Гранзим
Класс белков

Гранзимы — это сериновые протеазы, высвобождаемые цитоплазматическими гранулами внутри цитотоксических Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK). Они вызывают запрограммированную гибель клеток (апоптоз) в целевой клетке, тем самым уничтожая клетки, которые стали раковыми или инфицированы вирусами или бактериями . [1] Гранзимы также убивают бактерии [2] и подавляют репликацию вирусов. В NK-клетках и Т-клетках гранзимы упакованы в цитотоксические гранулы вместе с перфорином . Гранзимы также можно обнаружить в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, комплексе Гольджи и транс-Гольджи ретикулуме. Содержимое цитотоксических гранул функционирует, позволяя гранзимам проникать в цитозоль целевой клетки. Гранулы высвобождаются в иммунный синапс, образованный с целевой клеткой, где перфорин опосредует доставку гранзимов в эндосомы целевой клетки и, наконец, в цитозоль целевой клетки. Гранзимы являются частью семейства сериновых эстераз. [3] Они тесно связаны с другими иммунными сериновыми протеазами, экспрессируемыми врожденными иммунными клетками, такими как нейтрофильная эластаза и катепсин G. [ 4]

Гранзим B активирует апоптоз, активируя каспазы (особенно каспазу-3 ), которые расщепляют множество субстратов, включая ДНКазу, активируемую каспазой, для выполнения клеточной смерти. Гранзим B также расщепляет белок Bid , который привлекает белки Bax и Bak для изменения проницаемости мембран митохондрий, вызывая высвобождение цитохрома c (который является одной из частей, необходимых для активации каспазы-9 через апоптосому ), Smac/Diablo и Omi/HtrA2 (которые подавляют ингибитор белков апоптоза (IAPs)), среди других белков. Гранзим B также расщепляет множество белков, ответственных за апоптоз при отсутствии активности каспазы. Другие гранзимы активируют клеточную смерть с помощью механизмов, зависимых от каспазы и независимых от каспазы. [1]

Помимо уничтожения своих целевых клеток, гранзимы могут нацеливаться и убивать внутриклеточные патогены. Гранзимы A и B вызывают летальное окислительное повреждение у бактерий, расщепляя компоненты цепи переноса электронов, [2] в то время как гранзим B расщепляет вирусные белки, чтобы ингибировать активацию и репликацию вируса. [5] Гранзимы связываются непосредственно с нуклеиновыми кислотами ДНК и РНК; это усиливает их расщепление белков, связывающих нуклеиновые кислоты. [4]

Совсем недавно, в дополнение к Т-лимфоцитам, было показано, что гранзимы экспрессируются в других типах иммунных клеток, таких как дендритные клетки, В-клетки и тучные клетки. Кроме того, гранзимы могут также экспрессироваться в неиммунных клетках, таких как кератиноциты, пневмоциты и хондроциты. [6] Поскольку многие из этих типов клеток либо не экспрессируют перфорин, либо не образуют иммунологические синапсы, гранзим B высвобождается внеклеточно. Внеклеточный гранзим B может накапливаться во внеклеточном пространстве при заболеваниях, связанных с нерегулируемым или хроническим воспалением, что приводит к деградации белков внеклеточного матрикса и нарушению заживления и ремоделирования тканей. [7] Внеклеточный гранзим B участвует в патогенезе атеросклероза, [8] аневризмы, [9] [10] сосудистой утечки, [11] хронического заживления ран, [10] [12] и старения кожи. [13]

История

В 1986 году Юрг Чопп и его группа опубликовали статью об открытии ими гранзимов. В статье они обсуждали, как они очистили, охарактеризовали и открыли множество гранзимов, обнаруженных в цитолитических гранулах, которые переносились цитотоксическими Т-лимфоцитами и естественными клетками-киллерами. Юргу удалось идентифицировать 8 различных гранзимов и открыть частичные аминокислотные последовательности для каждого из них. Молекулы неофициально назывались Grs в течение пяти лет, прежде чем Юрг и его команда придумали название гранзимы, которое было широко принято научным сообществом. [14]

Секрецию гранзимов можно обнаружить и измерить с помощью методов вестерн-блоттинга или ИФА . Клетки, секретирующие гранзимы, можно идентифицировать и количественно оценить с помощью проточной цитометрии или ELISPOT . В качестве альтернативы активность гранзимов можно оценить по их протеазной активности. [ необходима цитата ]

Другие функции

В статье Каллена «Гранзимы при раке и иммунитете» он обсуждает, как гранзим А , как известно, обнаруживается в повышенных уровнях у пациентов, которые в настоящее время имеют инфекционное заболевание и/или находятся в провоспалительном состоянии. Также было обнаружено, что гранзимы помогают инициировать воспалительную реакцию. «Например, у пациентов с ревматоидным артритом повышен уровень гранзима А в синовиальной жидкости опухших суставов». [15] Когда гранзимы находятся во внеклеточном состоянии, они обладают способностью активировать макрофаги и тучные клетки для инициирования воспалительной реакции. Взаимодействие между гранзимами и соматическими клетками все еще необъяснимо, но прогресс в понимании этого процесса постоянно достигается. Другие гранзимы, такие как гранзим К, были обнаружены в высоких уровнях у пациентов, у которых развился септический синдром. Было обнаружено, что гранзим Н имеет прямую корреляцию с пациентами, у которых есть вирусная инфекция. Ученые пришли к выводу, что гранзим H специализируется на обнаружении «протеолитической деградации», которая обнаружена в вирусных белках. [15]

Каллен далее утверждает в своей статье, что гранзимы могут играть роль в иммуномодуляции или в работе по поддержанию гомеостаза в иммунной системе во время инфекции. «У людей потеря функции перфорина приводит к синдрому, называемому семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом […]». [15] Этот синдром может привести к смерти, поскольку и Т-клетки, и макрофаги размножаются для борьбы с патогеном, что приводит к вредным уровням провоспалительных цитокинов. Сверхактивация может привести к воспалению жизненно важных органов, анемии из-за сверхактивированных макрофагов, фагоцитирующих клетки крови, и может быть потенциально фатальной.

В своей статье Трапани говорит о том, что гранзимы могут иметь и другие функции, помимо их способности бороться с инфекцией. Гранзим А содержит определенные химические вещества, которые позволяют ему вызывать пролиферацию в В-клетках, чтобы снизить вероятность роста и образования рака. Тесты на мышах показали, что гранзимы А и В могут не иметь прямой связи с контролем вирусных инфекций, но помогают ускорить реакцию иммунной системы. [16]

В исследовании рака

В статье Каллена «Гранзимы в раке и иммунитете» он описывает процесс « иммунного надзора [как] процесс, посредством которого предраковые и злокачественные клетки распознаются иммунной системой как поврежденные и, следовательно, направляются на устранение». [15] Для прогрессирования опухоли требуются условия в организме и окружающей среде, способствующие росту. Почти у всех людей есть подходящие иммунные клетки для борьбы с опухолями в организме. Исследования показали, что иммунная система даже обладает способностью предотвращать рост предраковых клеток и контролировать регресс уже существующих опухолей. Опасность раковых клеток заключается в том, что они обладают способностью подавлять функцию иммунной системы. Хотя опухоль может находиться на начальной стадии и быть очень слабой, она может выделять химические вещества, которые подавляют функцию иммунной системы, позволяя ей расти и становиться вредоносной. Тесты показали, что у мышей без гранзимов и перфоринов высок риск распространения опухолей по всему телу. [15]

Опухоли обладают способностью ускользать от иммунного надзора, секретируя иммуносупрессивный TGF-β . Это подавляет пролиферацию и активацию Т-клеток. Продукция TGF-β является наиболее мощным механизмом иммунного избегания, используемым опухолями. TGF-β подавляет экспрессию пяти различных цитотоксических генов, включая перфорин, гранзим A и гранзим B, которые затем подавляют опосредованное Т-клетками очищение опухоли.

Роль перфорина в защите организма от лимфомы была подчеркнута, когда ученые обнаружили, что p53 не играет такой большой роли в наблюдении за лимфомой, как его аналог перфорин. Было обнаружено, что перфорин и гранзимы имеют непосредственно связанную способность защищать организм от образования различных видов лимфом. [15]

Гены

  • ГЗМА
  • ГЗМБ
  • ГЗМХ
  • ГЗМК
  • ГЗММ

Ссылки

  1. ^ ab Bots M, Medema JP (декабрь 2006 г.). «Гранзимы вкратце». Journal of Cell Science . 119 (Pt 24): 5011– 4. doi : 10.1242/jcs.03239 . PMID  17158907.
  2. ^ ab Walch M, Dotiwala F, Mulik S, et al. (июнь 2014 г.). «Цитотоксические клетки убивают внутриклеточные бактерии посредством доставки гранзимов, опосредованной гранулизином». Cell . 157 (6): 1309– 23. doi :10.1016/j.cell.2014.03.062. PMC 4090916 . PMID  24906149. 
  3. ^ Peters PJ, Borst J, Oorschot V, et al. (Май 1991). «Цитотоксические Т-лимфоцитарные гранулы — это секреторные лизосомы, содержащие как перфорин, так и гранзимы». Журнал экспериментальной медицины . 173 (5): 1099– 109. doi :10.1084/jem.173.5.1099. PMC 2118839. PMID  2022921. 
  4. ^ ab Thomas MP, Whangbo J, McCrossan G, et al. (Июнь 2014). «Связывание лейкоцитарной протеазы с нуклеиновыми кислотами способствует ядерной локализации и расщеплению белков, связывающих нуклеиновые кислоты». Журнал иммунологии . 192 (11): 5390– 7. doi :10.4049/jimmunol.1303296. PMC 4041364. PMID  24771851 . 
  5. ^ Marcet-Palacios M, Duggan BL, Shostak I, et al. (декабрь 2011 г.). «Гранзим B ингибирует производство вируса вакцинии посредством протеолитического расщепления эукариотического фактора инициации 4 гамма 3». PLOS Pathogens . 7 (12): e1002447. doi : 10.1371/journal.ppat.1002447 . PMC 3240606. PMID  22194691 . 
  6. ^ Hendel A, Hiebert PR, Boivin WA, Williams SJ, Granville DJ (апрель 2010 г.). «Гранзимы при сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях, связанных с возрастом». Cell Death and Differentiation . 17 (4): 596–606 . doi : 10.1038/cdd.2010.5 . PMID  20139894.
  7. ^ Hiebert PR, Granville DJ (декабрь 2012 г.). «Гранзим B при травмах, воспалениях и восстановлении». Тенденции в молекулярной медицине . 18 (12): 732– 41. doi :10.1016/j.molmed.2012.09.009. PMID  23099058.
  8. ^ Hiebert PR, Boivin WA, Zhao H, McManus BM, Granville DJ (2013). «Перфорин и гранзим B играют отдельные и различные роли во время развития атеросклеротических бляшек у мышей с нокаутом аполипопротеина E». PLOS ONE . ​​8 (10): e78939. Bibcode :2013PLoSO...878939H. doi : 10.1371/journal.pone.0078939 . PMC 3811993 . PMID  24205352. 
  9. ^ Chamberlain CM, Ang LS, Boivin WA и др. (февраль 2010 г.). «Независимая от перфорина внеклеточная активность гранзима B способствует развитию аневризмы брюшной аорты». The American Journal of Pathology . 176 (2): 1038– 49. doi : 10.2353 /ajpath.2010.090700. PMC 2808106. PMID  20035050. 
  10. ^ ab Hsu I, Parkinson LG, Shen Y и др. (2014). «Serpina3n ускоряет восстановление тканей в модели замедленного заживления ран у мышей с диабетом». Cell Death & Disease . 5 (10): e1458. doi :10.1038/cddis.2014.423. PMC 4237249 . PMID  25299783. 
  11. ^ Хендель А., Хсу И., Гранвилл Д.Дж. (июль 2014 г.). «Гранзим В высвобождает фактор роста эндотелия сосудов из внеклеточного матрикса и индуцирует проницаемость сосудов». Лабораторные исследования . 94 (7): 716– 25. doi :10.1038/labinvest.2014.62. PMC 4074428. PMID  24791744 . 
  12. ^ Hiebert PR, Wu D, Granville DJ (октябрь 2013 г.). «Гранзим B разрушает внеклеточный матрикс и способствует замедленному закрытию ран у мышей с нокаутом аполипопротеина E». Cell Death and Differentiation . 20 (10): 1404– 14. doi :10.1038/cdd.2013.96. PMC 3770318 . PMID  23912712. 
  13. ^ Hiebert PR, Boivin WA, Abraham T, Pazooki S, Zhao H, Granville DJ (июнь 2011 г.). «Гранзим B способствует ремоделированию внеклеточного матрикса и старению кожи у мышей с нокаутом аполипопротеина E». Experimental Gerontology . 46 (6): 489–99 . doi :10.1016/j.exger.2011.02.004. PMID  21316440. S2CID  33176028.
  14. ^ Ewen CL, Kane KP, Bleackley RC (январь 2012 г.). «Четверть века гранзимов». Смерть клеток и дифференциация . 19 (1): 28– 35. doi :10.1038/cdd.2011.153. PMC 3252830. PMID  22052191 . 
  15. ^ abcdef Каллен СП, Брунет М, Мартин СДЖ (апрель 2010 г.). «Гранзимы при раке и иммунитете». Смерть клеток и дифференциация . 17 (4): 616–23 . doi : 10.1038/cdd.2009.206 . PMID  20075940.
  16. ^ Trapani JA (2001). «Гранзимы: семейство сериновых протеаз гранул лимфоцитов». Genome Biology . 2 (12): REVIEWS3014. doi : 10.1186 /gb-2001-2-12-reviews3014 . PMC 138995. PMID  11790262. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Granzyme&oldid=1251483473"