миР-132
Некодирующая молекула РНК

миР-132
Вторичная структура и сохранение последовательности предшественника микроРНК miR-132.
Идентификаторы
СимволмиР-132
РфамРФ00662
семейство miRBaseMIPF0000065
NCBI ген406921
HGNC31516
ОМИМ610016
Другие данные
Тип РНКмикроРНК
ДоменыЭукариоты ;
Структуры PDBПДБе

В молекулярной биологии микроРНК miR-132 представляет собой короткую некодирующую молекулу РНК. МикроРНК функционируют для регулирования уровней экспрессии других генов с помощью нескольких механизмов, как правило, снижая уровни белка посредством расщепления мРНК или подавления их трансляции. Было описано несколько целей для miR-132, включая медиаторы неврологического развития , синаптической передачи , воспаления и ангиогенеза .

Выражение

miR-132 возникает из кластера miR-212/132, расположенного в интроне некодирующего гена на мышиной хромосоме 11. Было обнаружено, что транскрипция этого кластера усиливается транскрипционным фактором CREB (белок, связывающий элемент cAMP-ответа). Известно, что в нейрональных клетках BDNF (нейротрофический фактор мозга) индуцирует транскрипцию этого кластера; считается, что этот путь включает опосредованную BDNF активацию ERK1/2, которая, в свою очередь, активирует MSK, другой фермент киназы . Опосредованное MSK фосфорилирование остатка серина на CREB затем может усиливать продукцию miR-132. Мыши с нокаутом MSK по-прежнему производят miR-132 в ответ на BDNF, но на значительно более низком уровне, что указывает на то, что может действовать альтернативный путь. [1] Активаторы фосфорилирования CREB, например, форсколин и связывание KSHV с мишенями эндотелиальных клеток, также могут усиливать продукцию miR-132 in vitro. Уровни miR-132 повышаются после приступа, что убедительно свидетельствует о причинно-следственной связи между активацией нейронов и транскрипцией miR-132. [2] Одним из примеров этого явления является супрахиазматическое ядро , где miR-132, как полагают, участвует в сбросе циркадных часов в ответ на свет. [3] Медиаторы воспаления, такие как липополисахарид (ЛПС), также участвуют в индукции экспрессии miR-132.

Роль в нейрональных клетках

miR-132 обогащена нейрональными клетками. Элементы распознавания для этой miRNA были идентифицированы в ряде клеточных мРНК. Одной из таких мРНК является мРНК p250GAP , активирующего белок GTPase, связанный с нейрональной дифференциацией. miR-132 и его сайт распознавания на мРНК p250GAP высококонсервативны среди позвоночных, и предполагается, что их взаимодействие играет роль в нейрогенезе позвоночных . Снижая уровни p250GAP, miR-132 способствует росту и прорастанию нейронов. [4]

Другой целью для miR-132 является MeCP2 , мРНК которого экспрессируется как «длинный» вариант в нейрональных клетках. Этот вариант содержит элемент распознавания для miR-132 в его расширенном 3'UTR. miRNA-132 может быть вовлечен в гомеостатический механизм, который регулирует уровни MeCP2 в мозге. MeCP2 увеличивает уровни BDNF в мозге, что, в свою очередь, увеличит транскрипцию из кластера miR-212/132. Повышение уровня miRNA-132 затем снизит уровни MeCP2 и восстановит баланс. Неспособность регулировать уровни MeCP2 связана с неврологическими расстройствами, включая синдром Ретта . [5]

Роль miR-132 в синаптической функции в настоящее время изучается. Считается, что увеличение miR-132, связанное с BDNF, приводит к повышению уровня постсинаптического белка. [6] Было обнаружено, что miR-132 ассоциируется с белком умственной отсталости ломкой X-хромосомы FMRP и может участвовать в выборе мРНК, включая те, которые регулируют синаптическую функцию, для подавления трансляции через FMRP-зависимый механизм. [7]

miR-132 также может быть ответственным за ограничение воспаления в мозге. Последовательность распознавания для этой miRNA можно найти в мРНК для ацетилхолинэстеразы (AChE), которая разрушает ацетилхолин (ACh). При подавлении экспрессии AChE уровни ACh повышаются и подавляют периферическое воспаление. [8]

Инфекция и воспаление

За пределами мозга miR-132 также может модулировать воспаление; транскрипция стимулируется ЛПС и активируется на довольно ранней стадии инфекции герпесвируса. Было замечено, что инфекция эндотелиальных клеток KSHV , а также инфекция моноцитов HSV-1 или HCMV вызывают этот подъем. В этом случае целью трансляционного подавления, по-видимому, является p300 , белок, который ассоциируется с CREB и является важным медиатором противовирусного иммунитета. При снижении уровней p300 нарушается экспрессия IFN-β , ISG15 , IL-1β и IL6 , что приводит к общему подавлению противовирусного иммунитета. miR-132 индуцируется только временно после инфекции; подавление p300 приводит к снижению транскрипции, опосредованной CREB, из кластера miR-212/132, таким образом формируя отрицательную обратную связь. [9]

Было обнаружено, что плазма пациентов с ревматоидным артритом (РА) содержит более низкие уровни miR-132 по сравнению с образцами здоровых людей. [10] Поскольку РА является аутоиммунным воспалительным заболеванием, возможно, что miR-132 помогает регулировать воспаление в здоровых суставах.

Напротив, miR-132 участвует в развитии воспаления в адипоцитах. Целью подавления РНК в этом случае является SirT1 , фермент деацетилаза . Субъединица p65 NF-κB является субстратом SirT1; при отсутствии активности SirT1 NFκB активен, способствуя воспалению и продукции хемокинов IL-8 и MCP-1 . Этот процесс участвует в хроническом воспалении, которое может лежать в основе резистентности к инсулину у людей с ожирением и может возникать в ответ на дефицит сыворотки. [11]

Ангиогенез и рак

miR-132 может вызывать пролиферацию эндотелиальных клеток и участвует в неоваскуляризации. Ангиогенные факторы, такие как VEGF и bFGF, являются активаторами CREB, которые теоретически могут вызывать выработку miR-132 в эндотелиальных клетках. Здесь miRNA может подавлять экспрессию p120RasGAP , фиксируя Ras в связанной с GTP активной конформации, чтобы вызывать пролиферацию. [12] Эта ангиогенная роль может вовлекать miR-132 в онкогенез, и известно, что эта miRNA сверхэкспрессируется при хронических лимфобластных лейкозах. [13] miR-132 также включает часть недавно идентифицированной «сигнатуры» miRNA остеосаркомы млекопитающих, хотя прямая роль в онкогенезе еще не полностью описана. [14]

Патология сердца

Было обнаружено, что MiR-132 подавляет сердечную патологию у грызунов. [15] Чрезмерная активация miR-132 при различных сердечных стрессах провоцирует неблагоприятное ремоделирование сердечной ткани, которое участвует в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности (СН). Ингибирование miR-132 является допустимой стратегией в профилактике прогрессирования сердечной недостаточности при гипертрофической болезни сердца. [16] CDR132L является первым в своем классе синтетическим антисмысловым олигонуклеотидным ингибитором, нацеленным на miR-132, разработанным Cardior Pharmaceuticals в рамках терапевтической стратегии по связыванию аномальных уровней miR-132 для удержания и обращения вспять развития пагубного ремоделирования сердца. CDR132L в настоящее время исследуется в клиническом исследовании фазы 2 HF-REVERT. [17]

Другие цели

МРНК рецептора ангиотензина II типа 1 также подвергается подавлению, опосредованному miR-132. [18] KIAA1211L также является предполагаемой целью miR-132. [19]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Remenyi J, Hunter CJ, Cole C, Ando H, Impey S, Monk CE, Martin KJ, Barton GJ, Hutvagner G, Arthur JS (2010). «Регулирование локуса miR-212/132 с помощью MSK1 и CREB в ответ на нейротрофины» (PDF) . Biochem. J. 428 ( 2): 281–91. doi :10.1042/BJ20100024. PMID  20307261.
  2. ^ Nudelman AS, DiRocco DP, Lambert TJ, Garelick MG, Le J, Nathanson NM, Storm DR (2010). «Нейрональная активность быстро индуцирует транскрипцию CREB-регулируемой микроРНК-132, in vivo». Hippocampus . 20 (4): 492–8. doi :10.1002/hipo.20646. PMC 2847008 . PMID  19557767. 
  3. ^ Cheng HY, Papp JW, Varlamova O, Dziema H, Russell B, Curfman JP, Nakazawa T, Shimizu K, Okamura H, Impey S, Obrietan K (2007). "микроРНК-модуляция периода циркадных часов и вовлечение". Neuron . 54 (5): 813–29. doi :10.1016/j.neuron.2007.05.017. PMC 2590749 . PMID  17553428. 
  4. ^ Vo N, Klein ME, Varlamova O, Keller DM, Yamamoto T, Goodman RH, Impey S (2005). "МикроРНК, связывающая белок, индуцированный элементом cAMP-ответа, регулирует нейрональный морфогенез". Proc Natl Acad Sci USA . 102 (45): 16426–31. doi : 10.1073/pnas.0508448102 . PMC 1283476 . PMID  16260724. 
  5. ^ Klein ME, Lioy DT, Ma L, Impey S, Mandel G, Goodman RH (2007). «Гомеостатическая регуляция экспрессии MeCP2 с помощью CREB-индуцированной микроРНК». Nat Neurosci . 10 (12): 1513–4. doi :10.1038/nn2010. PMID  17994015. S2CID  29308441.
  6. ^ Кавашима Х, Нумакава Т, Кумамару Э, Адачи Н, Мизуно Х, Ниномия М, Кунуги Х, Хашидо К (2010). «Глюкокортикоид ослабляет зависящую от нейротрофического фактора мозга регуляцию рецепторов глутамата посредством подавления экспрессии микроРНК-132». Neuroscience . 165 (4): 1301–11. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.11.057. PMID  19958814. S2CID  23619017.
  7. ^ Edbauer D, Neilson JR, Foster KA, Wang CF, Seeburg DP, Batterton MN, Tada T, Dolan BM, Sharp PA, Sheng M (2010). «Регуляция синаптической структуры и функции с помощью FMRP-ассоциированных микроРНК miR-125b и miR-132». Neuron . 65 (3): 373–84. doi :10.1016/j.neuron.2010.01.005. PMC 5018398 . PMID  20159450. 
  8. ^ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H (2009). «МикроРНК-132 усиливает холинергическую противовоспалительную сигнализацию, воздействуя на ацетилхолинэстеразу». Immunity . 31 (6): 965–73. doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.019 . PMID  20005135.
  9. ^ Lagos D, Pollara G, Henderson S, Gratrix F, Fabani M, Milne RS, Gotch F, Boshoff C (2010). "miR-132 регулирует противовирусный врожденный иммунитет посредством подавления транскрипционного коактиватора p300". Nat Cell Biol . 12 (5): 513–9. doi :10.1038/ncb2054. PMID  20418869. S2CID  26625810.
  10. ^ Мурата К, Ёситоми Х, Танида С, Ишикава М, Нишитани К, Ито Х, Накамура Т (2010). «МикроРНК плазмы и синовиальной жидкости как потенциальные биомаркеры ревматоидного артрита и остеоартрита». Arthritis Research & Therapy . 12 (3): R86. doi : 10.1186/ar3013 . PMC 2911870. PMID  20470394 . 
  11. ^ Strum JC, Johnson JH, Ward J, Xie H, Feild J, Hester A, Alford A, Waters KM (2009). «МикроРНК 132 регулирует выработку хемокинов, вызванную пищевым стрессом, посредством подавления SirT1». Mol Endocrinol . 23 (11): 1876–84. doi :10.1210/me.2009-0117. PMC 5419165 . PMID  19819989. 
  12. ^ Anand S, Majeti BK, Acevedo LM, Murphy EA, Mukthavaram R, Scheppke L, Huang M, Shields DJ, Lindquist JN, Lapinski PE, King PD, Weis SM, Cheresh DA (2010). «MicroRNA-132-опосредованная потеря p120RasGAP активирует эндотелий, способствуя патологическому ангиогенезу». Nat Med . 16 (8): 909–14. doi :10.1038/nm.2186. PMC 3094020. PMID  20676106 . 
  13. ^ Калин Г.А., Лю К.Г., Севиньяни С., Феррацин М., Фелли Н., Думитру К.Д., Симидзу М., Чиммино А., Зупо С., Доно М., Делл'Акуила М.Л., Алдер Х., Рассенти Л., Киппс Т.Дж., Буллрич Ф., Негрини М. , Кроче CM (2004). «Профилирование микроРНК выявляет отчетливые признаки В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза». Proc Natl Acad Sci США . 101 (32): 11755–60. Бибкод : 2004PNAS..10111755C. дои : 10.1073/pnas.0404432101 . ПМК 511048 . ПМИД  15284443. 
  14. ^ Gougelet A, Pissaloux D, Besse A, Perez J, Duc A, Dutour A, Blay JY, Alberti L (2010). «Профили miRNA при остеосаркоме как предсказательный инструмент для ответа на ифосфамид». Int J Cancer . 129 (3): 680–690. doi : 10.1002/ijc.25715 . PMID  20949564.
  15. ^ «Исследователи предотвратили сердечную недостаточность у мышей».
  16. ^ Хинкель, Рабеа; Баткай, Сандор; Бэр, Андреа; Бозоглу, Тарик; Штрауб, Сара; Борхерт, Тобиас; Вирек, Яника; Хау, Андреа; Хорнашевиц, Надя; Обербергер, Лиза; Юриш, Виктория; Козлик-Фельдманн, Райнер; Фрейденталь, Франц; Зиглер, Тилман; Вебер, Кристиан (2021). «AntimiR-132 ослабляет гипертрофию миокарда на животной модели чрескожного сужения аорты». Журнал Американского колледжа кардиологов . 77 (23): 2923–2935. дои : 10.1016/j.jacc.2021.04.028 .
  17. ^ [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05350969
  18. ^ Elton TS, Kuhn DE, Malana GE, Martin MM, Nuovo GJ, Pleister AP, Feldman DS (2007). «MiR-132 регулирует экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 через сайт связывания кодирующей области белка». Circulation . 118 (18): S513.
  19. ^ Муни, К. (2012). «Прогнозирование коротких линейных рецепторов связывания белков». Журнал молекулярной биологии . 415 (1): 193–204. doi : 10.1016/j.jmb.2011.10.025. hdl : 10197/3395 . PMID  22079048.
  • Страница для семейства предшественников микроРНК mir-132 в Rfam


Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MiR-132&oldid=1254817461"