Иделалисиб
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Иделалисиб
Структура Иделалисиба
Клинические данные
Произношение/ aɪ ˈ d ɛ l ə l ɪ s ɪ b /
глаз- DEL -ə-li-sib
Торговые наименованияЗиделиг
Другие именаGS-1101, CAL-101
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса614040

Категория беременности
  • АУ : Д
Пути
введения		Оральный
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [2]
  • CA : только ℞ [3]
  • США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ [1] Только по рецепту
  • ЕС : только по рецепту [4]
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Связывание с белками>84% [5]
МетаболизмАльдегидоксидаза (~70%), CYP3A4 (~30%); [6] UGT1A4 (второстепенный)
МетаболитыGS-563117 (неактивен in vitro )
Начало действияTмакс = 1,5 часа
Период полувыведения8,2 часа
ВыделениеКал (78%), моча (14%)
Идентификаторы
  • 5-Фтор-3-фенил-2-[(1 S )-1-(7 H -пурин-6-иламино)пропил]-4(3 H )-хиназолинон
Номер CAS
  • 870281-82-6
CID PubChem
  • 11625818
DrugBank
  • DB09054
ChemSpider
  • 9800565
УНИИ
  • YG57I8T5M0
КЕГГ
  • Д10560
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:82701 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL2216870
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID701007266
Информационная карта ECHA100.235.089
Химические и физические данные
ФормулаС 22 Н 18 Ф Н 7 О
Молярная масса415,432  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC[C@H](Nc1ncnc2nc[nH]c12)c4nc3cccc(F)c3c(=O)n4c5ccccc5
  • ИнЧИ=1S/C22H18FN7O/c1-2-15(28-20-18-19(25-11-24-18)26-12-27-20)21-29-16-10-6-9-14(2 3)17(16)22(31)30(21)13-7-4-3-5-8-13/h3-12,15H,2H2,1H3,(H2,24,25,26,27,28)/t15-/м0/с1
  • Ключ:IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N

Иделалисиб , продаваемый под торговой маркой Zydelig , является лекарственным средством, используемым для лечения некоторых видов рака крови . [5] [4] Иделалисиб действует как ингибитор фосфоинозитид-3-киназы ; более конкретно, он блокирует P110δ , дельта-изоформу фермента фосфоинозитид-3-киназы . [7] [8] Он был разработан компанией Gilead Sciences . Его принимают внутрь (глотают через рот).

Медицинское применение

Иделалисиб является препаратом второй линии для людей, у которых рецидивирует хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). При использовании в сочетании с ритуксимабом [9] иделалисиб следует использовать у людей, для которых ритуксимаб в одиночку считался бы подходящей терапией из-за других имеющихся медицинских состояний. [9] Он, по-видимому, эффективен и приводит к улучшению лимфаденопатии и спленомегалии . Однако количество лимфоцитов дольше снижается до нормального уровня при приеме иделалисиба. Он не рекомендуется в качестве лечения первой линии. [5]

Побочные эффекты

Клинические симптомы включают диарею , лихорадку, усталость , тошноту , кашель , пневмонию , боль в животе , озноб и сыпь . Лабораторные отклонения могут включать: нейтропению , гипертриглицеридемию , гипергликемию и повышенный уровень печеночных ферментов. Безопасность и эффективность иделалисиба для лечения рецидивирующей FL и рецидивирующей SLL были установлены в клиническом исследовании с 123 участниками с медленно растущими (вялотекущими) неходжкинскими лимфомами. Все участники лечились иделалисибом и были оценены на предмет полного или частичного исчезновения их рака после лечения (объективная частота ответа, или ORR). Результаты показали, что 54% ​​участников с рецидивирующей FL и 58% участников с SLL испытали ORR. [10]

На этикетке препарата иделалисиб в США имеется предупреждение в рамке, описывающее токсичность, которая может быть серьезной и фатальной, включая гепатотоксичность , сильную диарею , воспаление толстой кишки , воспаление легочной ткани ( пневмонит ) и перфорацию кишечника , а производитель должен был внедрить стратегию оценки и смягчения рисков (REMS), в соответствии с которой можно было бы управлять риском токсичности. [11]

В марте 2016 года, когда были получены отчеты по трем продолжающимся клиническим испытаниям о серьезных побочных эффектах и ​​смертельных исходах, в основном из-за инфекций, Европейское агентство по лекарственным средствам начало проверку препарата и его рисков. [12] 21 марта 2016 года компания Gilead Sciences (производитель иделалисиба) предупредила поставщиков медицинских услуг о снижении общей выживаемости и повышенном риске серьезных инфекций у пациентов с ХЛЛ и индолентной неходжкинской лимфомой (iNHL), получавших лечение иделалисибом. [13] Компания также сообщила, что остановила шесть клинических испытаний у пациентов с ХЛЛ, SLL и iNHL из-за возросшей частоты побочных эффектов, включая смертельные исходы. [14] В 2016 году EMA рекомендовало, чтобы люди, принимающие иделалисиб, получали лекарство против легочной инфекции Pneumocystis jirovecii pneumonia , и это должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема иделалисиба. Кроме того, люди должны находиться под наблюдением на предмет признаков инфекции. [15]

Фармакология

Механизм действия

PI3Kδ экспрессируется в нормальных и злокачественных В-клетках . Ингибируя его, иделалисиб индуцирует апоптоз и предотвращает пролиферацию в клеточных линиях, полученных из злокачественных В-клеток и первичных опухолевых клеток. Он также ингибирует несколько сигнальных путей клеток , включая сигнализацию рецептора В-клеток (BCR) и сигнализацию CXCR4 и CXCR5 , которые участвуют в транспортировке и возвращении В-клеток в лимфатические узлы и костный мозг . [5]

Профиль переплета

Иделалисиб является конкурентным ингибитором сайта связывания АТФ каталитического домена PI3Kδ . Его in vitro эффективность и селективность относительно других изоформ PI3K I класса следующие: [16]

Изоформа PI3KIC50 ( нМ )​Селективность PI3Kδ-кратности на основе IC 50
PI3Kα8,600453
PI3Kβ4000211
PI3Kγ2,100110
PI3Kδ191

Общество и культура

В июле 2014 года FDA и EMA одобрили иделалисиб для лечения хронического лимфолейкоза . [10] [17]

Он также был одобрен FDA для лечения рецидивирующей фолликулярной лимфомы (FL) и мелкой лимфоцитарной лимфомы (SLL), оба у пациентов, которые получили по крайней мере две предшествующие системные терапии. [5] Это одобрение было добровольно отозвано производителем в мае 2022 года после того, как они не смогли завершить пострегистрационные подтверждающие исследования, требуемые FDA. [18] Это совпало с отзывом всех других ингибиторов PI3K для фолликулярной лимфомы: дувелисиба в декабре 2021 года, умбралисиба в январе 2022 года и копанлисиба в ноябре 2023 года. [19] [20] [21] Эти отзыва объясняются возможным пагубным влиянием на выживаемость, наблюдаемым в многочисленных исследованиях этого класса препаратов, вероятно, из-за токсических побочных эффектов. [22]

Экономика

Годовой объем продаж Idelalisib в 2016 году составил 168 миллионов долларов США , что выше показателя в 132 миллиона долларов США в 2015 году. [23]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  3. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2015 Highlights". Health Canada . 4 мая 2016 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  4. ^ ab "Zydelig EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 21 октября 2020 г.
  5. ^ abcde "Зиделиг-иделалисиб таблетка, покрытая пленочной оболочкой". DailyMed . 22 октября 2018 г. Получено 21 октября 2020 г.
  6. ^ "Обзор клинической фармакологии и биофармацевтики: Зиделиг (иделалисиб)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . стр. 6 . Получено 15 апреля 2016 г. .
  7. ^ Спрейцер Х (13 мая 2013 г.). «Neue Wirkstoffe – Ибрутиниб и Иделалисиб». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (10/2013): 34.
  8. ^ Wu M, Akinleye A, Zhu X (май 2013 г.). «Новые средства для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза». Журнал гематологии и онкологии . 6 : 36. doi : 10.1186/1756-8722-6-36 . PMC 3659027. PMID  23680477 . 
  9. ^ ab Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. (март 2014 г.). «Иделалисиб и ритуксимаб при рецидивирующем хроническом лимфоцитарном лейкозе». The New England Journal of Medicine . 370 (11): 997– 1007. doi :10.1056/NEJMoa1315226. PMC 4161365. PMID  24450857 . 
  10. ^ ab "FDA одобряет Зиделиг для трех типов рака крови" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 23 июля 2014 г. Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. Получено 21 марта 2022 г.{{cite press release}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  11. ^ "FDA одобряет Зиделиг для трех типов рака крови". FDA (пресс-релиз) . Получено 2016-03-14 .
  12. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам — Новости и события — EMA рассматривает лекарство от рака Zydelig". www.ema.europa.eu . Архивировано из оригинала 2016-03-15 . Получено 2016-03-14 .
  13. ^ "Важное предупреждение о лекарственных средствах: снижение общей выживаемости и повышение риска серьезных инфекций у пациентов, получающих ЗИДЕЛИГ (иделалисиб)" (PDF) . Gilead Sciences, Inc. 21 марта 2016 г. Архивировано из оригинального (PDF) 8 мая 2016 г. . Получено 19 апреля 2016 г. .
  14. ^ «Безопасность и доступность лекарственных средств — FDA предупреждает специалистов здравоохранения о клинических испытаниях препарата Зиделиг (иделалисиб) в сочетании с другими противораковыми препаратами». Центр оценки и исследования лекарственных средств FDA . Получено 19 апреля 2016 г.
  15. ^ "CHMP подтверждает рекомендации по использованию препарата Зиделиг". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 15 сентября 2016 г.
  16. ^ "Отчет об оценке Комитета по лекарственным препаратам для использования человеком: Зиделиг (иделалисиб)" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. стр. 17. Архивировано из оригинала (PDF) 2 апреля 2016 г. . Получено 19 апреля 2016 г. .
  17. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует одобрить два новых варианта лечения редких видов рака" (пресс-релиз). Европейское агентство по лекарственным средствам. 25 июля 2014 г.
  18. ^ "Gilead Sciences, Inc.; Отзыв одобрения показаний к применению таблеток ZYDELIG (Idelalisib) при рецидивирующей фолликулярной лимфоме и рецидивирующей мелкой лимфоцитарной лимфоме" (пресс-релиз). Федеральный реестр. 26 мая 2022 г. Архивировано из оригинала 26 мая 2022 г. Получено 15 ноября 2023 г.{{cite press release}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  19. ^ "Secura Bio отзывает показание к применению Duvelisib при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме в Соединенных Штатах". OncLive . Получено 15 ноября 2023 г. .
  20. ^ "FDA отозвало одобрение на лекарство от рака Ukoniq (umbralisib) из-за проблем с безопасностью". Подкаст FDA Drug Safety Podcast. 7 июля 2022 г. Получено 15 ноября 2023 г.
  21. ^ "Bayer отзывает препарат для лечения фолликулярной лимфомы после неудачных дальнейших испытаний". Reuters . 13 ноября 2023 г. Получено 15 ноября 2023 г.
  22. ^ Richardson NC, Kasamon Y, Pazdur R, Gormley N (май 2022 г.). «Сага об ингибиторах PI3K при гематологических злокачественных новообразованиях: выживание — конечная точка безопасности». The Lancet. Онкология . 23 (5): 563– 566. doi :10.1016/S1470-2045(22)00200-5. PMID  35429996.
  23. ^ "Годовые продажи Иделалисиба, представленные с использованием сборника ежегодных отчетов глобальных фармацевтических компаний PharmaCompass". Pharmacompass . Получено 21 января 2019 г. .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Idelalisib&oldid=1231966739"