Термогенин
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
УКП1
Идентификаторы
ПсевдонимыUCP1 , SLC25A7, UCP, разобщающий белок 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 113730; МГИ : 98894; гомологен : 22524; GeneCards : UCP1; OMA :UCP1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

7350

22227

Ансамбль

ENSG00000109424

ENSMUSG00000031710

UniProt

Р25874

Р12242

РефСек (мРНК)

NM_021833

NM_009463

RefSeq (белок)

NP_068605

NP_033489

Местоположение (UCSC)Хр 4: 140,56 – 140,57 МбХр 8: 84.02 – 84.03 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Термогенин ( его первооткрыватели назвали его разобщающим белком , а теперь он известен как разобщающий белок 1, или UCP1 ) [5] — это митохондриальный белок-носитель, обнаруженный в бурой жировой ткани (BAT). Он используется для выработки тепла путем недрожательного термогенеза и вносит количественно важный вклад в противодействие потере тепла у младенцев, которая в противном случае произошла бы из-за их высокого соотношения площади поверхности к объему.

Механизм

Механизм активации термогенина: На последнем этапе ингибирование термогенина происходит за счет присутствия свободных жирных кислот. Каскад инициируется связыванием норадреналина с β 3 -адренорецепторами клеток.

UCP1 принадлежит к семейству UCP, которые являются трансмембранными белками, которые уменьшают градиент протонов, генерируемый при окислительном фосфорилировании. Они делают это, увеличивая проницаемость внутренней митохондриальной мембраны, позволяя протонам, которые были закачаны в межмембранное пространство, возвращаться в митохондриальный матрикс и, таким образом, рассеивая градиент протонов. Генерация тепла, опосредованная UCP1 в буром жире, разъединяет дыхательную цепь, обеспечивая быстрое окисление субстрата с низкой скоростью производства АТФ. UCP1 связан с другими транспортерами митохондриальных метаболитов, такими как транслокатор адениннуклеотида, протонный канал во внутренней мембране митохондрий , который обеспечивает транслокацию протонов из межмембранного пространства митохондрий в митохондриальный матрикс . UCP1 ограничен бурой жировой тканью , где он обеспечивает механизм для огромной теплогенерирующей способности ткани.

UCP1 активируется в бурой жировой клетке жирными кислотами и ингибируется нуклеотидами. [6] Жирные кислоты высвобождаются следующим сигнальным каскадом: Терминалы симпатической нервной системы высвобождают норадреналин на бета-3-адренергический рецептор на плазматической мембране . Это активирует аденилатциклазу , которая катализирует превращение АТФ в циклический АМФ (цАМФ). цАМФ активирует протеинкиназу А , заставляя ее активные субъединицы С освобождаться от ее регуляторных субъединиц R. Активная протеинкиназа А, в свою очередь, фосфорилирует триацилглицероллипазу , тем самым активируя ее. Липаза превращает триацилглицеролы в свободные жирные кислоты, которые активируют UCP1, преодолевая ингибирование, вызванное пуриновыми нуклеотидами ( ГДФ и АДФ ). Во время прекращения термогенеза термогенин инактивируется, а остаточные жирные кислоты утилизируются путем окисления, что позволяет клетке вернуться в нормальное энергосберегающее состояние.

Модель альтернативного доступа для UCP1 с H+ в качестве субстрата

UCP1 очень похож на белок-носитель АТФ/АДФ или транслокатор адениновых нуклеотидов ( ANT ). [7] [8] Предлагаемая модель переменного доступа для UCP1 основана на похожем механизме ANT. [9] Субстрат поступает в полуоткрытый белок UCP1 с цитоплазматической стороны мембраны, белок закрывает цитоплазматическую сторону, так что субстрат оказывается заключенным в белке, а затем открывается матричная сторона белка, позволяя субстрату высвобождаться в митохондриальный матрикс . Открытие и закрытие белка осуществляется путем затягивания и ослабления солевых мостиков на поверхности мембраны белка. Обоснование этого моделирования UCP1 на ANT найдено во многих консервативных остатках между двумя белками, которые активно участвуют в транспортировке субстрата через мембрану. Оба белка являются интегральными мембранными белками , локализованными во внутренней митохондриальной мембране, и имеют схожую структуру солевых мостиков, остатков пролина и гидрофобных или ароматических аминокислот, которые могут закрываться или открываться в цитоплазматическом или матричном состоянии. [7]

Структура

Структура человеческого разобщающего белка

Атомная структура человеческого разобщающего белка 1 UCP1 была решена с помощью криогенной электронной микроскопии. [10] Структура имеет типичную складку члена семейства SLC25. [11] [12] UCP1 заблокирован в цитоплазматически открытом состоянии гуанозинтрифосфатом в зависимости от pH, предотвращая утечку протонов. [10]

Эволюция

UCP1 экспрессируется в бурой жировой ткани, которая функционально встречается только у плацентарных млекопитающих . Ген UCP1, или термогенина, вероятно, возник у предка современных позвоночных , но изначально не позволял нашему позвоночному предку использовать несократительный термогенез для тепла. Только после того, как теплообразование было адаптивно отобрано у плацентарных млекопитающих, потомков этого общего предка, UCP1 развил свою текущую функцию в бурой жировой ткани, чтобы обеспечить дополнительное тепло. [13] В то время как UCP1 играет ключевую термогенную роль у широкого спектра плацентарных млекопитающих, особенно у тех, у кого небольшой размер тела и у тех, кто впадает в спячку, ген UCP1 утратил функциональность у нескольких крупных линий (например , лошадей , слонов , морских коров , китов и даманов ) и линий с низкой скоростью метаболизма (например , панголинов , броненосцев , ленивцев и муравьедов ). [14] Недавние открытия не генерирующих тепло ортологов UCP1 у рыб и сумчатых , других потомков предка современных позвоночных, показывают, что этот ген был передан всем современным позвоночным, но, за исключением плацентарных млекопитающих, ни один из них не обладает способностью генерировать тепло. [15] Это еще раз говорит о том, что UCP1 имел другую первоначальную цель, и на самом деле филогенетический и секвенирующий анализы указывают на то, что UCP1, вероятно, является мутировавшей формой дикарбоксилатного белка-переносчика , который адаптировался для термогенеза у плацентарных млекопитающих. [16]

История

Исследователи 1960-х годов, изучавшие бурую жировую ткань , обнаружили, что в дополнение к выработке большего количества тепла, чем типично для других тканей, бурая жировая ткань, по-видимому, замыкает или расцепляет дыхательную связь. [17] Разъединительный белок 1 был открыт в 1976 году Дэвидом Г. Николсом , Вибеке Бернсон и Джиллиан Хитон, а открытие было опубликовано в 1978 году и было показано, что это белок, ответственный за этот эффект разъединения. [18] UCP1 был позже впервые очищен в 1980 году и впервые клонирован в 1988 году. [19] [20]

Разобщающий белок два (UCP2), гомолог UCP1, был идентифицирован в 1997 году. UCP2 локализуется в самых разных тканях и, как полагают, участвует в регуляции активных форм кислорода (ROS). За последнее десятилетие были идентифицированы три дополнительных гомолога UCP1, включая UCP3 , UCP4 и UCP5 (также известный как BMCP1 или SLC25A14).

Клиническая значимость

Методы доставки UCP1 в клетки с помощью генной терапии или методы его регуляции стали важным направлением исследований в области лечения ожирения из-за их способности рассеивать избыточные метаболические запасы. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000109424 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031710 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: белок разобщения UCP1 1 (митохондриальный, переносчик протонов)».
  6. ^ Федоренко, Андрей; Лишко, Полина В.; Киричок, Юрий (2012-10-12). "Механизм зависимого от жирных кислот разобщения UCP1 в митохондриях бурого жира". Cell . 151 (2): 400–413. doi : 10.1016/j.cell.2012.09.010 . ISSN  0092-8674. PMC 3782081 . PMID  23063128. 
  7. ^ ab Crichton, Paul G.; Lee, Yang; Kunji, Edmund RS (2017-03-01). «Молекулярные особенности разобщающего белка 1 подтверждают механизм, подобный обычному митохондриальному переносчику». Biochimie . UCP1: 40 лет и далее. 134 : 35–50. doi : 10.1016/j.biochi.2016.12.016 . ISSN  0300-9084. PMC 5395090. PMID 28057583  . 
  8. ^ Ruprecht, JJ; Kunji, ERS (2021). «Структурный механизм транспорта митохондриальных переносчиков». Annu Rev Biochem . 90 : 535–558. doi : 10.1146/annurev-biochem-072820-020508 . PMID  33556281.
  9. ^ Райан, Рене М.; Ванденберг, Роберт Дж. (2016-03-01). «Поднятие модели переменного доступа». Nature Structural & Molecular Biology . 23 (3): 187–189. doi :10.1038/nsmb.3179. ISSN  1545-9985. PMID  26931415. S2CID  35913348.
  10. ^ Аб Джонс, SA; Гогой, П.; Рупрехт, Джей-Джей; Кинг, М.С.; Ли, Ю.; Зогг, Т.; Пардон, Э.; Чанд, Д.; Сталь, С.; Коперман, DM; Котрим, Калифорния; Стейерт, Дж.; Крайтон, П.Г.; Моисеенкова-Белл, В.; Кунджи, ERS (2023). «Структурные основы ингибирования пуриновых нуклеотидов человеческого разобщающего белка 1». Научный адв . 9 (22): eadh4251. Бибкод : 2023SciA....9H4251J. doi : 10.1126/sciadv.adh4251. ПМЦ 10413660 . ПМИД  37256948. 
  11. ^ Ruprecht, JJ; Kunji, ERS (2020). «Семейство митохондриальных переносчиков SLC25: структура и механизм». Trends Biochem. Sci . 45 (3): 244–258. doi :10.1016/j.tibs.2019.11.001. PMC 7611774. PMID 31787485  . 
  12. ^ Kunji, ERS; King, MS; Ruprecht, JJ; Thangaratnarajah, C. (2020). «Семейство переносчиков SLC25: важные транспортные белки в митохондриальной физиологии и патологии». Physiology (Bethesda) . 35 (5): 302–327. doi :10.1152/physiol.00009.2020. PMC 7611780. PMID  32783608 . 
  13. ^ Клингенспор, Мартин; Фромм, Тобиас; Хьюз, Дэвид А.; Манцке, Ларс; Полимеропулос, Элиас; Риман, Тобиас; Трцёнка, Магдалина; Хиршберг, Верена; Ястрох, Мартин (01 июля 2008 г.). «Древний взгляд на UCP1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 15-я Европейская конференция по биоэнергетике, 2008 г. 1777 (7): 637–641. дои : 10.1016/j.bbabio.2008.03.006 . ISSN  0005-2728. ПМИД  18396149.
  14. ^ Годри, Майкл Дж.; Ястрох, Мартин; Треберг, Джейсон Р.; Хофрейтер, Майкл; Пайманс, Джоанна ЛА; Старретт, Джеймс; Уэйлс, Натан; Синьор, Энтони В.; Спрингер, Марк С.; Кэмпбелл, Кевин Л. (2017-07-12). "Инактивация термогенного UCP1 как историческая случайность в нескольких плацентарных кладах млекопитающих". Science Advances . 3 (7): e16028781. Bibcode :2017SciA....3E2878G. doi :10.1126/sciadv.1602878. PMC 5507634 . PMID  28706989. 
  15. ^ Сайто, Сигеру; Сайто, Клэр Танака; Шингаи, Рюдзо (2008-01-31). «Адаптивная эволюция гена разобщающего белка 1 способствовала приобретению нового недрожательного термогенеза у предковых плацентарных млекопитающих». Gene . 408 (1): 37–44. doi :10.1016/j.gene.2007.10.018. ISSN  0378-1119. PMID  18023297.
  16. ^ Робинсон, Алан Дж.; Овери, Кэтрин; Кунджи, Эдмунд РС (2008-11-18). «Механизм транспорта митохондриальными переносчиками на основе анализа симметрии». Труды Национальной академии наук . 105 (46): 17766–17771. Bibcode : 2008PNAS..10517766R. doi : 10.1073/pnas.0809580105 . ISSN  0027-8424. PMC 2582046. PMID 19001266  . 
  17. ^ Риккье, Даниэль (2017-03-01). «UCP1, митохондриальный разобщающий белок бурых адипоцитов: личный вклад и историческая перспектива». Биохимия . UCP1: 40 лет и далее. 134 : 3–8. doi :10.1016/j.biochi.2016.10.018. ISSN  0300-9084. PMID  27916641.
  18. ^ Николс Д.Г. , Бернсон В.С., Хитон Г.М. (1978). «Идентификация компонента внутренней мембраны митохондрий бурой жировой ткани, ответственного за регуляцию рассеивания энергии». Эффекторы термогенеза . Experientia Supplementum. Т. 32. С. 89–93. doi :10.1007/978-3-0348-5559-4_9. ISBN 978-3-0348-5561-7. PMID  348493.
  19. ^ Kozak LP, Britton JH, Kozak UC, Wells JM (сентябрь 1988 г.). «Ген митохондриального разобщающего белка. Корреляция структуры экзона с трансмембранными доменами». Журнал биологической химии . 263 (25): 12274–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)37751-2 . PMID  3410843. Архивировано из оригинала 2022-03-14 . Получено 2008-02-20 .
  20. ^ Bouillaud F, Raimbault S, Ricquier D (декабрь 1988 г.). «Ген белка разобщения крысы: полная последовательность, структура первичного транскрипта и эволюционная связь между экзонами». Biochemical and Biophysical Research Communications . 157 (2): 783–92. doi :10.1016/S0006-291X(88)80318-8. PMID  3202878.
  21. ^ Kozak LP, Anunciado-Koza R (декабрь 2008 г.). "UCP1: его участие и полезность при ожирении". International Journal of Obesity . 32 (Suppl 7): S32-8. doi :10.1038/ijo.2008.236. PMC 2746324. PMID 19136989  . 

Дальнейшее чтение

  • Махер, Габриэль; Келер, Мелани; Рупрехт, Энн; Крайтер, Юрген; Хинтердорфер, Питер; Поль, Елена Э. (март 2018 г.). «Ингибирование митохондриальных UCP1 и UCP3 пуриновыми нуклеотидами и фосфатом». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1860 (3): 664–672. дои : 10.1016/j.bbamem.2017.12.001. ПМК  6118327 . ПМИД  29212043.
  • Урбанкова, Ева; Вольченко, Анна; Пол, Питер; Ежек, Петр; Поль, Елена Э. (29 августа 2003 г.). «Транспортная кинетика разобщающих белков». Журнал биологической химии . 278 (35): 32497–32500. дои : 10.1074/jbc.M303721200 . ПМИД  12826670.
  • Ricquier D, Bouillaud F (январь 2000 г.). «Гомологи разобщающих белков: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP и AtUCP». The Biochemical Journal . 345 Pt 2 (2): 161–79. doi :10.1042/0264-6021:3450161. PMC  1220743. PMID  10620491 .
  • Муззин П. (апрель 2002 г.). «Разобщающие белки». Анналы эндокринологии . 63 (2 Пт. 1): 106–10. ПМИД  11994670.
  • Del Mar Gonzalez-Barroso M, Ricquier D, Cassard-Doulcier AM (октябрь 2000 г.). «Ген человеческого разобщающего белка 1 (UCP1): современное состояние и перспективы исследования ожирения». Obesity Reviews . 1 (2): 61–72. doi :10.1046/j.1467-789x.2000.00009.x. PMID  12119988. S2CID  30231289.
  • Cassard AM, Bouillaud F, Mattei MG, Hentz E, Raimbault S, Thomas M, Ricquier D (июль 1990 г.). «Ген человеческого разобщающего белка: структура, сравнение с геном крысы и отнесение к длинному плечу хромосомы 4». Journal of Cellular Biochemistry . 43 (3): 255–64. doi :10.1002/jcb.240430306. PMID  2380264. S2CID  31128860.
  • Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, Raimbault S, Cassard AM, Ricquier D (июль 1988 г.). «Обнаружение мРНК белка разобщения бурой жировой ткани у взрослых пациентов с помощью геномного зонда человека». Clinical Science . 75 (1): 21–7. doi :10.1042/cs0750021. PMID  3165741.
  • Oppert JM, Vohl MC, Chagnon M, Dionne FT, Cassard-Doulcier AM, Ricquier D, Pérusse L, Bouchard C (август 1994 г.). «Полиморфизм ДНК в гене разобщающего белка (UCP) и жир человека». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических расстройств . 18 (8): 526–31. PMID  7951471.
  • Clément K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D, Basdevant A, Guy-Grand B, Froguel P (декабрь 1996 г.). «Аддитивный эффект варианта A-->G (-3826) гена разобщающего белка и мутации Trp64Arg гена бета-3-адренергического рецептора на увеличение веса при патологическом ожирении». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических расстройств . 20 (12): 1062–6. PMID  8968850.
  • Schleiff E, Shore GC, Goping IS (март 1997 г.). "Человеческий митохондриальный импортный рецептор, Tom20p. Использование глутатиона для выявления специфических взаимодействий между Tom20-глутатион S-трансферазой и митохондриальными белками-предшественниками". FEBS Letters . 404 (2–3): 314–8. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00145-2 . PMID  9119086. S2CID  29177508.
  • Urhammer SA, Fridberg M, Sørensen TI, Echwald SM, Andersen T, Tybjaerg-Hansen A, Clausen JO, Pedersen O (декабрь 1997 г.). «Исследования генетической изменчивости гена разобщающего белка 1 у лиц кавказской расы с юношеским ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (12): 4069–74. doi : 10.1210/jcem.82.12.4414 . PMID  9398715.
  • Jezek P, Urbánková E (январь 2000). «Специфическая последовательность мотивов митохондриальных разобщающих белков». IUBMB Life . 49 (1): 63–70. doi : 10.1080/713803586 . PMID  10772343. S2CID  8541209.
  • Mori H, Okazawa H, Iwamoto K, Maeda E, Hashiramoto M, Kasuga M (март 2001 г.). «Полиморфизм в 5'-нетранслируемой области и вариант Met229-->Leu в экзоне 5 гена UCP1 человека связаны с восприимчивостью к сахарному диабету II типа». Diabetologia . 44 (3): 373–6. doi : 10.1007/s001250051629 . PMID  11317671.
  • Nibbelink M, Moulin K, Arnaud E, Duval C, Pénicaud L, Casteilla L (декабрь 2001 г.). «UCP1 бурого жира специфически экспрессируется в продольных гладкомышечных клетках матки». Журнал биологической химии . 276 (50): 47291–5. doi : 10.1074/jbc.M105658200 . PMID  11572862.
  • Echtay KS, Roussel D, St-Pierre J, Jekabsons MB, Cadenas S, Stuart JA, Harper JA, Roebuck SJ, Morrison A, Pickering S, Clapham JC, Brand MD (январь 2002 г.). «Супероксид активирует митохондриальные разобщающие белки». Nature . 415 (6867): 96–9. Bibcode :2002Natur.415...96E. doi :10.1038/415096a. PMID  11780125. S2CID  4349744.
  • Rousset S, del Mar Gonzalez-Barroso M, Gelly C, Pecqueur C, Bouillaud F, Ricquier D, Cassard-Doulcier AM (май 2002 г.). «Новый полиморфный сайт, расположенный в гене UCP1 человека, контролирует связывание in vitro CREB-подобного фактора». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических расстройств . 26 (5): 735–8. doi : 10.1038/sj.ijo.0801973 . PMID  12032762.
  • Рим Дж. С., Козак Л. П. (сентябрь 2002 г.). «Регуляторные мотивы для белка, связывающего CREB, и факторов транскрипции Nfe2l2 в энхансере гена митохондриального разобщающего белка 1». Журнал биологической химии . 277 (37): 34589–600. doi : 10.1074/jbc.M108866200 . PMID  12084707.
  • Kieć-Wilk B, Wybrańska I, Malczewska-Malec M, Leszczyńska-Gołabek L, Partyka L, Niedbał S, Jabrocka A, Dembińska-Kieć A (сентябрь 2002 г.). «Корреляция полиморфизма -3826A >G в промоторе гена разобщающего белка 1 с ожирением и метаболическими нарушениями в семьях с ожирением из южной Польши». Журнал физиологии и фармакологии . 53 (3): 477–90. PMID  12375583.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Термогенин&oldid=1217622435"