Тиоридазин
Типичные антипсихотические препараты

Pharmaceutical compound
Тиоридазин
Клинические данные
AHFS / Drugs.comПрофессиональные факты о наркотиках
МедлайнПлюса682119
Данные лицензии
  • US  DailyMed :  Тиоридазин
  •  FDA США : Тиоридазин

Категория беременности
  • AU : С
Пути
введения		Оральный
Класс наркотиковТипичный антипсихотик
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • BR : Класс C1 (Другие контролируемые вещества) [1]
  • Изъято производителем из продажи по всему миру; [2] дженерики по-прежнему доступны по рецепту
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеполный
МетаболизмПеченочный (по крайней мере частично опосредованный CYP2D6 )
Период полувыведения21–24 часа [3]
ВыделениеФекалии
Идентификаторы
  • 10-{2-[( RS )-1-Метилпиперидин-2-ил]этил}
    -2-метилсульфанилфенотиазин
Номер CAS
  • 50-52-2 проверятьY
CID PubChem
  • 5452
PubChem SID
  • 148555
ИУФАР/БПС
  • 100
DrugBank
  • DB00679 проверятьY
ChemSpider
  • 5253 проверятьY
УНИИ
  • N3D6TG58NI
КЕГГ
  • Д00373 проверятьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:9566 проверятьY
ChEMBL
  • ChEMBL479 проверятьY
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023656
Информационная карта ECHA100.000.041
Химические и физические данные
ФормулаС21Н26Н2С2​​​​​​​
Молярная масса370,57  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • S(c2cc1N(c3c(Sc1cc2)cccc3)CCC4N(C)CCCC4)C
  • ИнЧИ=1S/C21H26N2S2/c1-22-13-6-5-7-16(22)12-14-23-18-8-3-4-9-20(18 )25-21-11-10-17(24-2)15-19(21)23/ч3-4,8-11,15-16Н,5-7,12-14Н2,1-2Н3 проверятьY
  • Ключ:KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  (проверять)

Тиоридазин ( Мелларил или Меллерил ) — антипсихотический препарат первого поколения, относящийся к группе фенотиазиновых препаратов, и ранее широко применявшийся для лечения шизофрении и психозов . Брендовый продукт был отозван во всем мире в 2005 году, поскольку вызывал тяжелые сердечные аритмии. Однако в США по-прежнему доступны дженерики. [2]

Показания

Тиоридазин был добровольно снят с производства его производителем, Novartis , во всем мире, поскольку он вызывал серьезные сердечные аритмии. Однако дженерики остаются на рынке в некоторых странах. [2] [4] [5] [6]

Его основное применение в медицине — лечение шизофрении. [7] Его также с некоторым успехом пробовали использовать для лечения различных психиатрических симптомов, наблюдаемых у людей с деменцией, [8] но хроническое использование тиоридазина и других антипсихотических препаратов у людей с деменцией не рекомендуется. [9] Дженерики тиоридазина остаются на рынке в нескольких странах, как правило, с ограничениями из-за риска аритмий. Например, в США его применение ограничено для пациентов, которые принимали по крайней мере 2 других антипсихотических препарата, которые либо не дали результата, либо вызвали серьезные побочные эффекты. [10]

Побочные эффекты

Тиоридазин удлиняет интервал QTc дозозависимым образом. [11] Он вызывает значительно меньше экстрапирамидных побочных эффектов, чем большинство антипсихотиков первого поколения, вероятно, из-за его мощного антихолинергического эффекта. [12] [13] Его использование, наряду с использованием других типичных антипсихотиков, было связано с дегенеративными ретинопатиями (в частности, пигментным ретинитом). [14] Он имеет более высокую склонность вызывать антихолинергические побочные эффекты в сочетании с более низкой склонностью вызывать экстрапирамидные побочные эффекты и седацию, чем хлорпромазин , но также имеет более высокую частоту гипотонии и кардиотоксичности. [15] Известно также, что он обладает относительно высокой склонностью вызывать ортостатическую гипотонию по сравнению с другими антипсихотиками. Подобно другим антипсихотикам первого поколения, он имеет относительно высокую склонность вызывать повышение уровня пролактина. Он имеет умеренный риск вызвать увеличение веса. [16] Как и все антипсихотики, тиоридазин был связан со случаями поздней дискинезии (часто постоянное неврологическое расстройство, характеризующееся медленными, повторяющимися, бесцельными и непроизвольными движениями, чаще всего лицевых мышц, которое обычно вызывается годами непрерывного лечения антипсихотиками, особенно антипсихотиками первого поколения (или типичными ), такими как тиоридазин) и злокачественным нейролептическим синдромом (потенциально фатальным осложнением лечения антипсихотиками). [11] При лечении тиоридазином возможны такие нарушения со стороны крови, как агранулоцитоз , лейкопения и нейтропения . [11] Тиоридазин также связан с аномальной пигментацией сетчатки после многих лет использования. [17] Тиоридазин был связан с редкими случаями клинически очевидного острого холестатического поражения печени. [18]

Фармакология

Тиоридазин имеет следующий профиль связывания: [19]

Биологический белокСродство связывания (K i [нМ])Сродство связывания мезоридазина (K i [нМ])Сродство связывания сульфоридазина (K i [нМ])Примечания
СЕРТ1259НДНД
СЕТЬ842НДНД
ДАТ1684НДНД
5-НТ 1А144.35500 (полупансион)НД
5-HT 1B109НДНД
5-HT 1D579НДНД
5-HT 1E194НДНД
5-НТ 2А27.674,76 (НВ)НДСчитается, что отношение связывания рецепторов 5-HT2A к D2 определяет, являются ли большинство антипсихотических препаратов атипичными или типичными . В случае тиоридазина его отношение связывания рецепторов 5-HT2A к D2 ниже уровня, который, как считается, необходим для атипичности, несмотря на его относительно низкую склонность к экстрапирамидным побочным эффектам на практике. [7]
5-НТ 2С53157НДСчитается, что он играет роль в эффекте антипсихотических препаратов, способствующем набору веса. [7]
5-НТ 3>10000НДНД
5-НТ 5А364НДНД
5- HT657.05380НД
5-НТ 79973 (РК)НД
α 1А3.152 (полупансион)НДВероятно, этот рецептор отвечает за ортостатическую гипотензию, которая, как известно, возникает у людей, принимающих тиоридазин. [7]
α 1B2.4НДНД
α 2А134.151612,9 (НВ)НД
α 2B341,65НДНД
α 2С74,9НДНД
β 1>10000НДНД
β 2>10000НДНД
М 112.810НДЭтот рецептор считается главным рецептором, ответственным за антихолинергические побочные эффекты тиоридазина (например, сухость во рту, запор, нечеткость зрения и т. д.). Вероятно, играет роль в низкой способности тиоридазина вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, поскольку антихолинергические препараты, такие как бензатропин, обычно назначаются для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, возникающих в результате лечения антипсихотическими препаратами. [7]
М 2286.3315НД
М 32990НД
М 4310.3319НД
М 512.6760НД
Д 194,5НДНД
Д 20,44.30,25Считается, что это рецептор, отвечающий за терапевтические эффекты антипсихотических препаратов. [7]
Д 31.52.60,7
Д 41.59.1НД
Д 5258НДНД
hERG191НДНДВероятно, участвует в кардиологических эффектах тиоридазина.
Н 116.51,81 (НВ)НДВероятно, отвечает за седативный эффект тиоридазина.
Н 2136НДНДРегулирует выделение соляной кислоты в желудке .
Н 42400НДНД

Примечание: значения сродства связывания указаны для клонированных человеческих рецепторов, если не указано иное.

Использованные сокращения
HB – Человеческий мозговой рецептор
RC – Клонированный крысиный рецептор
ND – Нет данных

Метаболизм

Тиоридазин представляет собой рацемическое соединение с двумя энантиомерами , оба из которых метаболизируются, согласно Eap et al., с помощью CYP2D6 в ( S )- и ( R )-тиоридазин-2-сульфоксид, более известный как мезоридазин , [20] и в ( S )- и ( R )-тиоридазин-5-сульфоксид. [21] Мезоридазин, в свою очередь, метаболизируется в сульфоридазин . [22] Тиоридазин является ингибитором CYP1A2 и CYP3A4. [23]

История

Производитель Novartis /Sandoz/Wander торговых марок тиоридазина Mellaril в США и Канаде и Melleril в Европе прекратил выпуск препарата по всему миру в июне 2005 года. [2] [4]

Однако дженерики тиоридазина остаются на рынке в нескольких странах, как правило, с ограничениями, например, в США их применение ограничено пациентами, которые принимали по крайней мере 2 других антипсихотика, которые либо не дали результата, либо вызвали серьезные побочные эффекты [10].

Антибиотическая активность

Известно, что тиоридазин убивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью [24] [25] и делает метициллин-резистентный золотистый стафилококк чувствительным к β-лактамным антибиотикам . [26] [27] Возможный механизм действия антибиотика препарата заключается в ингибировании бактериальных секреционных насосов . Устойчивость к β-лактамным антибиотикам обусловлена ​​секрецией β-лактамазы — белка, который разрушает антибиотики. Если бактерии не могут секретировать β-лактамазу, то антибиотик будет эффективен. [25] Препарат успешно использовался при лечении гранулематозного амебного энцефалита в сочетании с более традиционными амебоцидными препаратами .

Синтез

Примечание: для мезоридазина и сульфоридазина используется одна и та же боковая цепь .

Синтез Тиме: [28] Патент: [29] Боковая цепь: [30] Энантиомеры: [31]

Алкилирование 2-пиколина [109-06-8] ( 1 ) формальдегидом дает 2-пиридинэтанол [103-74-2] ( 2 ). Образование соли четвертичного аммония с метилиодидом [74-88-4] приводит к 2-(2-гидроксиэтил)-1-метилпиридинийиодиду [56622-15-2] ( 3 ). Каталитическое гидрирование в присутствии соляной кислоты приводит к 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидину [50846-01-0] ( 4 ). Алкилирование 2-метилтиофенотиазина [7643-08-5] ( 5 ) в присутствии основания гидрида натрия завершило синтез тиоридазина ( 6 ).

Ссылки

  1. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  2. ^ abcd "SHARED CARE PROTOCOL Thioridazine" (PDF) . NHS Lothian Joint Formulary . Март 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 мая 2015 г.
  3. ^ Шварцбурд А., Саджади С., Мортон В., Мираби М., Гордон Дж., Смит Р.С. (август 1984 г.). «Уровни галоперидола и тиоридазина в крови во время поддерживающего нейролептического лечения амбулаторных больных шизофренией». Журнал клинической психофармакологии . 4 (4): 194– 198. doi :10.1097/00004714-198408000-00004. PMID  6470190. S2CID  33161119.
  4. ^ ab Purhonen M, Koponen H, Tiihonen J, Tanskanen A (ноябрь 2012 г.). «Исход пациентов после изъятия тиоридазина с рынка: ретроспективный анализ в общенациональной когорте». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 21 (11): 1227– 1231. doi :10.1002/pds.3346. PMID  22941581. S2CID  19560432.
  5. ^ "WHO Pharmaceuticals Newsletter 2005, No. 04: REGULATORY MATTERS: Thioridazine - Sale stopped in Canada". Essential Medicines and Health Products Information Portal . Vol. 4, no. 2. World Health Organization. 2005. p. 5. Архивировано из оригинала 28 мая 2011 г. Получено 28 октября 2013 г.
  6. ^ "Отмена тиоридазина" (PDF) . Australian Prescriber . Vol. 30, no. 3. June 2007. p. 82. Архивировано из оригинала 23 июля 2013.
  7. ^ abcdef Brunton LL, Chabner B, Knollmann BC, ред. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8.
  8. ^ Kirchner V, Kelly CA, Harvey RJ (2001). "Тиоридазин при деменции". База данных систематических обзоров Cochrane (3): CD000464. doi :10.1002/14651858.CD000464. PMC 7034526. PMID  11686961 . 
  9. ^ Declercq T, Petrovic M, Azermai M, Vander Stichele R, De Sutter AI, van Driel ML, Christiaens T (март 2013 г.). «Отмена или продолжение приема хронических антипсихотических препаратов при поведенческих и психологических симптомах у пожилых людей с деменцией». База данных систематических обзоров Cochrane . 3 (3): CD007726. doi :10.1002/14651858.CD007726.pub2. hdl : 1854/LU-3109108 . PMID  23543555.
  10. ^ ab "Тиоридазин: Информация о препарате MedlinePlus". medlineplus.gov . Получено 7 июня 2023 г. .
  11. ^ abc "ТИОРИДАЗИНА ГИДРОХЛОРИД таблетка, покрытая пленочной оболочкой [Mutual Pharmaceutical]". DailyMed . Mutual Pharmaceutical. Сентябрь 2010 . Получено 28 октября 2013 .
  12. ^ Fenton M, Rathbone J, Reilly J, Sultana A (июль 2007 г.). «Тиоридазин при шизофрении». База данных систематических обзоров Cochrane . 2007 (3): CD001944. doi :10.1002/14651858.CD001944.pub2. PMC 6718212. PMID  17636691 . 
  13. ^ Keks N, McGrath J, Lambert T, Catts S, Vaddadi K, Burrows G, et al. (Ноябрь 1994). «Австралийское многоцентровое двойное слепое сравнительное исследование ремоксиприда и тиоридазина при шизофрении». Acta Psychiatrica Scandinavica . 90 (5): 358– 365. doi :10.1111/j.1600-0447.1994.tb01607.x. PMID  7872041. S2CID  40042606.
  14. ^ Fornaro P, Calabria G, Corallo G, Picotti GB (июль 2002 г.). «Патогенез дегенеративных ретинопатий, вызванных тиоридазином и другими антипсихотиками: гипотеза дофамина». Documenta Ophthalmologica. Advances in Ophthalmology . 105 (1): 41– 49. doi :10.1023/A:1015768114192. PMID  12152801. S2CID  23618581.
  15. ^ "Martindale: The Complete Drug Reference". Medicines Complete . The Pharmaceutical Press. 18 августа 2010 г. Получено 28 октября 2013 г.
  16. ^ "Избранные побочные эффекты антипсихотических препаратов при шизофрении". UpToDate . Wolters Kluwer Health . Получено 24 октября 2013 г.
  17. ^ Скотт AW (декабрь 1963 г.). «Пигментация сетчатки у пациента, принимающего тиоридазин». Архивы офтальмологии . 70 (6): 775– 778. doi :10.1001/archopht.1963.00960050777009. PMID  14065014.
  18. ^ "Тиоридазин". LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. 2012. PMID  31643669.
  19. ^ Roth BL , Driscol J (12 января 2011 г.). "PDSP Ki Database". Программа скрининга психоактивных препаратов (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 г. Получено 28 октября 2013 г.
  20. ^ Краткое содержание PubChem: Мезоридазин Национальный центр биотехнологической информации.
  21. ^ Eap CB, Guentert TW, Schãublin-Loidl M, Stabl M, Koeb L, Powell K, Baumann P (март 1996). "Уровни энантиомеров тиоридазина, тиоридазина 2-сульфоксида, тиоридазина 2-сульфона и тиоридазина 5-сульфоксида в плазме у слабых и сильных метаболизаторов декстрометорфана и мефенитоина". Клиническая фармакология и терапия . 59 (3): 322– 331. doi :10.1016/S0009-9236(96)80010-5. PMID  8653995. S2CID  45135063.
  22. ^ Краткое содержание PubChem: Сульфоридазин. Национальный центр биотехнологической информации.
  23. ^ Daniel WA, Syrek M, Ryłko Z, Kot M (2001). «Влияние фенотиазиновых нейролептиков на скорость деметилирования и гидроксилирования кофеина в печени крыс» (PDF) . Polish Journal of Pharmacology . 53 (6): 615– 621. PMID  11985335.
  24. ^ Амарал Л., Бори М.Дж., Джиллеспи Ш.Х., Удвадия З.Ф., ван Сулинген Д. (июнь 2010 г.). «Тиоридазин излечивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (XDR-TB), и сейчас необходимы глобальные испытания!» (PDF) . Международный журнал противомикробных препаратов . 35 (6): 524– 526. doi :10.1016/j.ijantimicag.2009.12.019. PMID  20188526.
  25. ^ ab Amaral L, Viveiros M (май 2012 г.). «Почему тиоридазин в сочетании с антибиотиками излечивает инфекции Mycobacterium tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью». Международный журнал антимикробных агентов . 39 (5): 376–380 . doi :10.1016/j.ijantimicag.2012.01.012. PMID  22445204.
  26. ^ Thanacoody HK (ноябрь 2007 г.). «Тиоридазин: воскрешение в качестве антимикробного средства?». British Journal of Clinical Pharmacology . 64 (5): 566– 574. doi :10.1111/j.1365-2125.2007.03021.x. PMC 2203271. PMID  17764469 . 
  27. ^ Thorsing M, Klitgaard JK, Atilano ML, Skov MN, Kolmos HJ, Filipe SR, Kallipolitis BH (май 2013 г.). «Тиоридазин вызывает серьезные изменения в глобальной экспрессии генов и составе клеточной стенки у метициллин-резистентного золотистого стафилококка USA300». PLOS ONE . ​​8 (5): e64518. Bibcode :2013PLoSO...864518T. doi : 10.1371/journal.pone.0064518 . PMC 3656896 . PMID  23691239. 
  28. ^ Буркен Дж. П., Шварб Г., Гамбони Г., Фишер Р., Рюш Л., Гульдиманн С., Теус В., Шенкер Э., Ренц Дж. (1958). «Synthesen auf dem Phenothiazin-Gebiet. 2. Mitteilung. N-заместитель меркаптофенотиазина-производное». Helvetica Chimica Acta . 41 (4): 1072–1108 . doi :10.1002/hlca.19580410420.
  29. ^ US 3239514, Renz J, Bourquin JP, «Производные фенотиазина, замещенные одновалентной серной функцией в 3-м положении», выдан в 1966 году, передан Sandoz KK 
  30. ^ Norton TR, Seibert RA, Benson AA, Bergstrom FW (август 1946). «Синтез некоторых замещенных 8-аминохинолинов». Журнал Американского химического общества . 68 (8): 1572– 6. Bibcode : 1946JAChS..68.1572N. doi : 10.1021/ja01212a058. PMID  20994984.
  31. ^ Антонсен С.Г., Монсен Э.Б., Овчинников К., Нолсе Дж.М., Экеберг Д., Кристиансен Дж.Э., Дип Д.Б., Стенстрём Ю.Х. (2020). «Синтез энантиомеров тиоридазина». СинОпен . 4 (1): 12–16 . doi : 10.1055/s-0039-1690834 .

Дальнейшее чтение

  • "Тиоридазин". Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
  • Антипсихотик Мелларил изъят из продажи . Блог Schizophrenia Daily News.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thioridazine&oldid=1269325423"