Иммунологическая константа отторжения

Иммунологическая константа отторжения (ИКО) — это понятие, введенное биологами для группировки общего набора генов, экспрессируемых при деструктивно-патогенных состояниях тканей, таких как рак и инфекция , наряду с разнообразным набором физиологических обстоятельств повреждения тканей или отказа органов, включая аутоиммунные заболевания или отторжение аллотрансплантата . [1] Выявление общих механизмов и фенотипов различными иммунными патологиями, обозначенными как отличительные признаки или биомаркеры, помогает в выявлении новых вариантов лечения, без обязательной индивидуальной оценки феноменологии пациентов.

Концепция

Концепция иммунологической константы отторжения основана на предположении, что: [1]

  • Тканеспецифическое разрушение не обязательно происходит только после нераспознавания организмом себя, но может также происходить против себя или квазисамого, например, фенотипы, наблюдаемые при аутоиммунных заболеваниях.
  • Иммунные клетки, необходимые для индукции иммунного ответа, отличают от клеток, необходимых для активации эффекторного иммунного ответа.
  • Хотя причины специфического разрушения тканей различаются в зависимости от патологических состояний, обнаружено, что эффекторный иммунный ответ, наблюдаемый при этих состояниях, сходится к одному механизму, включающему активацию адаптивных и врожденных цитотоксических механизмов.
  • Адаптивный иммунитет участвует в качестве тканеспецифического триггера, но он не всегда достаточен или необходим для разрушения ткани. Интенсивная работа над факторами, активируемыми во время иммуноопосредованного отторжения, пришла к выводу, что тканеспецифическое разрушение коррелирует с экспрессией интерферонов (IFNa и IFNy) и гена, стимулируемого интерфероном (ISGs).

Механизм

В случае аутоиммунитета и/или отторжения аллотрансплантата иммунитет расширяется в органе-мишени за счет продукции хемокинов семейства CXCL, которые привлекают цитотоксические Т-клетки, несущие рецептор CXCR3 . Они инициируют следующий каскад:

  1. Хемокины лиганда CXCR3 (CXCL-9, -10 и -11) вырабатываются в ответ на активированные В-клетки и провоспалительную секрецию интерлейкина 12 ( IL12 ) и/или интерферона-гамма ( IFNy ) антигенпрезентирующими клетками (АПК).
  2. Экспрессирующие CXCR3 Th1-поляризованные CD4 T-клетки и цитотоксические T-клетки привлекаются в место острого воспаления.
  3. Активированные антигеном Т-клетки секретируют лиганды CCR5 (CCL2 и CCL3) для привлечения естественных клеток-киллеров (NK) и других эффекторных клеток врожденного иммунитета к месту острого воспаления.
  4. Несколько цитотоксических механизмов сходятся в целевой ткани, и ее полное разрушение происходит посредством активированного воздействия ЦТЛ, NK-клеток, гранулоцитов , макрофагов и дендритных клеток .

Таким образом, 20 генов, участвующих в этом каскаде, составляют набор генов ICR, в том числе: [2] [3]

  • Факторы, связанные с клетками Т-хелперов 1 типа (Th1), такие как IFNy , сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции 1 ( STAT1 ), IL12B , фактор регуляции интерферона 1 ( IRF1 ), фактор транскрипции T-bet ( TBX21 ).
  • Маркеры Т-клеток CD8: CD8A и CD8B
  • Иммунные эффекторные или цитотоксические факторы, такие как гранзимы GZMA , GZMB , GZMH , перфорин PRF1 и гранулизин GNLY .
  • Лиганды хемокинов CXCL9 , CXCL10 и CCL5, которые связываются с рецепторами хемокинов, такими как CXCR3 и CCR5,
  • Иммуносупрессивные или контррегуляторные гены, такие как IDO1 , PDCD1 , PDL1 (CD274), CTLA4 и FOXP3

Клиническое значение

Рак

Нарушенный гомеостаз раковых клеток, как обнаружено, инициирует процессы, способствующие росту клеток. Для иллюстрации, факторы роста и хемокины, активируемые в ответ на травму, привлекаются опухолевыми клетками, поддерживая хроническое воспаление ; аналогично иммунному фенотипу, обнаруженному при хронической инфекции, отторжении аллотрансплантата и аутоиммунных заболеваниях. Роль иммунитета при раке демонстрируется предсказательной и прогностической ролью лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), и сигнатурами генов иммунного ответа. В нескольких видах рака эти гены показывают большую корреляцию. [2] Высокая экспрессия этих генов указывает на активное иммунное взаимодействие и, по крайней мере, частичное отторжение раковой ткани.

Рак молочной железы

При раке молочной железы повышенная выживаемость наблюдается у пациентов с высоким уровнем экспрессии гена ICR. [3] Этот иммуноактивный фенотип был связан с повышенным уровнем мутаций, в то время как плохой иммунологический фенотип определялся нарушением сигнальных путей MAPK . [4]

Консенсусная кластеризация опухолей на основе экспрессии гена ICR обеспечивает оценку прогноза и ответа на иммунотерапию . Для иллюстрации, классификация рака молочной железы на четыре класса (от ICR4 до ICR1) показала лучшие уровни иммунного противоопухолевого ответа в опухолях ICR4, а также более продолжительную выживаемость по сравнению с опухолями ICR1-3. [4] Другое исследование [5] оценило клинико-биологическую ценность ICR при раке молочной железы посредством классификации около 8700 опухолей молочной железы и оценки выживаемости без метастазов и патологического полного ответа на неоадъювантную химиотерапию .

Было доказано, что сигнатура ICR связана с выживаемостью без метастазов и патологическим ответом на химиотерапию . Повышенное обогащение иммунной сигнатуры отражает экспрессию клеток, включая Т-клетки, цитотоксические Т-клетки, клетки Th-1, Т-клетки CD8+, клетки Tγδ и АПК; что определяет опухоли как иммуноактивные и иммуномолчащие. [7] Хотя инфильтрация иммунных клеток в опухоли ICR4 связана с плохим прогнозом, она привела к более длительной выживаемости без метастазов и лучшему ответу на химиотерапию, что доказывает важность иммунной реакции при раке молочной железы. Было также показано, что классификация ICR зависит от внутреннего молекулярного подтипа опухолей молочной железы, будучи широко представленной в тройных негативных и HER2 + опухолях.

Рак толстой кишки

Для геномного исследования использовалась когорта свежезамороженных образцов от 348 пациентов, страдающих первичным раком толстой кишки (AC-ICAM). Это исследование показало, что активация иммунной системы TH1/цитотоксических клеток, зафиксированная ICR, иммуноредактированием, сопутствующим расширением клонотипов TCR и специфическим составом внутриопухолевого микробиома, были связаны с благоприятным клиническим исходом. Результаты также показали, что ICR был связан с общей выживаемостью независимо от консенсусных молекулярных подтипов (CMS) и микросателлитной нестабильности (MSI). [6]

Кроме того, они определили сигнатуру микробиома с сильным прогностическим значением (оценка риска MBR). Затем исследователи объединили ICR с оценкой риска MBR, чтобы получить новый мультиомный биомаркер (mICRoScore), который был способен предсказывать исключительно долгую выживаемость у пациентов с раком толстой кишки. [6]

Панрак

Существующий внутриопухолевый противоопухолевый иммунный ответ T-хелперов (Th-1) был связан с благоприятными результатами иммунотерапии, но не все иммунологически активные виды рака реагируют на лечение. В панраковом анализе с использованием The Cancer Genome Atlas (TCGA), включающем 31 тип рака у 9282 пациентов, высокая экспрессия сигнатуры ICR была связана со значительным продлением выживаемости при инвазивной карциноме груди, кожной меланоме кожи, саркоме и эндометриальной карциноме тела матки, в то время как этот «горячий» иммунный фенотип был связан с уменьшением общей выживаемости при увеальной меланоме, низкодифференцированной глиоме, аденокарциноме поджелудочной железы и почечной почечной светлоклеточной карциноме. В системном анализе было обнаружено, что специфичные для рака пути модулируют прогностическое значение ICR. В опухолях с высоким показателем пролиферации ICR был связан с лучшей выживаемостью, тогда как в опухолях с низким показателем пролиферации никакой связи с выживаемостью не наблюдалось. В опухолях, в которых доминирует раковая сигнализация, например, повышенная сигнализация TGF бета, «горячий» иммунный фенотип не имел никаких преимуществ для выживания, что позволяет предположить, что иммунный ответ сильно подавлен без защитного эффекта. [7]

Клиническая значимость этого открытия была продемонстрирована в наборе данных Van Allen с образцами опухолей пациентов с меланомой, получавших лечение ингибитором контрольной точки анти-CTLA4. В целом, значительно повышенная экспрессия ICR наблюдалась у пациентов, ответивших на лечение, по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Однако связь высоких показателей ICR до лечения с выживаемостью наблюдалась только для образцов с высокими показателями пролиферации. Наоборот, ICR был связан с выживаемостью только в образцах с низкой экспрессией TGF бета.

Саркома мягких тканей

При саркоме мягких тканей к когорте из 1455 неметастатических образцов ретроспективно применяли ICR для обнаружения связей между классами ICR и клинико-патологическими и биологическими переменными. В связи с этим когорта была разделена на 4 группы, обозначенные как ICR1, ICR2, ICR3 и ICR4, каждая из которых состояла из 34, 27, 24 и 15% опухолей. Вышеупомянутые группы были созданы с учетом возраста, глубины патологии и значения обогащения ICR1 через 4 количественных/качественных оценок иммунных ответов. Когда ICR1 сравнивали с классами ICR2-4, наблюдалось увеличение метастатического рецидива на 59%. Многофакторный анализ также показал, что классификация ICR оставалась связанной с MFS, а также с патологическим типом и классификацией CINSARC, что предполагает наличие независимой прогностической ценности. Наличие сигнатуры ICR связано с послеоперационным MFS на ранней стадии STS, независимо от других прогностических факторов, таких как CINSARC. Была создана прогностическая клиникогеномная модель, которая объединяет ICR, CINSARC и патологический тип для обеспечения надежного прогнозирования результатов. Кроме того, исследование предполагает, что каждая прогностическая группа имеет различные уровни восприимчивости к различным системным методам лечения. [8]

Детский рак

Большой систематический анализ общедоступных данных RNAseq (TARGET) для пяти типов опухолей у детей: остеосаркома (OS), нейробластома (NBL), светлоклеточная саркома почки (CCSK), опухоль Вильмса (WLM) и рабдоидная опухоль почки (RT) показал очень важную роль ICR в опухолях у детей. Было обнаружено, что более низкий балл ICR был связан с более низкой выживаемостью при WLM, тогда как более высокий балл ICR был связан с лучшей выживаемостью при OS и высоком риске NBL без амплификации MYCN. Затем иммунные признаки использовались для кластеризации образцов в 6 различных иммунных подтипов (S1-S6), каждый из которых имел различные и отличительные результаты выживания. Например, кластер S2 проиллюстрировал самую высокую общую выживаемость, отличающуюся низким обогащением сигнатуры заживления ран, высокой инфильтрацией Th1 и низкой инфильтрацией Th2. Однако в S4 было подчеркнуто противоположное. Повышение активности пути WNT/бета-катенина было связано с неблагоприятными исходами и снижением инфильтрации Т-клеток в OS. [9]

Другие заболевания

Молекулярные пути, включая активацию генов, стимулированную IFN; привлечение NK-клеток и Т-клеток секрецией CCL5 и CXCL9-10; и индукция иммунных эффекторных механизмов, перекрываются при таких состояниях, как аутоиммунитет, в результате реакции хозяина против себя, когда иммунные клетки инициируют тканеспецифическое разрушение. Аналогичным образом, аллотрансплантация приводит к сильному иммунному ответу, который клинически требует постоянной иммуносупрессии для поддержания выживания трансплантата. Обнаружено, что они экспрессируют конформационные эпитопы, такие как молекулы MHC , как чужеродные антигены, что активирует как В-, так и Т-клетки. [1]

Альтернативы и вариации

Т-клеточно-воспаленный ГЭП или сигнатура опухолевого воспаления (TIS)

Профиль экспрессии генов из 18 генов, который предсказывал ответ на пембролизумаб в нескольких солидных опухолях. Может использоваться с такой платформой, как платформа NanoString nCounter, и определять независимые от типа опухоли измерения микросреды опухоли, имеющие отношение к прогнозированию клинического результата для агентов, нацеленных на сигнальный путь PD-1/PD-L1. [10] [11]

Сигнатура гена: CCL5, CD27, CD274 (PD-L1), CD276 (B7-H3), CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2 (PDL2), PSMB10, STAT1 и TIGIT.

Показатель цитолитической активности (CYT)

Простой средний показатель экспрессии 2 генов GZMA и экспрессии PRF1. Высокий CYT при колоректальном раке связан с улучшенной выживаемостью, вероятно, из-за повышенного иммунитета и цитолитической активности Т-клеток и макрофагов M1. [12] 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с раком печени с низкими показателями CYT была значительно короче, чем у пациентов с высокими показателями CYT. [13]

Подпись 3-днРНК

Исследователи обнаружили 20 различных прогностических сигнатур lnc-RNA, которые показали более сильный эффект на общую выживаемость, чем сигнатура ICR в различных солидных раковых заболеваниях. Они также обнаружили 3 сигнатуры lncRNA, которые показали прогностическое значение в 5 типах солидного рака с более сильной связью с клиническим исходом, чем ICR, и показали дополнительную прогностическую значимость в когорте матки, эндометриальной карциноме, плоскоклеточной карциноме шейки матки и эндоцервикальной аденокарциноме по сравнению с ICR. [14]

Ссылки

  1. ^ abc Wang E, Worschech A, Marincola FM (июнь 2008 г.). «Иммунологическая константа отторжения». Trends in Immunology . 29 (6): 256– 62. doi :10.1016/j.it.2008.03.002. PMID  18457994.
  2. ^ ab Бедогнетти Д., Хендрикс В., Маринкола Ф.М., Миллер Л.Д. (ноябрь 2015 г.). «Прогностические и предиктивные иммунные генные сигнатуры при раке груди». Current Opinion in Oncology . 27 (6): 433– 44. doi : 10.1097/CCO.00000000000000234 . PMID  26418235. S2CID  30713069.
  3. ^ ab Бедогнетти Д., Хендрикс В., Чеккарелли М., Миллер Л. Д., Селигер Б. (апрель 2016 г.). «Распутывание связи между генетическими программами опухолей и иммунным ответом». Current Opinion in Immunology . 39 : 150– 8. doi : 10.1016/j.coi.2016.02.001. PMID  26967649.
  4. ^ ab Hendrickx W, Simeone I, Anjum S, Mokrab Y, Bertucci F, Finetti P и др. (2017). «Идентификация генетических детерминант иммунных фенотипов рака молочной железы с помощью интегративного анализа масштаба генома». Онкоиммунология . 6 (2): e1253654. doi :10.1080/2162402X.2016.1253654. PMC 5353940. PMID  28344865 . 
  5. ^ Bertucci F, Finetti P, Simeone I, Hendrickx W, Wang E, Marincola FM и др. (ноябрь 2018 г.). «Иммунологический константный классификатор отторжения уточняет прогностическое значение обычных прогностических признаков при раке груди». British Journal of Cancer . 119 (11): 1383– 1391. doi : 10.1038/s41416-018-0309-1 . PMC 6265245. PMID  30353048 . 
  6. ^ аб Роландс, Дж., Куппен, П.Дж.К., Ахмед, Э.И. и др. Интегрированный атлас опухолей, иммунитета и микробиома рака толстой кишки. Nat Med 29, 1273–1286 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02324-5
  7. ^ Roelands J, Hendrickx W, Zoppoli G, Mall R, Saad M, Halliwill K и др. (апрель 2020 г.). «Онкогенные состояния диктуют прогностические и предиктивные коннотации внутриопухолевого иммунного ответа». Журнал иммунотерапии рака . 8 (1): e000617. doi :10.1136/jitc-2020-000617. PMC 7223637. PMID  32376723 . 
  8. ^ Bertucci, F; Niziers, V; de Nonneville, A (январь 2022 г.). «Иммунологическая константа сигнатуры отторжения является прогностической при саркоме мягких тканей и уточняет сигнатуру CINSARC». Журнал иммунотерапии рака . 10 (1): e003687. doi :10.1136/jitc-2021-003687. PMC 8753443. PMID  35017155 . 
  9. ^ Шериф, С., Роландс, Дж., Мифсуд, В. и др. Иммунный ландшафт солидных опухолей у детей. J Exp Clin Cancer Res 41, 199 (2022). https://doi.org/10.1186/s13046-022-02397-z
  10. ^ Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR и др. (август 2017 г.). «Профиль мРНК, связанный с IFN-γ, предсказывает клинический ответ на блокаду PD-1». The Journal of Clinical Investigation . 127 (8): 2930– 2940. doi :10.1172/JCI91190. PMC 5531419 . PMID  28650338. 
  11. ^ Damotte D, Warren S, Arrondeau J, Boudou-Rouquette P, Mansuet-Lupo A, Biton J, et al. (Ноябрь 2019 г.). «Сигнатура воспаления опухоли (TIS) связана с эффективностью лечения анти-PD-1 в когорте больных панканцером CERTIM». Журнал трансляционной медицины . 17 (1): 357. doi : 10.1186/s12967-019-2100-3 . PMC 6829827. PMID  31684954. 
  12. ^ Narayanan S, Kawaguchi T, Yan L, Peng X, Qi Q, Takabe K (август 2018 г.). «Оценка цитолитической активности для оценки противоракового иммунитета при колоректальном раке». Annals of Surgical Oncology . 25 (8): 2323– 2331. doi :10.1245/s10434-018-6506-6. PMC 6237091. PMID  29770915 . 
  13. ^ Wakiyama H, Masuda T, Motomura Y, Hu Q, Tobo T, Eguchi H и др. (декабрь 2018 г.). «Цитолитическая активность (CYT) — прогностический биомаркер, отражающий иммунный статус хозяина при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)». Anticancer Research . 38 (12): 6631– 6638. doi : 10.21873/anticanres.13030. hdl : 2324/2236110 . PMID  30504371. S2CID  54485149.
  14. ^ Шериф, С., Малл, Р., Алмир, Х. и др. Иммуно-связанная 3-днРНК-сигнатура с прогностическим значением в условиях множественного рака. J Transl Med 20, 442 (2022). https://doi.org/10.1186/s12967-022-03654-7
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Иммунологическая_константа_отторжения&oldid=1208786648"