ИСГ15

Белок, обнаруженный в организме человека
ИСГ15
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыISG15 , G1P2, IFI15, IP17, UCRP, hUCRP, IMD38, убиквитин-подобный модификатор ISG15, убиквитин-подобный модификатор ISG15
Внешние идентификаторыОМИМ : 147571; МГИ : 1855694; гомологен : 48326; Генные карты : ISG15; OMA :ISG15 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

9636

100038882

Ансамбль

ENSG00000187608

ENSMUSG00000035692

UniProt

Р05161

Q64339

РефСек (мРНК)

NM_005101

NM_015783

RefSeq (белок)

NP_005092

NP_056598

Местоположение (UCSC)Хр 1: 1 – 1.01 МбХр 4: 156.28 – 156.29 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Ген 15, стимулируемый интерфероном ( ISG15 ), представляет собой секретируемый белок массой 17 кДа , который у людей кодируется геном ISG15 . [5] [6] ISG15 индуцируется интерфероном I типа (IFN) и выполняет множество функций, действуя как внеклеточный цитокин и внутриклеточный модификатор белка. Точные функции разнообразны и различаются у разных видов, но включают в себя потенцирование продукции интерферона гамма (IFN-II) в лимфоцитах , убиквитин -подобную конъюгацию с вновь синтезированными белками и отрицательную регуляцию ответа IFN-I. [7]

Структура

Ген ISG15 состоит из двух экзонов и кодирует полипептид 17 кДа. Незрелый полипептид расщепляется на своем карбоксильном конце, образуя зрелый продукт 15 кДа, который заканчивается мотивом LRLRGG , как в убиквитине . Третичная структура ISG15 также напоминает убиквитин , несмотря на то, что последовательность идентична только на ~30% . В частности, эта структура состоит из двух убиквитин-подобных доменов, соединенных полипептидным «шарниром». Следует отметить, что ISG15 демонстрирует существенную вариацию последовательности среди видов, с гомологией всего в 30% между ортологами . [8]

Функция

После индукции интерфероном I типа ISG15 может быть обнаружен в трех формах, каждая из которых имеет уникальные функции:

Внеклеточный цитокин

ISG15 секретируется клеткой и может быть обнаружен в супернатанте или плазме крови . [9] [10] ISG15 связывается с рецептором интегрина LFA-1 на NK- и T-клетках, усиливая выработку ими IFN-II, [11] [12], который необходим для иммунитета к микобактериям .

Внутриклеточный конъюгат: ISGylation

Подобно убиквитину, ISG15 ковалентно связан своим C-концевым мотивом LRLRGG с остатками лизина на вновь синтезированных белках. Этот процесс, называемый ISGylation , катализируется серией конъюгирующих ферментов. Активирующий фермент E1 (UBE1L) заряжает ISG15, образуя высокоэнергетический промежуточный тиолэстер и переносит его на фермент UbcH8 E2 . UbcH8 был идентифицирован как основной E2 для ISGylation, хотя он также функционирует в убиквитинировании. Белок E2 впоследствии переносит ISG15 на специфические лигазы E3 (Herc5 [13] ) и соответствующие внутриклеточные субстраты. На сегодняшний день идентифицирована только одна деконъюгирующая протеаза со специфичностью к ISG15: USP18 (член семейства USP) расщепляет слияния ISG15-пептида, а также удаляет ISG15 (деISGилирование) из нативных конъюгатов. [14] Эффекты ISGилирования изучены не полностью и включают как активацию, так и ингибирование противовирусного иммунитета.

Свободная внутриклеточная молекула

Неконъюгированный ISG15 негативно регулирует сигнализацию IFN-I, предотвращая опосредованную SKP2 протеасомную деградацию USP18 , прямого ингибитора рецептора IFN-I . [15] Отсутствие ISG15 приводит к постоянной сигнализации IFN-I в системах человека, но не мышей. [16]

Клиническое значение

Дефицит ISG15 является очень редким генетическим заболеванием, вызванным мутациями гена ISG15. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и классифицируется как первичный иммунодефицит или врожденная ошибка иммунитета. Пациенты проявляют себя в детстве с инфекционными, неврологическими или дерматологическими признаками . Кальцификация базальных ганглиев наблюдается у всех пациентов, зарегистрированных на сегодняшний день, и представляет собой основное аутовоспалительное заболевание чрезмерной активности IFN-I, известное как интерферонопатия I типа. [15] Кальцификация базальных ганглиев может вызывать эпилептические припадки , но часто протекает бессимптомно. Воспаление IFN-I может также проявляться в раннем возрасте в виде язвенных поражений кожи в подмышечных впадинах , паху и области шеи . [17] Наконец, дефицит ISG15 приводит к менделевской восприимчивости к микобактериальным заболеваниям , [12] хотя и с неполной пенетрантностью . Эти инфекции проявляются в виде свищевых лимфаденопатий и респираторных симптомов после вакцинации БЦЖ . При аденокарциноме протоков поджелудочной железы макрофаги , ассоциированные с опухолью, секретируют ISG15, усиливая фенотип раковых стволовых клеток в опухоли. [18]

История

ISG15 был первоначально идентифицирован в конце 1970-х годов как белок 15 кДа, вырабатываемый в ответ на интерферон I типа, мощный класс противовирусных цитокинов. [19] Учитывая молекулярную массу, его первоначально называли «белком 15 кДа», но позже, когда была распознана кассета генов, стимулируемых интерфероном, его переименовали в ген-15, стимулируемый интерфероном . [20] [21] В 1987 году было выявлено, что ISG15 перекрестно реагирует с антителами к убиквитину , а последующие эксперименты выявили убиквитин-подобную конъюгацию ISG15 с другими клеточными белками, названную «ISGylation». [22] [23] Учитывая его индуцируемость IFN-I, исследования в последующие десятилетия были сосредоточены на противовирусной активности ISG15. Эти исследования проводились преимущественно с использованием систем in vitro и мышиных моделей и приписывали несколько противовирусных функций ISGylation. В это время также было обнаружено, что ISG15 может быть обнаружен вне клеток. [9] и в образцах сыворотки человека. [10] Эта свободная форма ISG15 может стимулировать выработку IFN-II в лимфоцитах. [11] Наконец, ISG15 также может быть обнаружен как неконъюгированная внутриклеточная молекула с функциями, независимыми от ISGylation. [24]

Открытие людей с дефицитом ISG15 пролило свет на важность этих функций в биологии человека. Пациенты с дефицитом ISG15 были впервые идентифицированы по их восприимчивости к микобактериям штамма БЦЖ , благодаря существенной функции свободного ISG15 по потенцированию оси IFN-гамма / интерлейкин-12 [12] Удивительно, но, несмотря на индуцируемую IFN природу ISG15 и ранее приписанные противовирусные функции у мышей, пациенты с дефицитом ISG15 не показали восприимчивости к вирусным инфекциям. [12] Фактически, последующие исследования выявили усиленные сигнатуры IFN I типа, проявляющиеся в виде кальцификаций базальных ганглиев, сходных с инфекцией TORCH , но без инфекционной этиологии. [15] Позднее было показано, что это постоянное, слабое воспаление обеспечивает повышенную устойчивость к широкому спектру вирусов. [16] Этот фенотип является результатом ранее нераспознанной функции ISG15 по негативной регуляции сигнализации IFN, которая отсутствует в мышиных системах. Другие млекопитающие высшего порядка (например, свинья и собака), однако, достигли этой негативной регуляторной функции ISG15, по-видимому, путем конвергентной эволюции. [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000187608 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000035692 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Blomstrom DC, Fahey D, Kutny R, Korant BD, Knight E (июль 1986 г.). «Молекулярная характеристика белка 15 кДа, индуцированного интерфероном. Молекулярное клонирование и последовательность нуклеотидов и аминокислот». Журнал биологической химии . 261 (19): 8811–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)84453-8 . PMID  3087979.
  6. ^ «Ген Entrez: модификатор убиквитина ISG15 ISG15».
  7. ^ Subedi P, Huber K, Sterr C, Dietz A, Strasser L, Kaestle F, Hauck SM, Duchrow L, Aldrian C, Monroy Ordonez EB, Luka B, Thomsen AR, Henke M, Gomolka M, Rossler U, Azimzadeh O, Moertl S, Hornhardt S (июнь 2023 г.). «К раскрытию биологических механизмов, стоящих за радиационно-индуцированным оральным мукозитом, с помощью протеомики на основе масс-спектрометрии». Frontiers in Oncology . 13. doi : 10.3389/fonc.2023.1180642 . PMC 10298177. PMID  37384298 . 
  8. ^ Dzimianski JV, Scholte FE, Bergeron É, Pegan SD (октябрь 2019 г.). «ISG15: It's Complicated». Журнал молекулярной биологии . 431 (21): 4203–4216. doi :10.1016/j.jmb.2019.03.013. PMC 6746611. PMID  30890331 . 
  9. ^ ab Knight E, Cordova B (апрель 1991 г.). «Индуцированный IFN 15-кДа белок высвобождается из человеческих лимфоцитов и моноцитов». Журнал иммунологии . 146 (7): 2280–4. doi : 10.4049/jimmunol.146.7.2280 . PMID  2005397.
  10. ^ ab D'Cunha J, Knight E, Haas AL, Truitt RL, Borden EC (январь 1996 г.). "Иммунорегуляторные свойства ISG15, интерферон-индуцированного цитокина". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (1): 211–5. Bibcode : 1996PNAS...93..211D. doi : 10.1073 /pnas.93.1.211 . PMC 40208. PMID  8552607. 
  11. ^ ab Recht M, Borden EC, Knight E (октябрь 1991 г.). «Человеческий 15-кДа IFN-индуцированный белок индуцирует секрецию IFN-гамма». Журнал иммунологии . 147 (8): 2617–23. doi : 10.4049/jimmunol.147.8.2617 . PMID  1717569.
  12. ^ abcd Swaim CD, Scott AF, Canadeo LA, Huibregtse JM (ноябрь 2017 г.). «Внеклеточный ISG15 сигнализирует о секреции цитокинов через рецептор интегрина LFA-1». Molecular Cell . 68 (3): 581–590.e5. doi :10.1016/j.molcel.2017.10.003. PMC 5690536 . PMID  29100055. 
  13. ^ Woods MW, Kelly JN, Hattlmann CJ, Tong JG, Xu LS, Coleman MD и др. (ноябрь 2011 г.). "Human HERC5 ограничивает раннюю стадию сборки ВИЧ-1 с помощью механизма, коррелирующего с ISGylation of Gag". Retrovirology . 8 : 95. doi : 10.1186/1742-4690-8-95 . PMC 3228677 . PMID  22093708. 
  14. ^ Малахов МП, Малахова ОА, Ким КИ, Ритчи КДж, Чжан ДЭ (март 2002 г.). «UBP43 (USP18) специфически удаляет ISG15 из конъюгированных белков». Журнал биологической химии . 277 (12): 9976–81. doi : 10.1074/jbc.M109078200 . PMID  11788588.
  15. ^ abc Zhang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, Francois-Newton V, Speer SD, Yuan C и др. (январь 2015 г.). «Внутриклеточный ISG15 человека предотвращает сверхамплификацию интерферона-α/β и аутовоспаление». Nature . 517 (7532): 89–93. Bibcode :2015Natur.517...89Z. doi :10.1038/nature13801. PMC 4303590 . PMID  25307056. 
  16. ^ ab Speer SD, Li Z, Buta S, Payelle-Brogard B, Qian L, Vigant F, et al. (май 2016 г.). «Дефицит ISG15 и повышенная вирусная устойчивость у людей, но не у мышей». Nature Communications . 7 : 11496. Bibcode :2016NatCo...711496S. doi :10.1038/ncomms11496. PMC 4873964 . PMID  27193971. 
  17. ^ Мартин-Фернандес М., Браво Гарсия-Морато М., Грубер К., Муриас Лоса С., Малик М.Н., Альошиме Ф. и др. (май 2020 г.). «Системное воспаление IFN I типа при дефиците человеческого ISG15 приводит к некротизирующим поражениям кожи». Cell Reports . 31 (6): 107633. doi : 10.1016/j.celrep.2020.107633 . PMC 7331931 . PMID  32402279. 
  18. ^ Sainz B, Martín B, Tattooi M, Heeschen C, Guerra S (декабрь 2014 г.). «ISG15 — критический фактор микроокружения для стволовых клеток рака поджелудочной железы». Cancer Research . 74 (24): 7309–20. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-14-1354 . PMID  25368022.
  19. ^ Farrell PJ, Broeze RJ, Lengyel P (июнь 1979). «Накопление мРНК и белка в обработанных интерфероном клетках асцитной опухоли Эрлиха». Nature . 279 (5713): 523–5. Bibcode :1979Natur.279..523F. doi :10.1038/279523a0. PMID  571963. S2CID  4317436.
  20. ^ Kessler DS, Levy DE, Darnell JE (ноябрь 1988 г.). «Два индуцированных интерфероном ядерных фактора связывают один промоторный элемент в генах, стимулируемых интерфероном». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (22): 8521–5. Bibcode : 1988PNAS...85.8521K. doi : 10.1073/pnas.85.22.8521 . PMC 282490. PMID  2460869 . 
  21. ^ Reich N, Evans B, Levy D, Fahey D, Knight E, Darnell JE (сентябрь 1987 г.). «Интерферон-индуцированная транскрипция гена, кодирующего белок 15 кДа, зависит от элемента энхансера выше по течению». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (18): 6394–8. Bibcode : 1987PNAS ...84.6394R. doi : 10.1073/pnas.84.18.6394 . PMC 299082. PMID  3476954. 
  22. ^ Haas AL, Ahrens P, Bright PM, Ankel H (август 1987). «Интерферон индуцирует 15-килодальтонный белок, проявляющий заметную гомологию с убиквитином». Журнал биологической химии . 262 (23): 11315–23. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60961-5 . PMID  2440890.
  23. ^ Loeb KR, Haas AL (апрель 1992 г.). «Индуцируемый интерфероном гомолог убиквитина 15 кДа конъюгирует с внутриклеточными белками». Журнал биологической химии . 267 (11): 7806–13. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42585-9 . PMID  1373138.
  24. ^ Вернеке С.В., Шилте С., Рохатги А., Монте К.Дж., Мишо А., Аренцана-Сейседос Ф. и др. (октябрь 2011 г.). «ISG15 имеет решающее значение для контроля инфекции вируса Чикунгунья независимо от конъюгации, опосредованной UbE1L». ПЛОС Патогены . 7 (10): e1002322. дои : 10.1371/journal.ppat.1002322 . ПМК 3197620 . ПМИД  22028657. 
  25. ^ Qiu X, Taft J, Bogunovic D (март 2020 г.). «Разработка противовирусных препаратов широкого спектра действия с использованием моделей свиней и макак-резусов». Журнал инфекционных заболеваний . 221 (6): 890–894. doi :10.1093/infdis/jiz549. PMC 7050986. PMID  31637432 . 

Дальнейшее чтение

  • Dastur A, Beaudenon S, Kelley M, Krug RM, Huibregtse JM (февраль 2006 г.). «Herc5, индуцированный интерфероном фермент HECT E3, необходим для конъюгации ISG15 в клетках человека». Журнал биологической химии . 281 (7): 4334–8. doi : 10.1074/jbc.M512830200 . PMID  16407192.
  • Bektas N, Noetzel E, Veeck J, Press MF, Kristiansen G, Naami A и др. (2008). «Убиквитин-подобная молекула интерферон-стимулированного гена 15 (ISG15) является потенциальным прогностическим маркером рака молочной железы у человека». Breast Cancer Research . 10 (4): R58. doi : 10.1186/bcr2117 . PMC  2575531 . PMID  18627608.
  • Andersen JB, Hassel BA (декабрь 2006 г.). «Интерферон-регулируемый убиквитин-подобный белок ISG15 в опухолеобразовании: друг или враг?». Обзоры цитокинов и факторов роста . 17 (6): 411–21. doi :10.1016/j.cytogfr.2006.10.001. PMID  17097911.
  • Clauss IM, Wathelet MG, Szpirer J, Content J, Islam MQ, Levan G и др. (1990). «Хромосомная локализация двух человеческих генов, индуцируемых интерферонами, двухцепочечной РНК и вирусами». Цитогенетика и клеточная генетика . 53 (2–3): 166–8. doi :10.1159/000132920. PMID  1695131.
  • Feltham N, Hillman M, Cordova B, Fahey D, Larsen B, Blomstrom D, Knight E (октябрь 1989 г.). «15-кДа интерферон-индуцированный белок и его 17-кДа предшественник: экспрессия в Escherichia coli, очистка и характеристика». Journal of Interferon Research . 9 (5): 493–507. doi :10.1089/jir.1989.9.493. PMID  2477469.
  • Knight E, Fahey D, Cordova B, Hillman M, Kutny R, Reich N, Blomstrom D (апрель 1988 г.). «15-кДа интерферон-индуцированный белок получается путем COOH-терминальной обработки 17-кДа предшественника». Журнал биологической химии . 263 (10): 4520–2. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68812-X . PMID  3350799.
  • Lowe J, McDermott H, Loeb K, Landon M, Haas AL, Mayer RJ (октябрь 1995 г.). «Иммуногистохимическая локализация перекрестно-реактивного белка убиквитина в тканях человека». Журнал патологии . 177 (2): 163–9. doi :10.1002/path.1711770210. PMID  7490683. S2CID  10420781.
  • Loeb KR, Haas AL (декабрь 1994 г.). «Конъюгаты перекрестно-реактивного белка убиквитина распределяются по цитоскелетному образцу». Молекулярная и клеточная биология . 14 (12): 8408–19. doi :10.1128/MCB.14.12.8408. PMC  359380. PMID  7526157 .
  • Narasimhan J, Potter JL, Haas AL (январь 1996 г.). «Конъюгация гомолога убиквитина, индуцированного интерфероном 15 кДа, отличается от конъюгации убиквитина». Журнал биологической химии . 271 (1): 324–30. doi : 10.1074/jbc.271.1.324 . PMID  8550581.
  • D'Cunha J, Ramanujam S, Wagner RJ, Witt PL, Knight E, Borden EC (ноябрь 1996 г.). "Секреция человеческого ISG15, иммуномодулирующего цитокина, индуцированного IFN, in vitro и in vivo". Журнал иммунологии . 157 (9): 4100–8. doi : 10.4049/jimmunol.157.9.4100 . PMID  8892645.
  • Smith JK, Siddiqui AA, Krishnaswamy GA, Dykes R, Berk SL, Magee M и др. (август 1999 г.). «Пероральное применение интерферона-альфа стимулирует транскрипцию и продукцию ISG-15 клетками буккального эпителия человека». Journal of Interferon & Cytokine Research . 19 (8): 923–8. doi :10.1089/107999099313460. PMID  10476939.
  • Bebington C, Doherty FJ, Fleming SD (октябрь 1999 г.). «Экспрессия гена перекрестно-реактивного белка убиквитина увеличивается в децидуализированных эндометриальных стромальных клетках при начале беременности». Molecular Human Reproduction . 5 (10): 966–72. doi :10.1093/molehr/5.10.966. PMID  10508226.
  • Nyman TA, Matikainen S, Sareneva T, Julkunen I, Kalkkinen N (июль 2000 г.). «Анализ протеома показывает, что убиквитин-конъюгирующие ферменты являются новым семейством генов, регулируемых интерфероном-альфа». European Journal of Biochemistry . 267 (13): 4011–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01433.x . PMID  10866800.
  • Yuan W, Krug RM (февраль 2001 г.). «Белок NS1 вируса гриппа B ингибирует конъюгацию индуцированного интерфероном (IFN) убиквитин-подобного белка ISG15». The EMBO Journal . 20 (3): 362–71. doi :10.1093/emboj/20.3.362. PMC  133459. PMID  11157743 .
  • Meraro D, Gleit-Kielmanowicz M, Hauser H, Levi BZ (июнь 2002 г.). «Стимулируемый IFN ген 15 синергически активируется посредством взаимодействия между специфическими для миелоцитов/лимфоцитов факторами транскрипции, PU.1, регуляторным фактором IFN-8/белком, связывающим консенсусную последовательность IFN, и регуляторным фактором IFN-4: характеристика нового подтипа стимулируемого IFN элемента ответа». Журнал иммунологии . 168 (12): 6224–31. doi : 10.4049/jimmunol.168.12.6224 . PMID  12055236.
  • Padovan E, Terracciano L, Certa U, Jacobs B, Reschner A, Bolli M и др. (июнь 2002 г.). «Стимулируемый интерфероном ген 15, конститутивно продуцируемый клетками меланомы, индуцирует экспрессию e-кадгерина на человеческих дендритных клетках». Cancer Research . 62 (12): 3453–8. PMID  12067988.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05161 (человеческий убиквитин-подобный белок ISG15) на сайте PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q64339 (мышиный убиквитин-подобный белок ISG15) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ISG15&oldid=1252819956"