Л-838,417
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ИУФАР/БПС |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С19Н19Ф2Н7О |
| Молярная масса | 399,406 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
 Н И (что это?) (проверить) | |
L-838,417 — анксиолитический препарат, используемый в научных исследованиях. Он имеет схожие эффекты с бензодиазепиновыми препаратами, но структурно отличается и поэтому классифицируется как небензодиазепиновый анксиолитик. Соединение было разработано компаниями Merck, Sharp и Dohme .
L-838,417 является селективным к подтипу положительным аллостерическим модулятором ГАМК A , действующим как частичный агонист на подтипах α 2 , α 3 и α 5 . Однако он действует как отрицательный аллостерический модулятор на подтипе α 1 и имеет небольшое сродство к подтипам α 4 или α 6 . [1] Это дает ему селективные анксиолитические эффекты, которые опосредуются в основном подтипами α 2 и α 3 , но с небольшим седативным или амнестическим эффектом, поскольку эти эффекты опосредуются α 1 . [2] [3] Некоторое седативное действие все еще можно ожидать из-за его активности в подтипе α 5 , который также может вызывать седативный эффект, однако в исследованиях на животных не было выявлено седативных эффектов даже при высоких дозах, что позволяет предположить, что L-838,417 в первую очередь действует на подтипы α 2 и α 3 , а подтип α 5 имеет меньшее значение. [4] [5]
Как можно было бы предсказать по его профилю связывания, L-838,417 заменяет анксиолитический бензодиазепин хлордиазепоксид у животных, но не снотворный имидазопиридиновый препарат золпидем . [ 6] [7] Синтез L-838,417 и подобных соединений был описан в 2005 году в журнале Journal of Medicinal Chemistry . [8]
В моделях нейропатической боли у животных было показано, что стабилизация котранспортера хлорида калия 2 ( KCC2 ) на нейрональных мембранах может не только усилить анальгезию, вызванную L-838,417 у крыс, но и восстановить его анальгетический потенциал при высоких дозах, что открывает новую стратегию анальгезии при патологической боли путем комбинированного воздействия на соответствующие подтипы рецепторов ГАМК A (т. е. α 2 , α 3 ) и восстановления гомеостаза Cl − [9] .
Смотрите также
Ссылки
- ^ McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR и др. (июнь 2000 г.). «Седативные, но не анксиолитические свойства бензодиазепинов опосредуются подтипом ГАМК(А) рецептора альфа1». Nature Neuroscience . 3 (6): 587–92. doi :10.1038/75761. PMID 10816315. S2CID 10340592.
- ^ Atack JR (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина с рецепторами ГАМК(А) как цель для разработки новых анксиолитиков». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 14 (5): 601–18. doi :10.1517/13543784.14.5.601. PMID 15926867. S2CID 22793644.
- ^ Morris HV, Dawson GR, Reynolds DS, Atack JR, Stephens DN (май 2006 г.). «Подтипы рецепторов ГАМК-А альфа2 и альфа3 опосредуют анксиолитические свойства лигандов бензодиазепиновых участков в парадигме условной эмоциональной реакции». The European Journal of Neuroscience . 23 (9): 2495–504. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.04775.x. PMID 16706856. S2CID 24380865.
- ^ Mathiasen LS, Rodgers RJ, Mirza NR (май 2007). «Сравнительные эффекты неселективных и селективных подтипов положительных модуляторов рецептора гамма-аминомасляной кислоты A в тесте на обусловленную эмоциональную реакцию у крыс». Поведенческая фармакология . 18 (3): 191–203. doi :10.1097/FBP.0b013e32814fcdd4. PMID 17426483. S2CID 7867324.
- ^ Ujfalussy B, Kiss T, Orbán G, Hoffmann WE, Erdi P, Hajós M (март 2007 г.). «Фармакологический и вычислительный анализ альфа-субъединичных предпочтительных ГАМК(А) положительных аллостерических модуляторов на септо-гиппокампальной активности крыс». Neuropharmacology . 52 (3): 733–43. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.09.022. PMID 17113111. S2CID 11504408.
- ^ Mirza NR, Rodgers RJ, Mathiasen LS (март 2006 г.). «Сравнительные профили обобщения сигналов L-838, 417, SL651498, золпидема, CL218,872, оцинаплона, бретазенила, зопиклона и различных бензодиазепинов при различении препаратов хлордиазепоксида и золпидема». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (3): 1291–9. doi :10.1124/jpet.105.094003. PMID 16339395. S2CID 21913400.
- ^ Mathiasen L, Mirza NR (ноябрь 2005 г.). «Сравнение хлордиазепоксида, бретазенила, L838,417 и золпидема в проверенном тесте конфликта Фогеля на мышах». Психофармакология . 182 (4): 475–84. doi :10.1007/s00213-005-0119-z. PMID 16133136. S2CID 8312733.
- ^ Carling RW, Madin A, Guiblin A, Russell MG, Moore KW, Mitchinson A и др. (ноябрь 2005 г.). «7-(1,1-диметилэтил)-6-(2-этил-2H-1,2,4-триазол-3-илметокси)-3-(2-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин: функционально селективный агонист гамма-аминомасляной кислоты (A) (GABA(A)) альфа2/альфа3-подтипа, который проявляет мощную анксиолитическую активность, но не вызывает седации в моделях животных». Журнал медицинской химии . 48 (23): 7089–92. doi :10.1021/jm058034a. PMID 16279764.
- ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Феррини Ф., Бачанд К., Пласенсиа-Фернандес I, Лабрек С. и др. (февраль 2020 г.). «А-опосредованная аналгезия при нейропатической боли». Природные коммуникации . 11 (1): 869. Бибкод : 2020NatCo..11..869L. дои : 10.1038/s41467-019-14154-6 . ПМК 7018745 . ПМИД 32054836.
