Миколиновая кислота
Длинные жирные кислоты, обнаруженные в клеточных стенках таксона Mycobacteriales

Миколиновые кислоты — это длинные жирные кислоты , обнаруженные в клеточных стенках таксона Mycobacteriales , группы бактерий , в которую входит Mycobacterium tuberculosis , возбудитель заболевания туберкулезом . Они образуют основной компонент клеточной стенки многих видов Mycobacteriales. [1] Несмотря на свое название, миколовые кислоты не имеют биологической связи с грибами ; название происходит от нитевидного вида, который их присутствие придает Mycobacteriales при большом увеличении. Присутствие миколовых кислот в клеточной стенке также придает Mycobacteriales отчетливый общий морфологический признак, известный как « шнурование ». Миколиновые кислоты были впервые выделены Стодолой и др. в 1938 году из экстракта M. tuberculosis .

Миколиновые кислоты состоят из более длинной бета-гидроксильной цепи с более короткой альфа- алкильной боковой цепью . Каждая молекула содержит от 60 до 90 атомов углерода . Точное количество атомов углерода варьируется в зависимости от вида и может использоваться в качестве вспомогательного средства идентификации. Большинство миколиновых кислот также содержат различные функциональные группы .

Миколиновые кислотыМ. туберкулез

Миколиновые кислоты в микобактериях туберкулеза.

M. tuberculosis производит три основных типа миколовых кислот: альфа-, метокси- и кето-. Альфа-миколовые кислоты составляют не менее 70% миколовых кислот организма и содержат несколько циклопропановых колец. Метокси-миколовые кислоты, которые содержат несколько метоксигрупп , составляют от 10% до 15% миколовых кислот в организме. Остальные 10%-15% миколовых кислот являются кето-миколовыми кислотами, которые содержат несколько кетоновых групп.

Миколиновые кислоты придают M. tuberculosis уникальные свойства, которые не поддаются медицинскому лечению. Они делают организм более устойчивым к химическому повреждению и обезвоживанию, а также ограничивают эффективность гидрофильных антибиотиков и биоцидов . [2] Миколиновые кислоты также позволяют бактерии расти внутри макрофагов , эффективно скрывая ее от иммунной системы хозяина . Биосинтез миколата имеет решающее значение для выживания и патогенеза M. tuberculosis . Путь и ферменты были выяснены и подробно описаны. [3] [4] Вовлечены пять отдельных стадий. Они были обобщены следующим образом: [5]

  • Синтез насыщенных жирных кислот с прямой цепью C26 ферментом синтазы жирных кислот -I (FAS-I) для получения α-алкильной ветви миколовых кислот;
  • Синтез жирных кислот C56 с помощью FAS-II, обеспечивающих основу меромиколата;
  • Введение функциональных групп в меромиколатную цепь многочисленными циклопропансинтазами;
  • Реакция конденсации, катализируемая поликетидсинтазой Pks13 между α-ветвью и меромиколатной цепью перед окончательным восстановлением ферментом миколатредуктазой A (CmrA) [6] коринебактерий для получения миколовой кислоты; и
  • Перенос миколовых кислот на арабиногалактан и другие акцепторы, такие как трегалоза, через комплекс антигена 85

Пути жирнокислотной синтазы-I и жирнокислотной синтазы-II, продуцирующие миколовые кислоты, связаны ферментом бета-кетоацил-(ацил-переносящий-белок) синтазой III , часто обозначаемым как mtFabH. Новые ингибиторы этого фермента потенциально могут быть использованы в качестве терапевтических агентов.

Миколовые кислоты демонстрируют интересные свойства контроля воспаления. Явный толерогенный ответ был вызван натуральными миколовыми кислотами при экспериментальной астме . [7] Однако натуральные экстракты химически неоднородны и вызывают воспаление. С помощью органического синтеза различные гомологи из натуральной смеси могут быть получены в чистом виде и протестированы на биологическую активность. Один подкласс оказался очень хорошим подавителем астмы благодаря совершенно новому способу действия. Эти соединения в настоящее время изучаются дальше. Второй подкласс вызвал клеточный иммунный ответ ( Th1 и Th17 ), поэтому продолжаются исследования по использованию этого подкласса в качестве адъюванта для вакцинации .

Точная структура миколовых кислот, по-видимому, тесно связана с вирулентностью организма, поскольку модификация функциональных групп молекулы может привести к ослаблению роста in vivo . Кроме того, у людей с мутациями в генах, ответственных за синтез миколовых кислот, наблюдается измененная кордовая структура.

Клиническая значимость

Международное многоцентровое исследование доказало, что деламанид (OPC-67683), новый препарат, полученный из класса соединений нитро-дигидро-имидазооксазола, который ингибирует синтез миколовой кислоты, может увеличить скорость конверсии культуры мокроты при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью (MDRTB) в течение 2 месяцев. [8]

ВнеМ. туберкулез

Миколовые кислоты с различными размерами и химическими модификациями встречаются во всех микобактериях. [9]

Микобактерии

Наибольшее внимание традиционно уделялось миколовым кислотам видов Mycobacterium , которые демонстрируют большую вариабельность длины и модификаций. Модификации, не наблюдаемые у M. tuberculosis, включают: [9]

  • Двойные связи (цис и транс) у M. smegmatis (с ответвлением от UmaA1) и M. alvei
  • ω-1 метокси, в M. alvei
  • транс -эпоксидная группа, в M. smegmatis
  • Восковой эфир в S или цис -положении, в M. avium

Родококк

Миколиновые кислоты представителей рода Rhodococcus отличаются несколькими способами от кислот M. tuberculosis . Они не содержат функциональных групп, но вместо этого могут иметь несколько ненасыщенных связей . Существуют два различных профиля миколовых кислот Rhodococcus . Первый имеет от 28 до 46 атомов углерода с 0 или 1 ненасыщенными связями. Второй имеет от 34 до 54 атомов углерода с 0-4 ненасыщенными связями. Сатклифф (1998) предположил, что они связаны с остальной частью клеточной стенки молекулами арабиногалактана .

Ссылки

  1. ^ Gupta, Radhey S. (22 февраля 2019 г.) . «Комментарий: таксономическая классификация типа актинобактерий на основе генома». Frontiers in Microbiology . 10 : 206. doi : 10.3389/fmicb.2019.00206 . PMC  6395429. PMID  30853945. Миколовые кислоты являются важными составляющими клеточных оболочек большинства членов.
  2. ^ Ламберт, ПА (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». J Appl Microbiol . 92 : 46S – 54S . doi :10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID  12000612. S2CID  24067247.
  3. ^ Такаяма, К.; Ван, К .; Бесра, Г.С. (2005). «Путь к синтезу и обработке миколовых кислот в Mycobacterium tuberculosis». Clinical Microbiology Reviews . 18 (1): 81– 101. doi :10.1128/CMR.18.1.81-101.2005. PMC 544180. PMID  15653820. 
  4. ^ Раман, К.; Раджагопалан, П.; Чандра, Н. (2005). "Анализ баланса потоков пути миколовой кислоты: мишени для противотуберкулезных препаратов". PLOS Computational Biology . 1 (5): e46. Bibcode : 2005PLSCB...1...46R. doi : 10.1371/journal.pcbi.0010046 . PMC 1246807. PMID  16261191 . 
  5. ^ Бхатт, А.; Молле, В.; Бесра, Г.С.; Якобс, В.Р.; Кремер, Л. (2007). «Конденсирующие ферменты Mycobacterium tuberculosis FAS-II: их роль в биосинтезе миколовой кислоты, кислотоустойчивости, патогенезе и в будущей разработке лекарств». Молекулярная микробиология . 64 (6): 1442– 1454. doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x . PMID  17555433. S2CID  32586686.
  6. ^ Ли-Смит, Дэвид Дж.; Джеймс С. Пайк; Дедрейя Тулл; Малкольм Дж. МакКонвилл; Росс Л. Коппел; Пол К. Креллин (2007). «Редуктаза, катализирующая синтез миколового мотива, необходима для эффективного присоединения миколовых кислот к арабиногалактану». Журнал биологической химии . 282 (15): 11000– 11008. doi : 10.1074/jbc.M608686200 . PMID  17308303.
  7. ^ Корф, Дж. Э.; Пинаерт, Г.; Турнуа, К.; Бунефаес, Т.; Ван Остерхаут, А.; Гинеберге, Д.; Хегеман, А.; Вершур, Дж.А.; Де Бецелье, П.; Гроутен, Дж. (2006). «Перепрограммирование макрофагов с помощью миколевой кислоты способствует толерогенной реакции при экспериментальной астме». Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 174 (2): 152–160 . doi :10.1164/rccm.200507-1175OC. ПМИД  16675779.
  8. ^ Глер, MT; Скрипконока, В.; Санчес-Гаравито, Э.; Сяо, Х.; Кабрера-Риверо, JL; Варгас-Васкес, Делавэр; Гао, М.; Авад, М.; Парк, СК; Шим, Т.С.; Эх, Джи; Даниловиц, М.; Огата, Х.; Курве, А.; Чанг, Дж.; Сузуки, К.; Тупаси, Т.; Кох, WJ; Сиворт, Б.; Гейтер, LJ; Уэллс, CD (2012). «Деламанид для лечения легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (23): 2151–2160 . doi : 10.1056/NEJMoa1112433 . PMID  22670901.
  9. ^ ab Marrakchi, Hedia; Lanéelle, Marie-Antoinette; Daffé, Mamadou (январь 2014 г.). «Миколовые кислоты: структуры, биосинтез и не только». Химия и биология . 21 (1): 67– 85. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.11.011 . PMID  24374164.

Дальнейшее чтение

  • Barry III, CE; Lee, RE; Mdluli, K.; Sampson, AE; Schroeder, BG; Slayden, RA; Yuan, Y. (1998). "Миколовые кислоты: структура, биосинтез и физиологические функции". Progress in Lipid Research . 37 ( 2– 3): 143– 179. doi :10.1016/S0163-7827(98)00008-3. PMID  9829124.
  • Нисиучи, Ю.; Баба, Т.; Яно, И. (2000). «Миколиновые кислоты родококка, гордонии и диетции». Журнал микробиологических методов . 40 (1): 1–9 . doi :10.1016/S0167-7012(99)00116-5. ПМИД  10739337.
  • Sutcliffe, IC (1998). «Состав и организация клеточной оболочки в роде Rhodococcus ». Antonie van Leeuwenhoek . 74 ( 1– 3): 49– 58. doi :10.1023/A:1001747726820. PMID  10068788. S2CID  785035.
  • Langford, KW; Penkov, B.; Derrington, IM; Gundlach, JH (2010). «Неподдерживаемые плоские липидные мембраны, образованные из миколовых кислот Mycobacterium tuberculosis». Журнал исследований липидов . 52 (2): 272– 277. doi : 10.1194/jlr.M012013 . PMC  3023547. PMID  21076119 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mycolic_acid&oldid=1240041956"