Мезоангиобласт

Мезоангиобласт — это тип клеток-предшественников, связанных со стенками сосудов . Мезоангиобласты во многом схожи с перицитами , которые находятся в мелких сосудах. Мезоангиобласты — это мультипотентные стволовые клетки с потенциалом прогрессировать вниз по эндотелиальным или мезодермальным линиям . Мезоангиобласты экспрессируют критический маркер ангиопоэтических предшественников, KDR (FLK1) . Благодаря этим свойствам мезоангиобласты являются предшественниками скелетных, гладких и сердечных мышечных клеток наряду с эндотелиальными клетками. ^[1] Исследования показали их применение для терапии стволовыми клетками мышечной дистрофии и сердечно-сосудистых заболеваний .

Мезоангиобласты были первоначально выделены в 1997 году исследователями из Научного института Сан-Раффаэле в Милане, Италия. Их открытие было вызвано результатами Mavilio et al., которые обнаружили, что предшественник скелетных мышц может быть обнаружен в костном мозге постнатальных мышей. ^[2] Это побудило к поиску клеток, которые могли бы дифференцироваться в клетки мезодермальной ткани. Кроме того, была выдвинута теория, что стволовые клетки также могут быть обнаружены в эмбриональной дорсальной аорте, что усилило интерес к предмету.

Для изучения этой темы Коссу и др. клонировали мышиные эмбриональные органы и после анализа обнаружили клетки в клонах спинной аорты, которые были способны дифференцироваться в скелетные миогенные предшественники, которые экспрессировали миогенные маркеры, такие как MyoD , Myf-5 и десмин . Эти клетки также экспрессировали эндотелиальные маркеры, такие как VE-кадгерин , VEGF-R2 и β3-интегрин . Когда эти клетки были объединены с сателлитными клетками мышей дикого типа P10 и культивированы, два типа клеток смогли объединиться и регенерировать скелетные мышцы in vivo. ^[3] Эксперименты также проводились с использованием клеток спинной аорты перепелов, трансплантированных в крылья куриных эмбрионов. Донорские клетки перепелов колонизировали сосудистые стенки куриных крыльев, будучи особенно заметными в скелетных мышцах. Клетки, полученные из аорты, также дифференцировались в хондроциты, гладкомышечные клетки и костные клетки. ^[4] Из этих результатов исследователи пришли к выводу, что донорские клетки участвуют в развитии мезодермы и сосудистой системы тканей хозяина. Таким образом, эти клетки, которые действуют как предшественники мезодермальных тканей, были названы «мезоангиобластами».

Мезоангиобласты могут быть впервые выделены на стадии развития, когда присутствуют десять-двенадцать сомитов . На этой стадии дорсальная аорта состоит в основном из эндотелиального слоя с несколькими мезенхимальными клетками на аблюминальной стороне. Неизвестно, ограничены ли мезоангиобласты определенными областями в аорте в это время. Однако известно, что крыша и боковые стенки дорсальной аорты имеют клетки, которые могут дифференцироваться в мышечные клетки или даже в другие типы клеток, иначе известные как настоящие мезоангиобласты. ^[1]

Другой предполагаемый источник мезоангиобластов происходит из области под эндотелием дна аорты, называемой областью человеческой аорты-гонады-мезонефроса (АГМ), где происходит кроветворение. Эта теория описывает, что мезоангиобласты действуют как предшественники определенных клеток в этой области, поскольку существует вероятность существования поддерживающего кроветворение элемента, который содержит предшественников мезодермальной ткани. ^[5] Другое предсказание происхождения мезоангиобластов заключается в том, что они могут происходить из постнатального костного мозга, который содержит предшественников скелетной ткани, которые могут подвергаться миогенной дифференцировке. Другое возможное происхождение - из скелетных мышц, но их маркеры отличаются от маркеров мезоангиобластов, происходящих из аорты. Наряду с этим они подвергаются старению после нескольких пассажей, в отличие от мезоангиобластов, происходящих из аорты, которые продолжают делиться и самообновляться. ^[6]

Одним из наиболее значимых свойств мезоангиобластов является их мультипотентность. Мезоангиобласты обладают способностью дифференцироваться в несколько типов клеток, таких как скелетные мышцы, гладкие мышцы и эндотелиальные клетки. Из-за их ограниченных судеб они не будут считаться плюрипотентными стволовыми клетками, но они все равно обеспечивают значительное количество путей дифференциации, которые могут использоваться для самых разных целей. Наряду с мультипотентностью, мезоангиобласты обладают способностью к самообновлению, как и другие стволовые клетки, что означает, что они могут делиться и создавать новые копии себя. Это позволяет им поддерживать популяцию стволовых клеток, которые могут дифференцироваться в вышеупомянутые типы клеток. ^[1]

Мезоангиобласты были идентифицированы на основе их уникального профиля маркеров клеточной поверхности, который включает экспрессию маркеров эндотелиальных клеток, таких как KDR, и маркеров ангиопоэтических клеток, таких как FLK1. ^[1] Мезоангиобласты могут дифференцироваться в несколько типов клеток, включая скелетные мышцы, гладкие мышцы, эндотелиальные клетки и сердечные клетки. Скелетные и сердечные мышечные клетки, полученные из мезоангиобластов, экспрессировали TNNT2 и TNNI3 , в то время как эндотелиальные клетки экспрессировали CD31 и Ve-кадгерин , а гладкие мышечные клетки экспрессировали aSMA и smMHC. ^[7] Они также характеризуются своей способностью мигрировать и интегрироваться в поврежденные ткани и своими возможностями самообновления, что позволяет им сохранять свои свойства стволовых клеток в течение нескольких пассажей.

Благодаря своей способности дифференцироваться в клетки скелетных мышц, мезоангиобласты были протестированы в качестве форм терапии стволовыми клетками для регенерации скелетных мышц в животных моделях мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) и конечностно-поясной мышечной дистрофии (LGMD). ^[6] Эксперименты на дистрофичных мышах с дефицитом альфа- саркогликана (α-SG) показали, что трансплантация мезоангиобластов может восстановить мышечную функцию в модели LGMD. Клетки из клонированных эмбриональных дорсальных аорт были доставлены внутриартериально, где они мигрировали и приживались в дистрофических мышцах из-за их экспрессии рецептора для конечных продуктов продвинутого гликирования. Встраивание этих клеток позволило увеличить экспрессию α-SG и уменьшить фиброз и повреждение мышц. В сочетании с мезенхимальными стволовыми клетками мезоангиобласты могут встраиваться в дистрофические мышечные волокна и обеспечивать репаративные белки, такие как дистрофин, которые заменяют пораженные клетки. ^{[8] [9]} В исследовании 2006 года трансплантация мезоангиобластов использовалась для смягчения последствий мышечной дистрофии у золотистых ретриверов с врожденной мышечной дистрофией. Собаки, которым были введены аллогенные клетки, выжили; контрольные животные умерли в течение 1 года. ^[10]

Исследования также показали, что мезоангиобласты могут быть слиты с миотрубочками, которые несут мутации митохондриальной ДНК ( мтДНК ), чтобы уменьшить эти мутационные нагрузки в случаях митохондриальной миопатии. Было обнаружено, что мезоангиобласты показывают небольшие мутационные нагрузки мтДНК в случаях митохондриальной миопатии, и их способность проходить через стенку кровеносного сосуда, в отличие от сателлитных клеток и миобластов, позволяет им быть подходящими кандидатами для системной миогенной терапии стволовыми клетками. Чтобы слить миотрубочки с мезоангиобластами, женские мутантные миотрубочки были объединены с мужскими мезоангиобластами дикого типа, чтобы можно было использовать FISH для количественной оценки Y-хромосомы положительной. Был разработан протокол лазерной захватной микродиссекции (LCM) для оценки мутационной нагрузки мтДНК, что привело к пропорциональному снижению мутационной нагрузки с числом ядер дикого типа, слитых в мутантные миотрубочки. Этот эксперимент подразумевает потенциальную терапию стволовыми клетками мышц с использованием мезоангиобластов, но для дальнейших исследований необходимо оптимизировать количество ядер мезоангиобластов. ^[11]

Кардиальные мезоангиобласты, полученные из различных областей молодых сердец мышей, можно использовать для дифференциации в кардиомиоциты. Поскольку кардиомиоциты теряют способность делиться после рождения, если клетки повреждены болезнью, то повреждение непоправимо, что приводит к сердечной недостаточности и смерти. ^[12] При обработке взрослых сердечных мезоангиобластов TGF-β до 30% клеток могут дифференцироваться в гладкомышечные клетки, однако большинство дифференцируется в кардиомиоциты. При совместном культивировании сердечных мезоангиобластов с неонатальными кардиомиоцитами мышей многие мезоангиобласты дифференцировались в кардиомиоциты. Эти кардиомиоциты экспрессировали коннексин 43 , миозин , актин и α-актинин , которые являются маркерами кардиомиоцитов. С помощью ОТ-ПЦР было обнаружено, что скелетный актин отсутствует, в то время как сердечный актин присутствует. ^[13] Это решение позволяет регенерировать кардиомиоциты, которые можно трансплантировать в сердце, заменить поврежденные клетки и восстановить функцию.

• Медиа, связанные с мезоангиобластами на Wikimedia Commons