Аорта-гонады-мезонефрос

Аорта -гонад-мезонефрос ( АГМ ) [1] [2] [3] [4] [5] — это область эмбриональной мезодермы , которая развивается во время эмбрионального развития из парааортальной спланхноплевры у куриных, [6] мышиных [4] [5] и человеческих [7] эмбрионов. Самые первые взрослые дефинитивные гемопоэтические стволовые клетки , способные к долгосрочному многолинейному репопуляции взрослых облученных реципиентов, происходят из вентральной эндотелиальной стенки эмбриональной дорсальной аорты [8] [ 9] через процесс эндотелиальной трансдифференцировки, называемый «эндотелиально-гематопоэтическим переходом» (ЭГП). [10] [11] [12] [13] [14] В эмбрионе мыши эти самые первые HSC характеризуются экспрессией Ly6A-GFP [8] [15] (Sca1), CD31 , [16] [15] CD34 , [17] cKit , [16] [17] CD27 , [16] CD41 , [18] Gata2 , [16] [19] [13] Runx1 , [20] [21] Notch1 , [22] и BMP [23] среди прочих.

Регион аорта-гонад-мезонефрос (АГМ) — это область, полученная из мезодермы спланхноплевры, выявленная у эмбрионов людей, мышей и позвоночных, не относящихся к млекопитающим, таких как птицы и данио-рерио . Он содержит дорсальную аорту, генитальные гребни и мезонефрос и лежит между хордой и соматической мезодермой, простираясь от пупка до передней конечности зачатка эмбриона. [24] Регион АГМ играет важную роль в эмбриональном развитии, являясь первым автономным внутриэмбриональным местом для окончательного кроветворения . [3] [2] [5] [25] [26] Окончательный кроветворение производит кроветворные стволовые клетки , которые обладают способностью «самообновляться» при последовательной трансплантации облученным реципиентам и дифференцируются в любую из линий клеток крови взрослой кроветворной иерархии. [5] [25] Специализированные эндотелиальные клетки в нижней части дорсальной аорты (в области АГМ), идентифицированные как гемогенный эндотелий , дифференцируются в гемопоэтические стволовые клетки.

В эмбриональном развитии

Область AGM происходит из слоя мезодермы эмбриона. Во время органогенеза (примерно на четвертой неделе у эмбрионов человека) висцеральная область мезодермы, спланхноплевра, трансформируется в отдельные структуры, состоящие из дорсальной аорты, генитальных гребней и мезонефроса. [27] В течение определенного периода эмбрионального развития дорсальная аорта производит гемопоэтические стволовые клетки, которые в конечном итоге колонизируют печень и дают начало всем зрелым линиям крови у взрослого человека. [28] К моменту рождения дорсальная аорта становится нисходящей аортой, в то время как генитальные гребни образуют гонады. [28] Мезонефрос продолжает формировать нефроны и другие связанные с ними структуры почек.

Формирование области AGM лучше всего описано у позвоночных, не относящихся к млекопитающим, таких как Xenopus laevis. Вскоре после гаструляции клетки из дорсолатеральной пластинки, аналогичной мезодерме спланхноплевры у млекопитающих, мигрируют к средней линии, под хорду , чтобы сформировать дорсальную аорту, а латерально — кардинальные вены и нефрические протоки. [29]

Функция

Наиболее значимой функцией области аорта-гонадного мезонефроса является ее роль в дефинитивном кроветворении. Дефинитивный кроветворение является второй волной эмбрионального кроветворения и дает начало всем гемопоэтическим стволовым клеткам во взрослой гемопоэтической системе. Было показано, что область аорта-гонадного мезонефроса содержит мультипотентные гемопоэтические колониеобразующие единицы-селезенки ( CFU -S) клетки-предшественники [1] и плюрипотентные долгосрочно репопулирующие гемопоэтические стволовые клетки (LTR- HSCs ). [2] [3] В отличие от желточного мешка , внеэмбрионального гемопоэтического участка, количество CFU-S было намного больше в области аорта-гонадного мезонефроса. Активность LTR-HSC также была обнаружена в области аорты гонады мезонефроса немного раньше, чем в желточном мешке и печени плода. Это указывает на потенциал окончательного гемопоэза из этой области. Кроме того, изолированные органные культуры AGM из эмбрионов мышей могут автономно инициировать активность гемопоэтических стволовых клеток, без влияния желточного мешка или печени. [3] На 10-й день после коитуса (dpc) область аорты и гонады мезонефроса смогла инициировать и расширить окончательную активность гемопоэтических стволовых клеток, тогда как в желточном мешке гемопоэтическая активность не наблюдалась до 11 dpc. То же самое происходит и с эмбрионами человека, где они впервые обнаруживаются на 27-й день в области аорты и гонады мезонефроса, быстро расширяются на 35-й день, а затем исчезают на 40-й день. Это «исчезновение» коррелирует с миграцией этих гемопоэтических стволовых клеток в печень плода, где она становится последующим местом гемопоэза.

Гистология

Спинная аорта состоит из эндотелиального слоя и нижележащего стромального слоя. Существует также другая популяция клеток, называемая гематогенным эндотелием, которая происходит из эндотелиального слоя для производства гемопоэтических стволовых клеток.

Эндотелиальные клетки

Эндотелиальные клетки выстилают просвет всех кровеносных сосудов как один плоский эндотелиальный слой. Эти клетки поддерживают контакт друг с другом посредством плотных соединений. В AGM эндотелиальные клетки выстилают просвет дорсальной аорты. Специализированная подгруппа эндотелиальных клеток, гемогенный эндотелий, имеет потенциал дифференцироваться в гемопоэтические стволовые клетки.

Гемогенный эндотелий

Гемопоэтические стволовые клетки ( ГСК ) были обнаружены прочно прикрепленными к вентральному эндотелию дорсальной аорты. Было установлено, что эти клетки происходят из гематогенного эндотелия, предшественника как гемопоэтических, так и эндотелиальных линий. Именно здесь ГСК дифференцируются от эндотелиальной выстилки дорсальной аорты. VE-кадгерин, специфический маркер эндотелиальных клеток, находится на люминальной стороне эндотелия аорты. Клетки, сгруппированные на стенке дорсальной аорты, также экспрессировали VE-кадгерин, а также CD34 , общий гемопоэтический и эндотелиальный маркер; и CD45 , маркер, присутствующий на гемопоэтических клетках. Когда эти особые эндотелиальные клетки культивировались in vitro , они были способны генерировать гемопоэтические стволовые клетки с более высокой скоростью, чем клетки гемопоэтического происхождения. Таким образом, совместная экспрессия маркеров клеточной поверхности обеих линий свидетельствует о том, что гемопоэтические стволовые клетки дифференцируются из эндотелиальных клеток дорсальной аорты в АГМ.

Покадровая съемка живых эмбрионов данио-рерио позволила визуализировать дифференциацию гематогенного эндотелия в гемопоэтические стволовые клетки. Примерно через 30 часов после оплодотворения, за несколько часов до первого появления dHSC, многие эндотелиальные клетки из дна аорты начинают сокращаться и изгибаться в сторону субаортального пространства, что обычно длится 1–2 часа. Затем эти клетки подвергаются дальнейшему сокращению вдоль медиолатеральной оси, объединяя двух своих боковых эндотелиальных соседей и разрывая с ними контакт. Появившаяся клетка приобретает округлую морфологию и поддерживает прочные контакты с ростральными и каудальными эндотелиальными клетками для перемещения вдоль оси сосуда. Снимки с электронного микроскопа показывают, что эти клетки поддерживают контакты посредством плотных соединений. После того, как эти контакты растворяются, клетка из-за своей апикально-базовой полярности перемещается в субаортальное пространство и, следовательно, колонизирует другие кроветворные органы.

Развитие гемопоэтических стволовых клеток

Считается, что в производстве ГСК AGM ключевую роль играют гемогенные эндотелиальные клетки. Гемогенные эндотелиальные клетки — это специфические эндотелиальные клетки, которые одновременно экспрессируют как гемопоэтические, так и эндотелиальные маркеры. Затем эти гемогенные эндотелиальные клетки активируются , освобождая связь с соседними эндотелиальными клетками и входя в кровоток в процессе, называемом «почкованием». Это происходит на E9.5 у развивающегося эмбриона мыши. Отсюда гемогенные эндотелиальные клетки развиваются в ГСК. Однако точный сигнальный путь, участвующий в активации гемогенных эндотелиальных клеток, неизвестен, но было установлено несколько сигнальных молекул, включая оксид азота (NO), Notch 1 и Runx1.

Сигнальные пути, участвующие в активации гемогенных эндотелиальных клеток АГМ, включают:

Запускx1

RUNX1 (также известный как AML1) — это фактор транскрипции, который в значительной степени участвует в производстве и активации гемогенных эндотелиальных клеток в AGM. Исследования нокаута RUNX1 показали полное удаление окончательной гемопоэтической активности во всех тканях плода до летальности эмбриона на E12. Нокауты RUNX1 также вызывают морфологические изменения в AGM с чрезмерным скоплением мезенхимальных клеток. Поскольку мезенхимальные клетки дифференцируются в эндотелиальные клетки, отсутствие RUNX1 может повлиять на способность мезенхимальных клеток дифференцироваться в гемогенные эндотелиальные клетки. Это могло бы объяснить увеличение числа мезенхимальных клеток и явное отсутствие клеток, положительных по другим гемопоэтическим маркерам. Runx1 также был вовлечен в активацию гемогенного эндотелия. Используя условные нокауты, было показано, что удаление экспрессии Runx1 в гемогенных эндотелиальных клетках AGM предотвратило производство HSC. Те же эксперименты также показали, что после того, как были произведены HSC, Runx1 больше не требовался, не вызывая никаких отклонений в активности HSC по сравнению с контрольными клетками. Кроме того, когда клетки AGM из нокаутов Runx1 подвергались ретровирусному переносу in vitro для сверхэкспрессии Runx1, их можно было спасти и произвести окончательные гемопоэтические клетки. Это говорит о том, что Runx1 играет решающую роль в сигнальном пути активации гемогенных клеток и его производстве из мезенхимальных клеток.

Оксид азота

Также было показано, что сигнализация оксида азота играет роль в производстве и активации гемогенных эндотелиальных клеток, возможно, путем регулирования экспрессии Runx1. Чистый стресс от кровотока активирует механорецепторы в кровеносном сосуде для производства NO, делая производство NO зависимым от циркуляции. Это наблюдается у нокаутов Ncx1 , где отсутствие развития сердцебиения и последующее отсутствие циркуляции приводит к снижению регуляции Runx1 и отсутствию гемопоэтической активности в AGM. Когда нокауты Ncx1 снабжаются внешним источником NO, гемопоэтическая активность в AGM возвращается к уровням, близким к дикому типу. Это изолирует сигнализацию NO как ключевой фактор, контролирующий гемопоэз, а не только наличие циркуляции. Однако каскад сигнализации, связывающий NO с экспрессией Runx1, еще предстоит выяснить. Также было показано, что сигнализация NO контролирует подвижность эндотелиальных клеток, регулируя экспрессию молекул клеточной адгезии ICAM-1 . Это делает вероятным, что он участвует в почковании гемогенных эндотелиальных клеток в кровообращении. Поскольку Runx1 также имеет решающее значение для активации гемогенных эндотелиальных клеток, возможно, что NO регулирует оба этих эффекта ниже по течению.

Notch-сигнализация

Notch1 — еще один белок, который был вовлечен в сигнальный путь для производства HSC. Нокауты Notch1 демонстрируют нормальный гемопоэз в желточном мешке, но не производят HSC в AGM. Эксперименты показали, что сниженная экспрессия Notch1 также влияет на экспрессию Runx1, что приводит к его подавлению. Дальнейшие эксперименты, в которых Notch1 сверхэкспрессируется, показывают большие кластеры дефинитивных гемопоэтических клеток, развивающихся в эндотелии AGM. Поскольку экспрессия Runx1 пропорциональна производству гемопоэтических клеток, эти результаты предполагают, что Notch1 также участвует в регуляции Runx1.

Ссылки

  1. ^ ab Медвинский, АЛ; Самойлина, НЛ; Мюллер, АМ; Дзержак, EA (1993-07-01). "Ранний предпеченочный внутриэмбриональный источник КОЕ-С у развивающейся мыши". Nature . 364 (6432): 64–67. Bibcode :1993Natur.364...64M. doi :10.1038/364064a0. ISSN  0028-0836. PMID  8316298. S2CID  4345606.
  2. ^ abc Müller, AM; Medvinsky, A.; Strouboulis, J.; Grosveld, F.; Dzierzak, E. (июль 1994 г.). «Развитие активности гемопоэтических стволовых клеток в эмбрионе мыши». Immunity . 1 (4): 291–301. doi :10.1016/1074-7613(94)90081-7. hdl : 1765/2500 . ISSN  1074-7613. PMID  7889417.
  3. ^ abcd Медвинский, Александр; Дзержак, Элейн (сентябрь 1996 г.). «Определенный гемопоэз автономно инициируется областью AGM». Cell . 86 (6): 897–906. doi :10.1016/s0092-8674(00)80165-8. hdl : 1765/57137 . ISSN  0092-8674. PMID  8808625. S2CID  3330712.
  4. ^ ab Каутс, Мари-Лис; Винк, Крис С.; Дзержак, Элейн (ноябрь 2016 г.). «Развитие гемопоэтических (стволовых) клеток — насколько расходятся выбранные пути?». FEBS Letters . 590 (22): 3975–3986. doi :10.1002/1873-3468.12372. ISSN  1873-3468. PMC 5125883. PMID 27543859  . 
  5. ^ abcd Dzierzak, Elaine; Bigas, Anna (2018-05-03). «Развитие крови: зависимость и независимость гемопоэтических стволовых клеток». Cell Stem Cell . 22 (5): 639–651. doi :10.1016/j.stem.2018.04.015. hdl : 10230/36965 . ISSN  1875-9777. PMID  29727679.
  6. ^ Кумано, Ана; Годин, Изабель (2007). «Онтогенез кроветворной системы». Annual Review of Immunology . 25 : 745–785. doi :10.1146/annurev.immunol.25.022106.141538. ISSN  0732-0582. PMID  17201678.
  7. ^ Ивановс, Андрейс; Рыбцов, Станислав; Уэлч, Линдси; Андерсон, Ричард А.; Тернер, Марк Л.; Медвинский, Александр (2011-11-21). «Высокоэффективные человеческие гемопоэтические стволовые клетки впервые появляются во внутриэмбриональном регионе аорта-гонады-мезонефрос». Журнал экспериментальной медицины . 208 (12): 2417–2427. doi :10.1084/jem.20111688. ISSN  1540-9538. PMC 3256972. PMID  22042975 . 
  8. ^ ab de Bruijn, Marella FTR; Ma, Xiaoqian; Robin, Catherine; Ottersbach, Katrin; Sanchez, Maria-Jose; Dzierzak, Elaine (май 2002 г.). «Гемопоэтические стволовые клетки локализуются в слое эндотелиальных клеток в аорте мышей в середине беременности». Immunity . 16 (5): 673–683. doi : 10.1016/s1074-7613(02)00313-8 . ISSN  1074-7613. PMID  12049719.
  9. ^ Тауди, Самир; Медвинский, Александр (29.05.2007). «Функциональная идентификация ниши гемопоэтических стволовых клеток в вентральном домене эмбриональной дорсальной аорты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (22): 9399–9403. Bibcode : 2007PNAS..104.9399T. doi : 10.1073/pnas.0700984104 . ISSN  0027-8424. PMC 1890506. PMID 17517650  . 
  10. ^ Буассе, Жан-Шарль; ван Каппеллен, Виггерт; Андриё-Солер, Шарлотта; Гальярт, Нильс; Дзержак, Элейн; Робин, Кэтрин (2010-03-04). "In vivo визуализация гемопоэтических клеток, появляющихся из эндотелия аорты мыши". Nature . 464 (7285): 116–120. Bibcode :2010Natur.464..116B. doi :10.1038/nature08764. ISSN  1476-4687. PMID  20154729. S2CID  4369315.
  11. ^ Бертран, Жюльен Y.; Чи, Нил C.; Сантосо, Буюнг; Тенг, Шутянь; Стейнье, Дидье YR; Травер, Дэвид (2010-03-04). «Гематопоэтические стволовые клетки происходят непосредственно из эндотелия аорты во время развития». Nature . 464 (7285): 108–111. Bibcode :2010Natur.464..108B. doi :10.1038/nature08738. ISSN  1476-4687. PMC 2858358 . PMID  20154733. 
  12. ^ Кисса, Карима; Хербомель, Филипп (2010-03-04). «Стволовые клетки крови возникают из эндотелия аорты с помощью нового типа клеточного перехода». Nature . 464 (7285): 112–115. Bibcode :2010Natur.464..112K. doi :10.1038/nature08761. ISSN  1476-4687. PMID  20154732. S2CID  243694.
  13. ^ ab Eich, Christina; Arlt, Jochen; Vink, Chris S.; Solaimani Kartalaei, Parham; Kaimakis, Polynikis; Mariani, Samanta A.; van der Linden, Reinier; van Cappellen, Wiggert A.; Dzierzak, Elaine (2018-01-02). "In vivo single cell analysis reveals Gata2 dynamics in cells transitioning to hematopoietic destiny". The Journal of Experimental Medicine . 215 (1): 233–248. doi :10.1084/jem.20170807. ISSN  1540-9538. PMC 5748852 . PMID  29217535. 
  14. ^ Оттерсбах, Катрин (30.04.2019). «Эндотелиально-гематопоэтический переход: обновление процесса создания крови». Труды биохимического общества . 47 (2): 591–601. doi : 10.1042/BST20180320. ISSN  1470-8752. PMC 6490701. PMID  30902922 . 
  15. ^ ab Solaimani Kartalaei, Parham; Yamada-Inagawa, Tomoko; Vink, Chris S.; de Pater, Emma; van der Linden, Reinier; Marks-Bluth, Jonathon; van der Sloot, Anthon; van den Hout, Mirjam; Yokomizo, Tomomasa; van Schaick-Solernó, M. Lucila; Delwel, Ruud (2015-01-12). "Анализ полной транскриптомы перехода эндотелиальных стволовых клеток в гемопоэтические выявляет необходимость в Gpr56 при генерации HSC". The Journal of Experimental Medicine . 212 (1): 93–106. doi :10.1084/jem.20140767. ISSN  1540-9538. PMC 4291529 . PMID  25547674. 
  16. ^ abcd Винк, Крис Себастьян; Калеро-Ньето, Фернандо Хосе; Ван, Сяонань; Маглитто, Антонио; Мариани, Саманта Антонелла; Джаваид, Ваджид; Гёттгенс, Бертольд; Дзиерзак, Элейн (2020-05-12). «Итеративный анализ отдельных клеток определяет транскриптом первых функциональных гемопоэтических стволовых клеток». Cell Reports . 31 (6): 107627. doi :10.1016/j.celrep.2020.107627. ISSN  2211-1247. PMC 7225750 . PMID  32402290. 
  17. ^ ab Sánchez, MJ; Holmes, A.; Miles, C.; Dzierzak, E. (декабрь 1996 г.). «Характеристика первых определенных гемопоэтических стволовых клеток в AGM и печени эмбриона мыши». Immunity . 5 (6): 513–525. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80267-8 . ISSN  1074-7613. PMID  8986712.
  18. ^ Робин, Кэтрин; Оттерсбах, Катрин; Буассе, Жан-Шарль; Оземлак, Анета; Дзержак, Элейн (2011-05-12). «CD41 регулируется в процессе развития и дифференциально экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках мышей». Blood . 117 (19): 5088–5091. doi :10.1182/blood-2011-01-329516. ISSN  1528-0020. PMC 3109535 . PMID  21415271. 
  19. ^ Kaimakis, Polynikis; de Pater, Emma; Eich, Christina; Solaimani Kartalaei, Parham; Kauts, Mari-Liis; Vink, Chris S.; van der Linden, Reinier; Jaegle, Martine; Yokomizo, Tomomasa; Meijer, Dies; Dzierzak, Elaine (17.03.2016). "Функциональная и молекулярная характеристика мышиных Gata2-независимых гемопоэтических предшественников". Blood . 127 (11): 1426–1437. doi :10.1182/blood-2015-10-673749. ISSN  1528-0020. PMC 4797020 . PMID  26834239. 
  20. ^ Норт, Триста Э.; де Брюйн, Марелла FTR; Стейси, Террил; Талебиан, Лалех; Линд, Эван; Робин, Кэтрин; Биндер, Майкл; Дзиерзак, Элейн; Спек, Нэнси А. (май 2002 г.). «Экспрессия Runx1 маркирует долгосрочную репопуляцию гемопоэтических стволовых клеток в эмбрионе мыши в середине беременности». Иммунитет . 16 (5): 661–672. doi : 10.1016/s1074-7613(02)00296-0 . ISSN  1074-7613. PMID  12049718.
  21. ^ Чен, Майкл Дж.; Йокомизо, Томомаса; Зейглер, Брэндон М.; Дзержак, Элейн; Спек, Нэнси А. (12.02.2009). «Runx1 необходим для перехода эндотелиальных клеток в кроветворные, но не после этого». Nature . 457 (7231): 887–891. Bibcode :2009Natur.457..887C. doi :10.1038/nature07619. ISSN  1476-4687. PMC 2744041 . PMID  19129762. 
  22. ^ Кумано, Кейки; Тиба, Сигэру; Кунисато, Ацуши; Сата, Масатака; Сайто, Тошики; Накагами-Ямагути, Эцуко; Ямагути, Томоюки; Масуда, Сигео; Симидзу, Киёси; Такахаси, Токихару; Огава, Сейси (май 2003 г.). «Notch1, но не Notch2 необходим для создания гемопоэтических стволовых клеток из эндотелиальных клеток». Иммунитет . 18 (5): 699–711. дои : 10.1016/s1074-7613(03)00117-1 . ISSN  1074-7613. ПМИД  12753746.
  23. ^ Крисан, Михаэла; Карталаи, Пархам Сулеймани; Винк, Крис С.; Ямада-Инагава, Томоко; Боллеро, Карин; ван Эйкен, Уилфред; ван дер Линден, Рейнир; де Соуза Лопес, Сусана М. Чува; Монтейро, Руи; Маммери, Кристина; Дзержак, Элейн (29 октября 2015 г.). «Исправление: передача сигналов BMP по-разному регулирует различные типы гемопоэтических стволовых клеток». Природные коммуникации . 6 : 8793. Бибкод : 2015NatCo...6.8793C. doi : 10.1038/ncomms9793. ISSN  2041-1723. ПМЦ 7188459 . ПМИД  26510935. 
  24. ^ Peeters M, Ottersbach K, Bollerot K, Orelio C, de Bruijn M, Wijgerde M, Dzierzak E (август 2009 г.). «Вентральные эмбриональные ткани и белки Hedgehog вызывают раннее развитие гемопоэтических стволовых клеток AGM». Development . 136 (15): 2613–21. doi :10.1242/dev.034728. PMC 2709067 . PMID  19570846. 
  25. ^ ab Dzierzak, Elaine; Speck, Nancy A. (февраль 2008 г.). «О происхождении и наследии: развитие гемопоэтических стволовых клеток млекопитающих». Nature Immunology . 9 (2): 129–136. doi :10.1038/ni1560. ISSN  1529-2916. PMC 2696344. PMID 18204427  . 
  26. ^ Оркин, Стюарт Х.; Зон, Леонард И. (2008-02-22). «Гематопоэз: развивающаяся парадигма биологии стволовых клеток». Cell . 132 (4): 631–644. doi :10.1016/j.cell.2008.01.025. ISSN  1097-4172. PMC 2628169 . PMID  18295580. 
  27. ^ Kumaravelu P, Hook L, Morrison AM, Ure J, Zhao S, Zuyev S, Ansell J, Medvinsky A (ноябрь 2002 г.). «Количественная анатомия развития дефинитивных гемопоэтических стволовых клеток/долгосрочных единиц репопуляции (HSC/RU): роль области аорты-гонады-мезонефроса (AGM) и желточного мешка в колонизации эмбриональной печени мыши». Development . 129 (21): 4891–9. doi :10.1242/dev.129.21.4891. PMID  12397098.
  28. ^ ab Medvinsky AL, Dzierzak EA (1998). «Развитие окончательной кроветворной иерархии у мышей». Dev. Comp. Immunol . 22 (3): 289–301. doi :10.1016/S0145-305X(98)00007-X. PMID  9700459.
  29. ^ Ciau-Uitz A, Walmsley M, Patient R (сентябрь 2000 г.). «Различные источники взрослой и эмбриональной крови у Xenopus». Cell . 102 (6): 787–96. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00067-2 . PMID  11030622. S2CID  1605911.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Aorta-gonad-mesonephros&oldid=1203570063"