Монокроталин
Монокроталин
Скелетная формула углеродного кольца, содержащего атомы кислорода, водорода и азота. Предполагается, что это монокроталин
Химическая структура монокроталина
Имена
Название ИЮПАК
(1 R ,4 R ,5 R ,6 R ,16 R )-5,6-дигидрокси-4,5,6-триметил-2,8-диокса-13-азатрицикло[8.5.1.013,16]гексадек-10-ен-3,7-дион
Другие имена
  • Кроталин
  • (-)-Монокроталин
  • Ретронецин циклический 2,3-дигидрокси-2,3,4-триметилглутарат
Идентификаторы
  • 315-22-0
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:6980
ChEMBL
  • ChEMBL521035
ChemSpider
  • 9044
Информационная карта ECHA100.156.772
Номер ЕС
  • 628-506-2
КЕГГ
  • С10350
CID PubChem
  • 9415
УНИИ
  • 73077K8HYV
  • DTXSID9020902
  • ИнХI=1S/C16H23NO6/c1-9-13(18)23-11-5-7-17-6-4-10(12(11)17)8-22-14(19)16(3,21) 15(9,2)20/ч4,9,11-12,20-21H,5-8H2,1-3H3/t9-,11+,12+,15+,16-/м0/с1
    Ключ: QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N
  • С[С@Н]1С(=О)О[С@@Н]2CCN3[С@@Н]2С(=СС3)СОК(=О)[С@]([С@]1(С)О)(С)О
Характеристики
С16Н23НO6​​​​​​
Молярная масса325,361  г·моль −1
ПоявлениеКристаллическое твердое вещество
Температура плавления204 °C (399 °F; 477 К)
Слабо растворим
Опасности
Маркировка СГС :
GHS06: Токсично GHS08: Опасность для здоровья
Н301 , Н351
Р203 , Р264 , Р270 , Р280 , Р301+Р316 , Р318 , Р321 , Р330 , Р405 , Р501
Смертельная доза или концентрация (ЛД, ЛК):
66 мг/кг (крыса, перорально) / 259 мг/кг (мышь) внутривенно)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Монокроталин ( МСТ ) — пирролизидиновый алкалоид , который присутствует в растениях рода Crotalaria . Эти виды могут синтезировать МСТ из аминокислот и могут вызывать повреждение печени , легких и почек у различных организмов. Первоначальные факторы стресса высвобождаются внутриклеточно при связывании МСТ с рецепторами BMPR2, и индуцируются повышенные уровни фосфорилирования MAPK, что может вызывать рак у Homo sapiens . МСТ может быть детоксифицирован у крыс путем окисления с последующей конъюгацией с глутатионом и гидролизом .

Источник

Изображение Crotalaria spectabilis.
Изображение Crotalaria spectabilis.

MCT встречается в семенах некоторых видов рода Crotalaria , например, Crotalaria spectabilis и Crotalaria mucronata . [1] MCT — это химическое вещество с пестицидными свойствами, поэтому оно служит защитным механизмом для защиты от хищников. Однако оно также может приводить к отравлению млекопитающих и птиц. [2]

Бабочка Utetheisa ornatrix также получает выгоду от MCT, используя его в качестве защиты. Личинки бабочки питаются почти исключительно семенами Crotalaria , где MCT накапливается в их телах. Таким образом, они защищены от хищников, таких как пауки, на всю оставшуюся жизнь (даже после окукливания в бабочку). [3]

Токсичность

MCT является острым токсичным веществом. Токсичность MCT зависит от дозы, и он может нанести вред как органам, так и генетическому материалу ( генотоксичность ). Целевыми органами являются печень ( гепатотоксичность ), почки ( нефротоксичность ) и легкие (пневмотоксичность). MCT относится к категории 3 токсичности при пероральном приеме и к категории 2 токсичности по канцерогенности согласно Европейскому химическому агентству (ECHA). [4]

Исследования пришли к выводу, что прием MCT вызовет центрилобулярный некроз , легочный фиброз и увеличение азота мочевины крови . Эти выводы основаны на моделях, которые использовались в ходе этих исследований, поскольку эти эффекты были вызваны у крыс, а не у людей. В ходе исследований также был сделан вывод, что мыши более устойчивы к MCT, чем крысы, что означает, что больше мышей выжило в экспериментах, чем крыс. [5] [6] [7]

Биосинтез монокроталина

Биосинтез МСТ включает конденсацию монокроталовой кислоты (МКА), которая образуется из L -изолейцина , и ретронецина , который образуется из путресцина .

MCA образуется из L -изолейцина и синтона пропионата неопределенного происхождения. [ 8]

Ретронецин синтезируется из L -аргинина посредством многоэтапного пути с участием промежуточных продуктов путресцина и спермидина :

Путь биосинтеза ретронецина в растениях.
Путь биосинтеза ретронецина в растениях.

Путресцин преобразуется в спермидин путем присоединения пропиламиногруппы из декарбоксилированного S -аденозилметионинамина (4: спермидинсинтаза ). Спермидин и другая молекула путресцина реагируют с образованием симметричного гомоспермидина с потерей 1,3-диаминопропана (5: гомоспермидинсинтаза ).

Окисление (вероятно, катализируемое 6: медь-зависимыми диаминоксидазами) до 4,4'-иминодибутаналя приводит к циклизации пирролизидин-1-карбальдегида, который восстанавливается до 1-гидроксиметилпирролизидина (вероятно, катализируемого 7: алкогольдегидрогеназой ). Для образования конечного продукта ретронецина 1-гидроксиметилпирролизидин десатурируется и гидроксилируется соответственно неизвестными ферментами. [9]

Затем MCA и ретронецин конденсируются с образованием MCT посредством неизвестного механизма:

Биосинтез монокроталина в растениях.
Биосинтез монокроталина в растениях.

Биотрансформация монокроталина

МСТ детоксифицируется у крыс печенью посредством дивергентных реакций биотрансформации . Эти реакции протекают следующим образом:

Путь биотрансформации монокроталина у крыс.
Путь биотрансформации монокроталина у крыс.

У крыс MCT сначала окисляется ферментом биотрансформации цитохромом P450 (CYP) с образованием дегидро MCT. В этой реакции фазы 1 из одинарной связи углерод-углерод вводится двойная связь углерод-углерод.

После реакции фазы 1 окисленный промежуточный продукт может либо подвергнуться гидролизу с образованием монокроталовой кислоты и дигидропиролизина, либо осуществить групповой перенос с глутатионом с образованием МКА и конъюгированного с глутатионом дигидропиролизина (GS-конъюгация). Эти метаболиты более гидрофильны, чем МСТ, и поэтому могут легче выводиться почками, что приводит к меньшему воздействию МСТ на печень. Таким образом, реакции фазы 2 классифицируются как реакции детоксикации во время биотрансформации МСТ у крыс.

Во время реакций фазы 2 дегидро МСТ может реагировать с нуклеофильными биологическими макромолекулами (NuS), которые являются токсичными промежуточными соединениями. Добавление таких молекул может привести к цитотоксичности . Дегидро МСТ также может подвергаться дальнейшей токсичности после гидролиза, поскольку дигидропиролизин может далее окисляться до 7-дигидро-1-гидроксиметил-5H-пирролизина (DHP). Это промежуточное соединение может связываться с ДНК, что может вызывать генотоксичность . [10]

Обратите внимание, что пути биотрансформации могут различаться в зависимости от изучаемого организма. [11]

Механизм действия

MCT агрегирует и активирует кальций-чувствительный рецептор (CaSR) эндотелиальных клеток легочной артерии, вызывая повреждение эндотелия и, в конечном итоге, вызывая легочную гипертензию . MCT связывается с внеклеточным доменом CaSR (кальций-чувствительный рецептор). Таким образом, сборка CaSR усиливается и запускает мобилизацию кальциевой сигнализации и повреждает эндотелиальные клетки легочной артерии. Кроме того, MCT усиливает этот эффект, связываясь с рецептором костного морфогенетического белка II типа (BMPR2), который является трансмембранным рецептором . Происходит ингибирование BMPR2, что, в свою очередь, вызывает блокаду активации рецептора BMPR1 посредством фосфорилирования . Ингибирование этого процесса нарушает процессы дифференцировки клеток и оссификации. Вмешательство в работу этих рецепторов вызывает легочную артериальную гипертензию.

Монокроталин: механизм действия.
Монокроталин: схематический механизм действия.

MAPK — это митоген-активируемая протеинкиназа, которая активируется при активации BMPR2. Протеинкиназа, в свою очередь, фосфорилирует p38 через усиленный каскад внутриклеточных сигналов. Она также активирует p21, который играет регулирующую роль в клеточном цикле. Однако введение MCT ингибирует этот процесс посредством блокады BMPR2. Высвобождаются цитокины , такие как TNF-α , которые вызывают активацию механизмов воспаления , привлекая нейтрофилы среди прочего. Кроме того, индуцируемые синтазы оксида азота (iNOS) активируются при вызванном MCT клеточном стрессе, тогда как эндотелиальная NOS (eNOS) снижается. Цитокин TGF-β (также высвобождаемый макрофагами через хемотаксис во время воспалительных реакций в положительной обратной связи с TNF-α) является трансформирующим фактором роста, который активируется в результате увеличения iNOS, способствуя пролиферации легочных артерий. Повышенные уровни iNOS также стимулируют активность каспазы-3 , которая увеличивает уровни апоптоза . [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Гомес-Арройо, Хосе Г.; Фаркаш, Ласло; Альхуссаини, Айсар А.; Фаркаш, Даниэла; Краскаускас, Донатас; Фёлькель, Норберт Ф.; Богард, Харм Дж. (15.02.2012). «Монокроталиновая модель легочной гипертензии в перспективе». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 302 (4): L363–L369. doi :10.1152/ajplung.00212.2011. ISSN  1040-0605. PMID  21964406. S2CID  14342793.
  2. ^ Уильямс, М. Коберн; Молинье, Рассел Дж. (1987). «Распространенность, концентрация и токсичность пирролизидиновых алкалоидов в семенах кроталярии». Weed Science . 35 (4): 476–481. doi :10.1017/S0043174500060410. ISSN  0043-1745. S2CID  91434059.
  3. ^ Эверист, С.Л. (1974). Ядовитые растения Австралии (1-е изд.). Сидней: Angus & Robertson. ISBN 978-0-207-12773-1.
  4. ^ Suparmi, Suparmi; Wesseling, Sebastiaan; Rietjens, Ivonne MCM (2020-09-01). «Токсичность печени, вызванная монокроталином, у крыс, предсказанная с помощью комбинированного подхода к кинетическому моделированию на основе физиологических данных in vitro». Архивы токсикологии . 94 (9): 3281–3295. Bibcode : 2020ArTox..94.3281S. doi : 10.1007/s00204-020-02798-z. ISSN  1432-0738. PMC 7415757. PMID 32518961  . 
  5. ^ Suparmi, Suparmi; Wesseling, Sebastiaan; Rietjens, Ivonne MCM (2020-09-01). «Токсичность печени, вызванная монокроталином, у крыс, предсказанная с помощью комбинированного подхода к кинетическому моделированию на основе физиологических данных in vitro». Архивы токсикологии . 94 (9): 3281–3295. Bibcode : 2020ArTox..94.3281S. doi : 10.1007/s00204-020-02798-z. ISSN  1432-0738. PMC 7415757. PMID 32518961  . 
  6. ^ Молтени, Агостино; Уорд, Уильям Ф.; Цао, Чунг-син; Соллидей, Норман Х. (1989-01-01). «Пневмотоксичность монокроталина у мышей». Virchows Archiv B. 57 ( 1): 149–155. doi :10.1007/BF02899076. ISSN  0340-6075. PMID  2570481. S2CID  29465237.
  7. ^ Roth, RA; Dotzlaf, LA; Baranyi, B.; Kuo, C. -H.; Hook, JB (1981-09-15). «Влияние приема монокроталина на печень, почки и легкие крыс». Toxicology and Applied Pharmacology . 60 (2): 193–203. Bibcode : 1981ToxAP..60..193R. doi : 10.1016/0041-008X(91)90223-2. ISSN  0041-008X. PMID  6792747.
  8. ^ Робинс, Дэвид Дж.; Бэйл, Николас М.; Краут, Дэвид Х.Г. (1974). «Пирролизидиновые алкалоиды. Биосинтез монокроталовой кислоты, компонента нециевой кислоты монокроталина». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 (18): 2082–2086. doi :10.1039/p19740002082. PMID  4473457.
  9. ^ Шрамм, Себастьян; Кёлер, Николай; Рожон, Вильфрид (2019-01-30). "Пирролизидиновые алкалоиды: биосинтез, биологическая активность и встречаемость в культурных растениях". Molecules . 24 (3): 498. doi : 10.3390/molecules24030498 . ISSN  1420-3049. PMC 6385001 . PMID  30704105. 
  10. ^ Питанга, Бруно; Насименто, Равена; Сильва, Виктор Диоген; Коста, Сильвия (2012). «Роль астроцитов в метаболизме и нейротоксичности пирролизидинового алкалоида монокроталина, основного токсина Crotalaria retusa». Frontiers in Pharmacology . 3 : 144. doi : 10.3389 /fphar.2012.00144 . ISSN  1663-9812. PMC 3411086. PMID  22876233. 
  11. ^ Szymanski, Edward S.; Little, Nancy A.; Kritchevsky, David (1981). «Обмен фосфолипидов в печени молодых и старых крыс Fisher 344 и Sprague-Dawley». Experimental Gerontology . 16 (2): 163–169. doi :10.1016/0531-5565(81)90041-3. ISSN  0531-5565. PMID  7286096. S2CID  9094511.
  12. ^ Ахмед, Ламия А.; Обаид, Аль Аркам З.; Заки, Хала Ф.; Ага, Азза М. (2014-10-01). «Нарингенин усиливает защитный эффект L-аргинина при легочной гипертензии, вызванной монокроталином у крыс: благоприятная модуляция окислительного стресса, воспаления и оксида азота». Европейский журнал фармацевтических наук . 62 : 161–170. doi :10.1016/j.ejps.2014.05.011. ISSN  0928-0987. PMID  24878387.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Монокроталин&oldid=1248949558"