствует всем патологическим критериям РС) входит в их число, и он показывает модель II ^[186]

Патогенные Т-клетки II типа, клонально размноженные, были обнаружены в CN, в частности, клетки CD4+ Th2 (секретирующие IL-4, L-5 и IL-13) были недавно описаны при рассеянном склерозе II типа, и их клоны были выделены как живые клетки ^{[16] [17] [187]} Функциональная характеристика показывает, что Т-клетки, высвобождающие цитокины Th2 и помогающие В-клеткам, доминируют в инфильтрате Т-клеток при поражениях мозга II типа. ^[16]

Модель III

Рубцы диффузные с воспалением, дистальной олигодендроглиопатией и микроглиальной активацией. Также наблюдается потеря миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG). Рубцы не окружают кровеносные сосуды, и фактически вокруг сосудов появляется ободок сохраненного миелина. Имеются доказательства частичной ремиелинизации и апоптоза олигодендроцитов. Для некоторых исследователей этот паттерн является ранней стадией эволюции других. ^[143] Для других он представляет собой ишемическое повреждение с заметной доступностью специфического биомаркера в СМЖ ^{[188] [189]}

Некоторые авторы утверждают, что дистальная олигодендроглиопатия может быть результатом метаболического процесса. ^[190]

Модель IV

Рубец имеет четкие границы и дегенерацию олигодендроцитов , с ободом нормально выглядящего белого вещества . В центре рубца наблюдается отсутствие олигодендроцитов. Нет активации комплемента или потери MAG.

Эти различия заметны только при ранних поражениях ^[191] , и гетерогенность была спорной в течение некоторого времени, поскольку некоторые исследовательские группы считали, что эти четыре модели могут быть следствием возраста поражений. ^[192] Тем не менее, после некоторых дебатов среди исследовательских групп, модель четырех моделей была принята, и исключительный случай, обнаруженный Принеасом, был классифицирован как NMO ^{[193] [194]}

Для некоторых исследовательских групп это означает, что РС является гетерогенным заболеванием. Последняя гипотеза дополнительно подтверждается недавним исследованием, которое продемонстрировало значительные различия в обычных результатах анализа спинномозговой жидкости между пациентами с поражениями типа I и пациентами с поражениями не типа I, включая отсутствие ограниченных СМЖ олигоклональных полос у большинства пациентов с типами II и III. ^[195] Наконец, у некоторых пациентов, ранее диагностированных с РС типа II, позже был обнаружен энцефаломиелит, связанный с MOG-IgG, что позволяет предположить, что как текущие клинико-рентгенологические диагностические критерии для РС, так и гистопатологические критерии для РС могут быть недостаточно специфичными. В настоящее время антитела к липидам и пептидам в сыворотке, обнаруженные с помощью микрочипов , могут использоваться в качестве маркеров патологического подтипа, полученного при биопсии мозга. ^[196]

Другим достижением в этой области является открытие того, что некоторые поражения представляют собой митохондриальные дефекты, которые могут различать типы поражений. ^[197]

Было проведено несколько исследований с целью установить связь между патологическими результатами и результатами МРТ.

Например, импульсная визуализация переноса намагниченности, ^[198] диффузионная тензорная МРТ , ^[199] и МРТ с усилением VCAM-1 ^[200] были зарегистрированы для демонстрации патологических различий этих моделей. Вместе с МРТ магнитно-резонансная спектроскопия позволяет увидеть биохимический состав поражений, который показывает по крайней мере две разные модели ^[201]

По состоянию на 2014 год исследования с использованием МРТ привели к предложению о четырех фенотипах МРТ ^[202] , хотя как классификация, так и связь с патологией остаются спорными.

Было изучено несколько корреляций с целью создания патологической классификации:

• С клиническими курсами: На данный момент не установлено определенной связи между этими моделями и клиническими подтипами, но некоторые связи были установлены. Все случаи с ППРС (первично-прогрессирующим) имели модель IV (дегенерация олигодендроцитов) в первоначальном исследовании ^[203] , и ни у кого с РРРС эта модель не была обнаружена. Очаги концентрического склероза Бало были классифицированы как модель III (дистальная олигодендроглиопатия). ^[204] Оптический нейромиелит был связан с моделью II (опосредованная комплементом демиелинизация), хотя они показывают периваскулярное распределение, в отличие от поражений модели II РС. ^[205]
• С помощью оптической когерентной томографии : ОКТ ретинального слоя дает разные результаты для ППРС и РРС ^[206]
• С результатами исследования СМЖ: команды в Оксфорде и Германии ^[207] обнаружили корреляцию между СМЖ и прогрессированием в ноябре 2001 года, и были выдвинуты гипотезы, предполагающие корреляцию между результатами исследования СМЖ и патофизиологическими паттернами. ^[208] В частности, соотношение В-клеток к моноцитам выглядит многообещающим. Было исследовано антитело к MOG, что в конечном итоге привело к описанию нового заболевания, энцефаломиелита, ассоциированного с AntiMOG . Высокие уровни антинуклеарных антител обычно обнаруживаются у пациентов с РС ^{[ необходима ссылка ]} . Недавно было показано, что СМЖ у пациентов с ППРС может переносить заболевание. ^[170] Некоторые случаи могут относиться к категории антинейрофасциновых демиелинизирующих заболеваний . ^[209]
• Кортикальные поражения : не у всех пациентов с рассеянным склерозом развиваются кортикальные поражения. Они развиваются только у 40% пациентов. ^[210] Когда они появляются, они коррелируют с воспалением мозговых оболочек.
• С ответами на терапию: Известно, что 30% пациентов с РС не реагируют на бета-интерферон. ^[211] Гетерогенный ответ на терапию может поддерживать идею гетерогенной этиологии . Также было показано, что рецепторы IFN и интерлейкины в сыворотке крови предсказывают ответ на терапию IFN, ^{[212] [213]} особенно IL-17, ^[214] и соотношение интерлейкинов IL12/IL10 было предложено в качестве маркера клинического течения. ^[215] Кроме того:
  • Пациенты с поражениями типа II реагируют на плазмаферез , в то время как другие — нет. ^{[181] [216]}
  • Подтип, связанный с активацией макрофагов, инфильтрацией Т-клеток и экспрессией молекул воспалительных медиаторов, может быть наиболее восприимчив к иммуномодуляции с помощью интерферона-бета или глатирамера ацетата. ^[217]
  • Люди, не реагирующие на интерфероны, наиболее восприимчивы к Копаксону [6] ^[218]
  • В целом, люди, не реагирующие на одно лечение, более восприимчивы к другому, ^[219] и изменение терапии может быть эффективным. ^[220]
  • Существуют генетические различия между людьми, реагирующими на лечение, и людьми, не реагирующими на лечение. ^[221] Хотя статья указывает на гетерогенные метаболические реакции на интерфероны вместо гетерогенности заболевания, было показано, что большинство генетических различий не связаны с поведением интерферона ^[222]

• С ответом на NMO-IgG: : NMO-IgG — это иммуноглобулин, который атакует Аквапорин-4 при болезни Девика . У пациентов с рассеянным склерозом его нет в крови, но было показано, что 13% обследованных пациентов реагировали с эпитопом AQPaa252-275. Неизвестно, определяют ли эти антитела отдельные подтипы РС или являются просто маркерами астроцитарного повреждения
• Со структурой поражения : полостные поражения появляются только у подгруппы пациентов с более тяжелым клиническим течением, чем обычно ^[223]
• Реакция на внутривенный иммуноглобулин : реакция на внутривенный иммуноглобулин в значительной степени зависит от генетического профиля каждого человека в прогностическом смысле ^[224]
• Сопутствующие заболевания с диабетом : сахарный диабет 1 типа (СД1) вызывается особыми гаплотипами лейкоцитарных антигенов, которые, по-видимому, также участвуют в некоторых случаях рассеянного склероза ^[225]

В настоящее время обсуждается, является ли первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС) другой патологической сущностью или другой степенью той же патологии. Согласие не установлено, но есть некоторые патологические особенности, которые являются специфическими для ППРС. ​​Например, воспаление оболочек отличается от стандартных случаев рецидивирующего рассеянного склероза (РРРС) ^[226] , а накопление натрия выше. ^[227] Диффузно аномальное белое вещество (ДАБВ) отличается от такового у пациентов с РРРС/СПРС ^[228] , и было показано, что СМЖ у пациентов с ППРС может переносить болезнь ^[170]

С патологической точки зрения, PPMS характеризуется медленным расширением уже существующих поражений белого вещества, массивной кортикальной демиелинизацией и обширным диффузным повреждением нормально выглядящего белого вещества. Как и при рецидивирующем РС, так и при прогрессирующем РС активное повреждение тканей неизменно связано с воспалением, но воспаление, по-видимому, запертое за закрытым гематоэнцефалическим барьером ^[229]

Особенно примечательным различием между ППРС и ВПРС являются некоторые фолликулоподобные структуры В-клеток в мозговых оболочках пациентов с ВПРС, которые никогда не были зарегистрированы у пациентов с ППРС. ^​​[230] Эти фолликулы, по-видимому, связаны с кортикальной демиелинизацией при ВПРС.

Ни один препарат, модифицирующий болезнь, не одобрен для ППРС. ​​В настоящее время изучается Натализумаб ^[137]

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз показывает фолликулоподобные структуры В-клеток (также известные как эктопические фолликулоподобные структуры, EFS или третичные лимфоидные ткани, TLT) в мозговых оболочках, которые, по-видимому, связаны с основным субпиальным кортикальным повреждением. ^[231] Эти фолликулы не появляются при первично-прогрессирующем (PPMS) ^[232] или ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе (RRMS). ^[233]

Критерии Макдональда основаны на выявлении поражений, распространенных во времени и пространстве, которые определяют РС по клиническим наблюдениям. Поэтому обычно они не позволяют установить диагноз определенного РС до появления двух клинических атак. Это означает, что для клинически определенных случаев состояние РС присутствует в течение длительного времени, что затрудняет изучение начальных стадий. ^[234] Для изучения начальных стадий РС необходимо использовать некоторые дополнительные параклинические тесты, чтобы доказать наличие и распространение поражений. ^[235]

Иногда пациенты с первой изолированной атакой (клинически изолированный синдром, или CIS), но до подтверждающей второй атаки ( доклинический РС ) могут быть приняты для изучения первичной патологии РС ^[236], но есть исследование, предполагающее, что любой случай РС начинается как скрытая патология, которая может оставаться незамеченной даже в течение пяти лет. ^[237] Поэтому даже CIS может появиться слишком поздно в эволюции РС.

Случаи РС до CIS иногда обнаруживаются во время других неврологических осмотров и называются субклиническим РС ., ^[238] или иногда клинически немым РС . ^[239] В предыдущей ссылке указано, что клинически немые бляшки РС были расположены в перивентрикулярных областях. В этой ссылке также сообщается об оценке распространенности немого РС примерно в 25%. Эволюция олигодендроцитов похожа на нормальное клиническое течение РС ^[240]

Иногда у пациентов, проходящих МРТ-обследование по несвязанной причине, могут быть выявлены поражения в мозге. Эти случаи изолированных результатов МРТ недавно были названы РИС (радиологически изолированный синдром) и являются наиболее распространенными обследованиями, при которых появляются предположения о бессимптомном РС. ^[241]

Что касается патологии случаев RIS, мы можем отметить, что они демонстрируют кортикальные поражения, в основном у пациентов с олигоклональными полосами. ^[242] Макроскопические повреждения аналогичны случаям RRMS, но мягче. ^[243] Повреждения шейного отдела спинного мозга являются важным предиктором прогрессирования ^[244] , а отношение N-ацетиласпартата к креатину предполагает аксональное повреждение ^[245]

• Патофизиология рассеянного склероза