Синтез индола Леймгрубера–Бачо

Синтез индола Леймгрубера –Бачо представляет собой серию органических реакций , в результате которых из о-нитротолуолов 1 образуются индолы . [ ^{1] [2] [3]} Первым шагом является образование енамина 2 с использованием диметилацеталя N,N-диметилформамида и пирролидина . ^{[4] Затем на втором этапе путем} восстановительной циклизации образуется желаемый индол 3 .

В приведенной выше схеме восстановительная циклизация осуществляется никелем Ренея и гидразином . Палладий-на-углероде и водород , хлорид олова , гидросульфит натрия ^[5] или железо в уксусной кислоте ^[6] также являются эффективными восстановителями .

При первоначальном образовании енамина диметиламин (газ) вытесняется пирролидином из диметилацеталя диметилформамида, в результате чего получается более реактивный реагент . Слабокислотные водороды метильной группы в нитротолуоле могут быть депротонированы в основных условиях, и полученный карбанион атакует, образуя показанный енамин, с потерей метанола . Последовательность также может быть выполнена без пирролидина, через N,N-диметиленамин, хотя время реакции может быть намного больше в некоторых случаях. На втором этапе нитрогруппа восстанавливается до -NH ₂ с использованием водорода и катализатора никеля Ренея, с последующей циклизацией, а затем элиминированием пирролидина. Водород часто образуется in situ путем спонтанного разложения гидрата гидразина на H ₂ и N ₂ в присутствии никеля.

Реакция является хорошим примером реакции, которая широко использовалась в промышленности до того, как какие-либо процедуры были опубликованы в основной научной литературе. Многие индолы фармакологически активны , поэтому хороший синтез индола важен для фармацевтической промышленности . Процесс стал популярной альтернативой синтезу индола по Фишеру , поскольку многие исходные орто-нитротолуолы коммерчески доступны или легко производятся. Кроме того, реакции протекают с высоким химическим выходом в мягких условиях.

Промежуточные енамины электронно связаны с пушпульными олефинами , имеющими электроноакцепторную нитрогруппу, сопряженную с электронодонорной группой. Расширенное сопряжение означает, что эти соединения обычно имеют интенсивный красный цвет.

Восстановительная циклизация динитростиролов ( 2 ) доказала свою эффективность, когда другие, более распространенные методы не дали результата. ^[7]

Большинство стандартных методов восстановления, перечисленных выше, успешно применяются в этой реакции.

• Синтез индола Бартоли
• Синтез индола по Фишеру
• Синтез индола Рейссерт

1. ^ Батчо, А.Д.; Леймгрубер, В. Патент США 3,732,245 и патент США 3,976,639
2. ^ Батчо, AD; Леймгрубер, В. Органический синтез , 1985 , 63 , 214–220. (Статья)
3. ^ Кларк, RD; Репке, DB Гетероциклы 1984 , 22 , 195–221. (Обзор)
4. ^ Maehr, H.; Smallheer, JM J. Org. Chem. 1981 , 46 , 1753. ( doi :10.1021/jo00321a053)
5. ^ Гарсия, Э.Э.; Фрайер, Р.И. Дж. Гетероцикл. хим. 1974 , 11 , 219.
6. ^ Понтичелло, GS; Болдуин, JJ J. Org. Chem. 1979 , 44 , 4003. ( doi :10.1021/jo01336a065)
7. ^ Чен, Британская Колумбия; Хайнс-младший, Дж.; Рандит, ЧР; Чжао, Р.; Скумбурдис, AP; Ву, Х.; Сундин, Дж. Э.; Лефтерис, К. Гетероциклы 2001 , 55 , 951–960.