Л-655,708
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С18Н19Н3О4 |
| Молярная масса | 341,367 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
 Н И (что это?) (проверить) | |
L-655,708 ( FG-8094 ) — ноотропный препарат , изобретенный в 1996 году группой, работающей на Merck, Sharp и Dohme , который был первым разработанным соединением, действующим как обратный агонист селективного подтипа на подтипе α5 участка связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК А. [1] Он действует как обратный агонист на подтипах α1 , α2 , α3 и α5 , но с гораздо более высоким сродством к α5 , и в отличие от более новых обратных агонистов α5, таких как α5IA , L - 655,708 проявляет свою селективность к подтипу исключительно за счет более высокого сродства к этому подтипу рецептора, при этом его эффективность как обратного агониста примерно одинакова для всех подтипов, с которыми он связывается. [2]
Радиоактивно меченая форма L-655,708 использовалась для картирования распределения подтипа ГАМК A α 5 в мозге, и было обнаружено, что он преимущественно экспрессируется в гиппокампе [3] , области мозга, связанной с обучением и памятью. Считается, что активация этого подтипа в значительной степени ответственна за возникновение когнитивных побочных эффектов, проявляемых многими бензодиазепиновыми и небензодиазепиновыми препаратами, такими как амнезия и трудности с обучением и памятью, и поэтому это привело исследователей к выводу, что препарат, действующий как обратный агонист в этом подтипе, должен иметь противоположный эффект и улучшать обучение и память. [4] [5]
L-655,708 действительно показал улучшение когнитивных способностей в исследованиях на животных, не вызывая побочного эффекта в виде судорог , который вызывают неселективные обратные агонисты, такие как DMCM . [6] Однако было обнаружено, что он является анксиогенным в дозах, которые усиливают когнитивные способности, [7], скорее всего, из-за его эффектов обратного агониста на другие подтипы, такие как α 2 и α 3 , что делает маловероятным, что этот препарат будет пригоден для использования в качестве ноотропа у людей. Тем не менее, L-655,708 может найти применение в клинике для борьбы с послеоперационной когнитивной дисфункцией , поскольку введение субноотропных доз L-655,708 предотвратило стойкое ухудшение памяти у мышей, анестезированных изофлураном . [8]
Исследование, проведенное в 2015 году, показало, что L-655,708 и другой селективный отрицательный аллостерический модулятор рецептора ГАМК A , содержащий субъединицу α 5 , MRK-016 , вызывали быстрые, подобные кетамину антидепрессантные эффекты в моделях депрессии на животных . [9]
Смотрите также
Ссылки
- ^ Quirk K, Blurton P, Fletcher S, Leeson P, Tang F, Mellilo D и др. (1996). "[3H]L-655,708, новый лиганд, селективный для бензодиазепинового сайта рецепторов GABAA, которые содержат субъединицу альфа 5". Neuropharmacology . 35 ( 9– 10): 1331– 5. doi :10.1016/S0028-3908(96)00061-5. PMID 9014149. S2CID 21608179.
- ^ Casula MA, Bromidge FA, Pillai GV, Wingrove PB, Martin K, Maubach K и др. (апрель 2001 г.). «Идентификация аминокислотных остатков, ответственных за селективность связывания субъединицы альфа5 L-655,708, лиганда сайта связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК(А)». Журнал нейрохимии . 77 (2): 445–51 . doi :10.1046/j.1471-4159.2001.00289.x. PMID 11299307. S2CID 84325916.
- ^ Sur C, Fresu L, Howell O, McKernan RM, Atack JR (март 1999). «Авторадиографическая локализация рецепторов ГАМК-А, содержащих альфа5-субъединицу, в мозге крысы». Brain Research . 822 ( 1–2 ): 265–70 . doi :10.1016/S0006-8993(99)01152-X. PMID 10082908. S2CID 54351270.
- ^ Chambers MS, Atack JR, Broughton HB, Collinson N, Cook S, Dawson GR и др. (май 2003 г.). «Идентификация нового селективного обратного агониста рецептора GABA(A) alpha5, который усиливает когнитивные способности». Journal of Medicinal Chemistry . 46 (11): 2227– 40. doi :10.1021/jm020582q. PMID 12747794.
- ^ Chambers MS, Atack JR, Carling RW, Collinson N, Cook SM, Dawson GR и др. (ноябрь 2004 г.). «Перорально биодоступный, функционально селективный обратный агонист на бензодиазепиновом участке рецепторов GABAA alpha5 со свойствами, улучшающими когнитивные функции». Journal of Medicinal Chemistry . 47 (24): 5829– 32. doi :10.1021/jm040863t. PMID 15537339.
- ^ Atack JR, Bayley PJ, Seabrook GR, Wafford KA, McKernan RM, Dawson GR (ноябрь 2006 г.). «L-655,708 усиливает когнитивные способности у крыс, но не является проконвульсантным в дозе, селективной для альфа5-содержащих ГАМК-рецепторов». Neuropharmacology . 51 (6): 1023– 9. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.04.018. PMID 17046030. S2CID 2549642.
- ^ Navarro JF, Burón E, Martín-López M (декабрь 2002 г.). «Подобная анксиогенам активность L-655,708, селективного лиганда для бензодиазепинового участка рецепторов ГАМК(А), которые содержат субъединицу альфа-5, в тесте приподнятого крестообразного лабиринта». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 26 ( 7– 8): 1389– 92. doi : 10.1016/S0278-5846(02)00305-6. PMID 12502028. S2CID 53188364.
- ^ Saab BJ, Maclean AJ, Kanisek M, Zurek AA, Martin LJ, Roder JC, Orser BA (ноябрь 2010 г.). «Кратковременное ухудшение памяти после изофлурана у мышей предотвращается обратным агонистом α5 γ-аминомасляной кислоты типа A L-655,708». Анестезиология . 113 (5): 1061–71 . doi : 10.1097/ALN.0b013e3181f56228 . PMID 20966663.
- ^ Фишелл Дж., Ван Дайк А.М., Кварта М.Д., ЛеГейтс ТА., Томпсон СМ. (октябрь 2015 г.). «Быстрое антидепрессивное действие и восстановление возбуждающей синаптической силы после хронического стресса отрицательными модуляторами альфа5-содержащих ГАМК-рецепторов». Нейропсихофармакология . 40 (11): 2499– 509. doi :10.1038/npp.2015.112. PMC 4569955. PMID 25900119 .
