FNDC5

FNDC5
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFNDC5 , FRCP2, ирисин, ирисин, домен фибронектина типа III, содержащий 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 611906; МГИ : 1917614; Гомологен : 17812; Генные карты : FNDC5; OMA :FNDC5 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

252995

384061

Ансамбль

ENSG00000160097

ENSMUSG00000001334

UniProt

Q8NAU1

Q8K4Z2

РефСек (мРНК)

NM_153756
NM_001171940
NM_001171941

NM_027402

RefSeq (белок)

NP_001165411
NP_001165412
NP_715637

NP_081678

Местоположение (UCSC)Хр 1: 32.86 – 32.87 МбХр 4: 129.03 – 129.04 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок 5, содержащий домен фибронектина типа III , предшественник иризина , представляет собой трансмембранный гликопротеин типа I , который кодируется геном FNDC5 . [5] [6] [7] Ирисин представляет собой расщепленную версию FNDC5, названную в честь греческой богини-посланницы Ирис . [7]

Белок 5, содержащий домен фибронектина, представляет собой мембранный белок , включающий короткий цитоплазматический домен, трансмембранный сегмент и эктодомен, состоящий из домена фибронектина типа III (FNIII) массой около 100 кДа. [8]

История

FNDC5 был впервые обнаружен в 2002 году во время геномного поиска доменов фибронектина типа III [9] и независимо от этого, при поиске пероксисомальных белков. [5] [10]

Было предложено расщепить эктодомен, чтобы получить растворимый пептидный гормон под названием иризин. Отдельно было предложено, что иризин секретируется из мышц в ответ на физические упражнения и может опосредовать некоторые полезные эффекты физических упражнений у людей, а также был предложен потенциал для снижения веса и блокировки диабета. [7] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] Другие подвергли сомнению эти результаты. [5] [18] [19] [20] Обзор 2021 года освещает новые открытия иризина в функциях мозга и ремоделировании костей, но критикует все исследования, использующие коммерческие анализы антител для измерения концентрации иризина. Он также поднимает вопрос о том, как гормон физических упражнений мог возникнуть в ходе эволюции. [21] Вскоре после этого исследование с использованием мышей с нокаутом FNDC5 , а также искусственное повышение уровня циркулирующего иризина показало, что иризин оказывает благоприятное когнитивное воздействие на физические упражнения и что он может служить имитатором упражнений у мышей. Поэтому эта регуляторная система изучается для потенциальных вмешательств с целью улучшения когнитивных функций или облегчения болезни Альцгеймера . [22] [23] [24]

Биосинтез и секреция

Ген FNDC5 кодирует прогормон, однопроходный мембранный белок типа I (человек, 212 аминокислот ; мышь и крыса, 209 аминокислот), который активируется мышечной нагрузкой и подвергается посттрансляционной обработке для образования иризина. Последовательность белка включает сигнальный пептид, один домен фибронектина типа III и С-концевой гидрофобный домен, который закреплен в клеточной мембране.

Производство иризина похоже на выделение и высвобождение других гормонов и гормоноподобных полипептидов, таких как эпидермальный фактор роста и TGF альфа , из трансмембранных предшественников. После удаления N-концевого сигнального пептида пептид протеолитически отщепляется от C-концевой части, гликозилируется и высвобождается в виде гормона из 112 аминокислот (у человека аминокислоты 32-143 полноразмерного белка; у мыши и крысы аминокислоты 29-140), который составляет большую часть области повтора FNIII. Протеаза/фермент, ответственный за расщепление FNDC5 до его секретируемой формы, иризина, не был идентифицирован. [8]

Последовательность иризина высококонсервативна у млекопитающих; человеческие и мышиные последовательности идентичны. [7] Однако стартовый кодон человеческого FNDC5 мутировал в ATA. Это приводит к тому, что человеческий FNDC5 потенциально экспрессируется в двух версиях:

  • Полноразмерная версия с началом ATA, которая транскрибируется всего на 1% от уровня других животных с нормальным началом ATG.
  • Сильно укороченная версия, начинающаяся с метионина-76 (Met-76). Эта версия не имеет предсказанного сигнального пептида, необходимого для транспортировки из цитоплазмы.

Масс-спектрометрическое исследование показало уровень иризина ~3 нг/мл в плазме человека, что сопоставимо с другими ключевыми гормонами человека, такими как инсулин. В том же исследовании сообщается, что основной формой в плазме является форма ATA, как и ожидалось для присутствия сигнального пептида. [8] Не существует сопоставимого исследования уровней иризина у других животных.

Функция

Упражнения вызывают повышенную экспрессию в мышцах гамма-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1 альфа ( PGC-1альфа ), который участвует в адаптации к упражнениям. У мышей это вызывает выработку белка FNDC5, который расщепляется, давая новый продукт иризин. [7] [13] Из-за его выработки через механизм, инициируемый мышечным сокращением, иризин был классифицирован как миокин . [25]

Ткани

Толстый

На основании результатов, что FNDC5 индуцирует экспрессию термогенина в жировых клетках , сверхэкспрессия FNDC5 в печени мышей предотвращает увеличение веса, вызванное диетой, и уровни мРНК FNDC5 повышаются в образцах мышц человека после упражнений, было высказано предположение, что иризин способствует преобразованию белого жира в бурый жир у людей, что делает его гормоном, способствующим укреплению здоровья. [11] [12] [26] Хотя это предложение было оспорено [27] доказательствами, показывающими, что FNDC5 активируется только у высокоактивных пожилых людей, [18] более поздняя литература поддержала гипотезу о том, что FNDC5 и иризин играют необходимую роль в преимуществах, связанных с физическими упражнениями. [26] [6]

Кости

У мышей иризин высвобождается из скелетных мышц во время упражнений и воздействует непосредственно на кости, увеличивая минеральную плотность кортикальной кости, периметр кости и полярный момент инерции. [28] Иризин регулирует ремоделирование костей [29] и метаболизм костей у животных и людей. [30]

Когнитивные эффекты

Было показано, что ирисин является критическим регулятором полезных когнитивных эффектов физических упражнений у грызунов. [24]

Молекулярные взаимодействия

Известно, что FNDC5 взаимодействует с различными молекулами. В эффектах, связанных с физическими упражнениями, PGC-1альфа индуцирует экспрессию гена FNDC5 через доступность ERRα , и эти упражнения приводят к увеличению транскрипции Pgc-1α и Errα, таким образом увеличивая транскрипцию Fndc5. [15] Кроме того, FNDC5 является положительным регулятором экспрессии BDNF и может влиять на экспрессию BDNF в мозге даже при периферической доставке аденовирусными векторами. [15]

Иризин способствует преобразованию белой жировой ткани (WAT) в бурую жировую ткань (BAT) за счет увеличения экспрессии UCP1 . [7] Исследование in vitro белой и бурой жировой ткани , проведенное в 2016 году, обнаружило дозозависимую регуляцию белка UCP1 , который способствует потемнению белого жира, а также обнаружило другие маркеры, которые могли бы указывать на то, что белые клетки потемнели и что жировые клетки стали более метаболически активными. Многие из стволовых клеток стали типом клеток, которые созревают в кости. Ткань, обработанная иризином, производила примерно на 40 процентов меньше зрелых жировых клеток. [7]

Иризин также взаимодействует с BDNF с точки зрения регулирования его уровней в мозге. [15] [31] В недавнем исследовании было отмечено, что экспрессия BDNF в первичных нервных клетках гиппокампа снижается по мере увеличения концентрации глюкозы и времени воздействия глюкозы или в условиях диабетических крыс. Жизнеспособность этих первичных нервных клеток гиппокампа у диабетических крыс заметно снижалась, когда уровни BDNF были низкими, но улучшалась после лечения иризином. Таким образом, было обнаружено, что иризин положительно регулирует экспрессию BDNF и отрицательно влияет на уровни GHbA1c (человеческий гликированный гемоглобин A1c) и AGE , что позволяет предположить, что иризин влияет на когнитивную дисфункцию у крыс с диабетом 2 типа, регулируя экспрессию BDNF и гликометаболизм. [31] Похоже, что эти белки связаны и связаны друг с другом с точки зрения сердечно-сосудистых/метаболических заболеваний, таких как гипертония и диабет .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000160097 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000001334 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Erickson HP (октябрь 2013 г.). «Ирисин и FNDC5 в ретроспективе: гормон упражнений или трансмембранный рецептор?». Адипоцит . 2 (4): 289–293. doi :10.4161/adip.26082. PMC 3774709. PMID  24052909 . 
  6. ^ ab Farrash W, Brook M, Crossland H, Phillips BE, Cegielski J, Wilkinson DJ и др. (июнь 2020 г.). «Влияние сверхэкспрессии Fndc5/irisin в задних конечностях крыс на метаболизм мышц и жировой ткани». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 318 (6): E943–E955. doi :10.1152/ajpendo.00034.2020. PMC 7311674. PMID  32369414 . 
  7. ^ abcdefg Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC и др. (январь 2012 г.). «Зависимый от PGC1-α миокин, который управляет развитием белого жира, подобным бурому жиру, и термогенезом». Nature . 481 (7382): 463–468. Bibcode :2012Natur.481..463B. doi :10.1038/nature10777. PMC 3522098 . PMID  22237023. 
  8. ^ abc Jedrychowski MP, Wrann CD, Paulo JA, Gerber KK, Szpyt J, Robinson MM и др. (октябрь 2015 г.). «Обнаружение и количественное определение циркулирующего человеческого ирисина с помощью тандемной масс-спектрометрии». Cell Metabolism . 22 (4): 734–740. doi :10.1016/j.cmet.2015.08.001. PMC 4802359 . PMID  26278051. 
  9. ^ Teufel A, Malik N, Mukhopadhyay M, Westphal H (сентябрь 2002 г.). «Frcp1 и Frcp2, два новых гена, содержащих повтор фибронектина типа III». Gene . 297 (1–2): 79–83. doi :10.1016/S0378-1119(02)00828-4. PMID  12384288.
  10. ^ Ferrer-Martínez A, Ruiz-Lozano P, Chien KR (июнь 2002 г.). «Mouse PeP: a novel peroxisomal protein linked to myoblastdifferentiation and development». Developmental Dynamics . 224 (2): 154–167. doi : 10.1002/dvdy.10099 . PMID  12112469. S2CID  42445530.
  11. ^ ab Courage KH. «Недавно обнаруженный гормон усиливает действие упражнений и может помочь предотвратить диабет». Наблюдения. Scientific American . Получено 12 января 2012 г.
  12. ^ ab Park A (8 апреля 2009 г.). «Brown Fat: A Fat That Helps You Lose Weight?». Здоровье и наука. Время . Архивировано из оригинала 11 апреля 2009 г. Получено 12 января 2012 г.
  13. ^ ab Reynolds G (11 января 2012 г.). "Гормон физических упражнений может бороться с ожирением и диабетом". Ну. The New York Times . Получено 12 января 2012 г.
  14. ^ Zhang Y, Li R, Meng Y, Li S, Donelan W, Zhao Y и др. (февраль 2014 г.). «Ирисин стимулирует побурение белых адипоцитов через митоген-активируемую протеинкиназу p38 MAP kinase и сигнальную систему ERK MAP kinase». Диабет . 63 (2): 514–525. doi : 10.2337/db13-1106 . PMID  24150604.
  15. ^ abcd Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Ma D и др. (ноябрь 2013 г.). «Упражнения вызывают гиппокампальный BDNF через путь PGC-1α/FNDC5». Клеточный метаболизм . 18 (5): 649–659. doi : 10.1016/j.cmet.2013.09.008. PMC 3980968. PMID  24120943. 
  16. ^ Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang AH и др. (Июль 2012 г.). «Бежевые адипоциты — это особый тип термогенных жировых клеток у мышей и людей». Cell . 150 (2): 366–376. doi :10.1016/j.cell.2012.05.016. PMC 3402601 . PMID  22796012. 
  17. ^ Zhang Y, Xie C, Wang H, Foss RM, Clare M, George EV и др. (август 2016 г.). «Ирисин оказывает двойное воздействие на потемнение и адипогенез белых адипоцитов человека». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм . 311 (2): E530–E541. doi :10.1152/ajpendo.00094.2016. PMID  27436609. S2CID  3433786.
  18. ^ ab Timmons JA, Baar K, Davidsen PK, Atherton PJ (август 2012 г.). «Является ли иризин геном физических упражнений человека?». Nature . 488 (7413): E9-10, обсуждение E10-1. Bibcode :2012Natur.488E...9T. doi :10.1038/nature11364. PMID  22932392. S2CID  4415979.
  19. ^ Albrecht E, Norheim F, Thiede B, Holen T, Ohashi T, Schering L, et al. (март 2015 г.). «Иризин — миф, а не миокин, индуцируемый упражнениями». Scientific Reports . 5 : 8889. Bibcode :2015NatSR...5E8889A. doi :10.1038/srep08889. PMC 4352853 . PMID  25749243. 
  20. ^ Рашке С., Элсен М., Гассенхубер Х., Зоммерфельд М., Шван У., Брокманн Б. и др. (2013). Лопес-Ллуч Дж. (ред.). «Доказательства против благотворного воздействия иризина на человека». ПЛОС ОДИН . 8 (9): е73680. Бибкод : 2013PLoSO...873680R. дои : 10.1371/journal.pone.0073680 . ПМК 3770677 . ПМИД  24040023. 
  21. ^ Maak S, Norheim F, Drevon CA, Erickson HP (июль 2021 г.). «Прогресс и проблемы в биологии FNDC5 и ирисина». Endocrine Reviews . 42 (4): 436–456. doi :10.1210/endrev/bnab003. PMC 8284618. PMID 33493316  . 
  22. ^ «Обнаружено, что гормон иризин оказывает положительное влияние на когнитивные функции при занятиях спортом». medicalxpress.com . Получено 21 сентября 2021 г. .
  23. ^ Рейнольдс Г. (25 августа 2021 г.). «Как упражнения могут помочь сохранить нашу память острой». The New York Times . Получено 21 сентября 2021 г.
  24. ^ ab Islam MR, Valaris S, Young MF, Haley EB, Luo R, Bond SF и др. (август 2021 г.). «Гормон физических упражнений иризин является критическим регулятором когнитивной функции». Nature Metabolism . 3 (8): 1058–1070. doi :10.1038/s42255-021-00438-z. PMC 10317538 . PMID  34417591. S2CID  237254736. 
  25. ^ Pedersen BK, Febbraio MA (октябрь 2008 г.). «Мышца как эндокринный орган: фокус на мышечно-производный интерлейкин-6». Physiological Reviews . 88 (4): 1379–1406. doi :10.1152/physrev.90100.2007. PMID  18923185.
  26. ^ ab Xiong Y, Wu Z, Zhang B, Wang C, Mao F, Liu X и ​​др. (май 2019 г.). «Потеря функции Fndc5 ослабляет вызванное упражнениями потемнение белой жировой ткани у мышей». FASEB Journal . 33 (5): 5876–5886. doi : 10.1096/fj.201801754RR . PMID  30721625. S2CID  73444056.
  27. ^ Servick K (март 2015 г.). «Биомедицина. Беда «гормона физических упражнений». Science . 347 (6228): 1299. doi : 10.1126/science.347.6228.1299 . PMID  25792309.
  28. ^ Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P и др. (сентябрь 2015 г.). «Миокин иризин увеличивает массу кортикальной кости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (39): 12157–12162. Bibcode : 2015PNAS..11212157C. doi : 10.1073/pnas.1516622112 . PMC 4593131. PMID  26374841 . 
  29. ^ Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, Vidoni S, Kitase Y, Nagano K и др. (декабрь 2018 г.). «Ирисин опосредует эффекты на кости и жир через рецепторы интегрина αV». Cell . 175 (7): 1756–1768.e17. doi :10.1530/ey.16.15.15. PMC 6298040 . PMID  30550785. 
  30. ^ Colaianni G, Sanesi L, Storlino G, Brunetti G, Colucci S, Grano M (май 2019 г.). «Ирисин и кость: от доклинических исследований до оценки его циркулирующих уровней в различных популяциях людей». Cells . 8 (5): 451. doi : 10.3390/cells8050451 . PMC 6562988 . PMID  31091695. 
  31. ^ ab Huang L, Yan S, Luo L, Yang L (февраль 2019 г.). «Иризин регулирует экспрессию BDNF и гликометаболизм у диабетических крыс». Molecular Medicine Reports . 19 (2): 1074–1082. doi :10.3892/mmr.2018.9743. PMC 6323232. PMID  30569121 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=FNDC5&oldid=1248560001"