Реакция Джонсона-Кори-Чайковского

Реакция Джонсона –Кори–Чайковского (иногда называемая реакцией Кори–Чайковского или CCR ) — химическая реакция, используемая в органической химии для синтеза эпоксидов , азиридинов и циклопропанов . Она была открыта в 1961 году А. Уильямом Джонсоном и значительно развита Э. Дж. Кори и Майклом Чайковским. Реакция включает присоединение илида серы к кетону , альдегиду , имину или енону для получения соответствующего 3-членного кольца. Реакция является диастереоселективной, благоприятствующей транс -замещению в продукте независимо от исходной стереохимии . Синтез эпоксидов с помощью этого метода служит важной ретросинтетической альтернативой традиционным реакциям эпоксидирования олефинов .

Реакция чаще всего используется для эпоксидирования через перенос метиленовой группы , и с этой целью использовалась в нескольких известных полных синтезах (см. Синтез эпоксидов ниже). Ниже дополнительно подробно описаны история, механизм, область применения и энантиоселективные варианты реакции. Было опубликовано несколько обзоров. ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6]}

Первоначальная публикация Джонсона касалась реакции 9-диметилсульфония флуоренилида с замещенными производными бензальдегида . Попытка реакции типа Виттига не удалась, и вместо нее был получен оксид бензалфлуорена, отмечая, что «реакция между серным илидом и бензальдегидами не дала бензалфлуоренов, как это сделали фосфорный илид и илид мышьяка». ^[7]

Последующая разработка (диметилоксосульфанийил)метанида, (CH ₃ ) ₂ SOCH ₂ и (диметилсульфанийил)метанида, (CH ₃ ) ₂ SCH ₂ (известных как реагенты Кори–Чайковского ) Кори и Чайковским в качестве эффективных реагентов переноса метиленовой группы установила реакцию как часть органического канона. ^[8]

Механизм реакции Джонсона-Кори-Чайковского состоит из нуклеофильного присоединения илида к карбонильной или иминной группе. Отрицательный заряд переносится на гетероатом , и поскольку сульфониевый катион является хорошей уходящей группой, он выталкивается, образуя кольцо. В родственной реакции Виттига образование гораздо более сильной двойной связи фосфор - кислород предотвращает образование оксирана , и вместо этого происходит олефинирование через 4-членный циклический промежуточный продукт. ^{[4] [9]}

Наблюдаемая транс- диастереоселективность является результатом обратимости начального добавления, что позволяет достичь равновесия с предпочтительным анти- бетаином по сравнению с син- бетаином. Начальное добавление илида приводит к бетаину с соседними зарядами; расчеты теории функционала плотности показали, что лимитирующим шагом является вращение центральной связи в конформер, необходимый для атаки с обратной стороны на сульфоний. ^[1]

Степень обратимости на начальном этапе (и, следовательно, диастереоселективность) зависит от четырех факторов, причем большая обратимость соответствует большей селективности: ^[1]

1. Стабильность субстрата с более высокой стабильностью, приводящей к большей обратимости, за счет предпочтения исходного материала по сравнению с бетаином.
2. Стабильность илида с более высокой стабильностью аналогично приводит к большей обратимости.
3. Стерические затруднения в бетаине, большие затруднения приводят к большей обратимости, препятствуя образованию промежуточного продукта и замедляя ограничивающее скорость вращение центральной связи.
4. Сольватация зарядов в бетаине противоионами, такими как литий, с большей сольватацией, что обеспечивает более легкое вращение в промежуточном бетаине, снижая степень обратимости.

Применение реакции Джонсона-Кори-Чайковского в органическом синтезе разнообразно. Реакция стала охватывать реакции многих типов серных илидов с электрофилами далеко за пределами оригинальных публикаций. Она использовалась в ряде громких полных синтезов, как подробно описано ниже, и, как правило, признается мощным преобразующим инструментом в органическом репертуаре.

Многие типы илидов могут быть получены с различными функциональными группами как на анионном углеродном центре, так и на сере. Схема замещения может влиять на простоту приготовления реагентов (обычно из галогенида сульфония, например, триметилсульфонийиодида ) и общую скорость реакции различными способами. Общий формат реагента показан справа. ^[1]

Использование сульфоксония позволяет более легко приготовить реагент с использованием более слабых оснований по сравнению с сульфониевыми илидами. (Разница в том, что сульфоксоний содержит дважды связанный кислород, тогда как сульфоний не содержит.) Первые реагируют медленнее из-за их повышенной стабильности. Кроме того, диалкилсульфоксидные побочные продукты сульфоксониевых реагентов намного предпочтительнее значительно более токсичных, летучих и пахучих диалкилсульфидных побочных продуктов сульфониевых реагентов. ^[1]

Подавляющее большинство реагентов монозамещены у илидного углерода (либо R ₁ , либо R ₂ как водород). Дизамещенные реагенты встречаются гораздо реже, но были описаны: ^[1]

1. Если углерод илида замещен электроноакцепторной группой (EWG), реагент называется стабилизированным илидом . Они, подобно сульфоксониевым реагентам, реагируют гораздо медленнее и обычно их легче приготовить. Они ограничены в своей полезности, поскольку реакция может стать чрезмерно вялой: примеры с участием амидов широко распространены, гораздо меньше примеров с участием эфиров и практически нет примеров с участием других EWG. Для них обычно более подходящей является родственная реакция Дарзенса .
2. Если углерод илида замещен арильной или аллильной группой, реагент называется полустабилизированным илидом . Они были разработаны в значительной степени, уступая только классическим метиленовым реагентам (R ₁ =R ₂ =H). Модель замещения в арильных реагентах может сильно влиять на селективность реакции в соответствии с критериями выше.
3. Если углерод илида замещен алкильной группой, реагент называется нестабилизированным илидом . Размер алкильных групп является основным фактором селективности этих реагентов.

R-группы на сере, хотя обычно это метильные группы , использовались для синтеза реагентов, которые могут выполнять энантиоселективные варианты реакции (см. Варианты ниже). Размер групп также может влиять на диастереоселективность в алициклических субстратах. ^[1]

Реакции серных илидов с кетонами и альдегидами с образованием эпоксидов являются наиболее распространенным применением реакции Джонсона-Кори-Чайковского. Примеры, включающие сложные субстраты и «экзотические» илиды, были описаны ниже. ^{[10] [11]}

Реакция использовалась в ряде известных полных синтезов, включая полный синтез таксола Данишефского , в результате которого получается химиотерапевтический препарат таксол , и полный синтез стрихнина Кюне, в результате которого получается пестицид стрихнин . ^{[12] [13]}

Синтез азиридинов из иминов является еще одним важным применением реакции Джонсона-Кори-Чайковского и обеспечивает альтернативу переносу амина из оксазиридинов . Хотя реакция применяется менее широко, она имеет схожий субстратный охват и функциональную групповую толерантность к карбонильному эквиваленту. Приведенные ниже примеры являются репрезентативными; в последнем случае азиридин образуется in situ и раскрывается посредством нуклеофильной атаки с образованием соответствующего амина . ^{[3] [10]}

Для присоединения серных илидов к енонам более высокая 1,4-селективность обычно достигается с сульфоксониевыми реагентами, чем с сульфониевыми реагентами. Одно объяснение, основанное на теории HSAB, гласит, что это происходит потому, что сульфоксониевые реагенты имеют менее концентрированный отрицательный заряд на атоме углерода (мягче), поэтому он предпочитает 1,4-атаку на более мягкий нуклеофильный сайт. Другое объяснение, подкрепленное исследованиями теории функционала плотности (DFT), предполагает, что необратимая 1,4-атака, приводящая к циклопропану, энергетически выгодна по сравнению с обратимой 1,2-атакой, которая привела бы к эпоксиду. ^[14] В расширенных сопряженных системах 1,6-присоединение имеет тенденцию преобладать над 1,4-присоединением. ^{[3] [10]} Было показано, что многие электроноакцепторные группы способствуют циклопропанированию, включая кетоны , сложные эфиры , амиды (пример ниже включает амид Вайнреба ), сульфоны , нитрогруппы , фосфонаты , изоцианиды и даже некоторые электронодефицитные гетероциклы. ^[15]

Помимо реакций, первоначально описанных Джонсоном, Кори и Чайковским, илиды серы использовались для ряда родственных реакций гомологизации , которые, как правило, объединяются под одним названием.

• С эпоксидами и азиридинами реакция служит для расширения кольца с получением соответствующего оксетана или азетидина . Длительное время реакции, необходимое для этих реакций, не позволяет им протекать как существенные побочные реакции при синтезе эпоксидов и азиридинов. ^[10]

• Сообщалось о нескольких реакциях циклоприсоединения , в которых илид служит « нуклеофильным эквивалентом карбеноида ». ^[10]

• Сообщалось о живой полимеризации с использованием триалкилборанов в качестве катализатора и (диметилоксосульфанийил)метанида в качестве мономера для синтеза различных сложных полимеров. ^[16]

Разработка энантиоселективного ( т.е. дающего энантиомерный избыток , который обозначается как «ee») варианта реакции Джонсона–Кори–Чайковского остается активной областью академических исследований. Использование хиральных сульфидов в стехиометрическом режиме оказалось более успешным, чем соответствующие каталитические варианты, но область применения субстрата все еще ограничена во всех случаях. Каталитические варианты были разработаны почти исключительно для энантиоселективных целей; типичные органосульфидные реагенты не являются чрезмерно дорогими, и рацемические реакции могут быть проведены с эквимолярными количествами илида без значительного увеличения затрат. Хиральные сульфиды, с другой стороны, более дороги в приготовлении, что стимулирует развитие каталитических энантиоселективных методов. ^[2]

Наиболее успешные реагенты, используемые в стехиометрическом режиме, показаны ниже. Первый — это бициклический оксатиан, который использовался в синтезе β-адренергического соединения дихлоризопротеренола (DCI), но ограничен доступностью только одного энантиомера реагента. Синтез аксиального диастереомера рационализируется с помощью 1,3- аномерного эффекта , который снижает нуклеофильность экваториальной неподеленной пары . Конформация илида ограничена трансаннулярным напряжением , а подход альдегида ограничен одной стороной илида стерическими взаимодействиями с метильными заместителями. ^{[5] [2]}

Другим основным реагентом является реагент, полученный из камфоры, разработанный Вариндером Аггарвалом из Бристольского университета . Оба энантиомера легко синтезируются, хотя выходы ниже, чем у оксатианового реагента. Конформация илида определяется взаимодействием с мостиковыми водородами, а приближение альдегида блокируется камфорным фрагментом . В реакции используется фосфазеновое основание для содействия образованию илида. ^{[5] [2]}

Каталитические реагенты были менее успешными, большинство вариаций страдали от низкого выхода, плохой энантиоселективности или и того, и другого. Существуют также проблемы с областью действия субстрата, большинство из которых имеют ограничения с переносом метиленовой группы и алифатическими альдегидами . Проблема возникает из-за необходимости в нуклеофильном сульфиде, который эффективно генерирует илид, который также может действовать как хорошая уходящая группа для образования эпоксида. Поскольку факторы, лежащие в основе этих желаемых продуктов, противоречат друг другу, настройка свойств катализатора оказалась сложной. Ниже показаны несколько наиболее успешных катализаторов вместе с выходами и энантиомерным избытком для их использования в синтезе оксида (E)-стилбена . ^{[5] [2]}

Аггарвал разработал альтернативный метод, использующий тот же сульфид, что и выше, и новое алкилирование с участием карбеноида родия , образованного in situ . Метод также имеет ограниченный субстратный охват, неэффективный для любых электрофилов, имеющих основные заместители, из-за конкурентного потребления карбеноида. ^[2]

• Анимация механизма