Вибегрон
Медикамент

Фармацевтическая смесь
Вибегрон
Клинические данные
Торговые наименованияГемтеса
Другие именаКРП-114В, МК-4618, РВТ-901, УРО-901
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковАгонист бета3-адренергических рецепторов
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Связывание с белками49,6–51,3% связано с белками плазмы [4]
МетаболизмПреимущественно окисление и глюкуронирование [4]
Период полувыведения60-70 часов [4]
Выделение59% фекалий (из них 54% в неизмененной исходной лекарственной форме), 20% мочи (из них 19% в неизмененной исходной лекарственной форме) [1]
Идентификаторы
  • (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-гидрокси(фенил)метил]пирролидин-2-ил]метил]фенил]-4-оксо-7,8-дигидро-6H-пирроло[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
Номер CAS
  • 1190389-15-1
CID PubChem
  • 44472635
DrugBank
  • DB14895
ChemSpider
  • 28528047
УНИИ
  • M5TSE03W5U
КЕГГ
  • Д10433
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:142418
ChEMBL
  • ChEMBL2107826
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID40152299
Информационная карта ECHA100.210.547
Химические и физические данные
ФормулаС26Н28Н4О3​​​​​​​
Молярная масса444,535  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C(Nc1ccc(C[C@@H]2CC[C@H]([C@H](O)c3ccccc3)N2)cc1)[C@@H]1CCc2nccc(=O)n21
  • InChI=1S/C26H28N4O3/c31-24-14-15-27-23-13-12-22(30(23)24)26(33)29-19-8-6-17(7-9-19)16-20-10-11-21(28-20)25(32)18-4-2-1-3-5-18/h1-9,14-15,20-22,25,28,32H,10-13,16H2,(H,29,33)/t20-,21+,22-,25+/m0/s1
  • Ключ:DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N

Вибегрон , продаваемый под торговой маркой Gemtesa , является лекарственным средством для лечения гиперактивного мочевого пузыря . [1] [5] [6] Вибегрон является селективным агонистом бета-3-адренорецепторов . [1]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают головную боль, инфекцию мочевыводящих путей , простуду , диарею, тошноту и инфекцию верхних дыхательных путей . [5]

Вибегрон был впервые обнаружен учеными Merck & Co. Inc. [7] и позднее был разработан в Японии компаниями Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd, Kissei Pharmaceutical Co., Ltd и Urovant Sciences. [8] Он был одобрен для медицинского применения в Японии в сентябре 2018 года [8] , в Соединенных Штатах в декабре 2020 года [1] [5] [6] и в Европейском союзе в июне 2024 года [2].

Эффективность

Вибегрон, принимаемый один раз в день по 75 мг, обеспечил значительное снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов императивных позывов и недержания мочи, а также увеличил объем мочи за одно мочеиспускание. [9]

Медицинское применение

Вибегрон показан для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, императивных позывов и частого мочеиспускания у взрослых. [1] [5] [6]

Безопасность

В целом, введение агонистов β3-адренергических рецепторов, таких как вибегрон, улучшило лечение гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) за счет минимизации побочных эффектов, связанных с антихолинергическими средствами. [10] Монотерапия агонистом β3-адренергических рецепторов может быть предпочтительнее у пожилых пациентов, пациентов с высокой антихолинергической нагрузкой и пожилых людей с множественными сопутствующими заболеваниями. [11] Исследование амбулаторного мониторинга артериального давления показало, что лечение вибегроном не было связано с клинически значимыми эффектами на артериальное давление или частоту сердечных сокращений. Лечение вибегроном также было связано с улучшением показателей качества жизни, сообщаемых пациентами. Вибегрон в целом эффективен, безопасен и хорошо переносится, поэтому представляет собой ценный вариант лечения для пациентов с ГМП. [12]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами вибегрона являются сухость во рту, запор, головная боль, назофарингит , диарея, тошнота, бронхит , инфекция мочевыводящих путей и инфекция верхних дыхательных путей . В случае задержки мочи пациент должен прекратить прием препарата. Оценка риска для препарата у беременных еще не проводилась. [1]

Взаимодействия

Вибегрон, в отличие от других препаратов для лечения гиперактивного мочевого пузыря, очень избирателен и приводит к меньшей степени нежелательных побочных эффектов. Вибегрон, как установлено, является субстратом для CYP3A4 in vivo, но фактически не индуцирует и не ингибирует ни один из ферментов цитохрома P450 и, таким образом, с меньшей вероятностью принимает участие в лекарственных взаимодействиях (ЛВ). В этом вибегрон отличается от предыдущего препарата для лечения гиперактивного мочевого пузыря мирабегрона, который, как известно, был связан с различными лекарственными взаимодействиями путем ингибирования CYP2D6 или индуцирования CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9 в печени. [13] [4] [14] [15] [16] [17]

Использование только вибегрона (монотерапия) оказывает положительное влияние на OAB и UUI, но сочетание с другими препаратами может иметь дополнительные эффекты. В исследовании с антимускариновыми препаратами было изучено больше DDI с использованием модели резус-макак. Комбинации доз вибегрона и толтеродина показали увеличение емкости мочевого пузыря, эффекты обоих препаратов в низких дозах усиливали друг друга, что известно как синергизм. Добавление дарифенацина к вибегрону создавало большее расслабление мочевого пузыря только при использовании в высоких дозах. [18] Кроме того, совместное введение с имидафенацином показывает увеличение емкости мочевого пузыря и объема мочеиспускания по сравнению с монотерапией. [18] Возможно, широко адаптированным лечением будет комбинация бета-3-адренергического агониста с неселективным антагонистом M2 / M3 как наиболее распространенный вариант. [4]

Клинические исследования не выявили существенного взаимодействия между препаратами, за исключением увеличения концентрации дигоксина в сыворотке при приеме с вибегроном. Максимальные концентрации и системное воздействие (Cmax и площадь под кривой (AUC)) дигоксина увеличиваются в результате DDI. [19] [1] Помимо отсутствия или небольшого количества DDI, вибегрон обладает дополнительным качеством безопасности, заключающимся в том, что он не пересекает гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не вызывает когнитивных нарушений. [4] Кроме того, вибегрон можно принимать с пищей или без нее, это не влияет на концентрацию вибегрона в плазме. [1] [19]

Фармакология

Механизм действия

Вибегрон является селективным агонистом бета-3 адренергического рецептора. Рецепторы расположены в почках, мочевыводящих путях и мочевом пузыре. [20] При связывании β3-рецептор претерпевает конформационные изменения. Это вызывает активацию аденилатциклаз через G-белки и тем самым способствует образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Следствием этого каскада является повышенная внутриклеточная концентрация цАМФ, которая запускает активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы А и вызывает снижение концентрации Ca2+ в цитоплазме . Затем киназа фосфорилирует миозиновые цепи и тем самым подавляет сокращение мышц. [4]

Конечный эффект вибегрона — расслабление мышц мочевого пузыря. Благодаря расслаблению мышц увеличивается емкость мочевого пузыря и облегчаются симптомы гиперактивного мочевого пузыря. [17]

Фармакокинетика

Два основных метаболических пути — это окисление и глюкуронирование вибегрона. Могут образовываться два окислительных метаболита и три глюкуронидных метаболита. Точная структура этих метаболитов пока не изучена. [4] In vitro CYP3A4 — это фермент, отвечающий за метаболизм вибегрона, облегчающий окислительный метаболизм. В конечном итоге, все еще большая часть немодифицированного препарата выводится через кал и мочу. [1]

История

Бета -3 адренергический рецептор (beta3AR) был открыт в конце 1980-х годов [20] , и изначально агонисты beta3AR исследовались в качестве средства для лечения ожирения и диабета. [21] Ряд соединений были протестированы в клинических испытаниях, но не показали достаточных преимуществ в этих областях. [21]

Глобальное исследование фазы IIb , завершенное в 2013 году с участием 1395 пациентов, из которых 89,7% были женщинами, а 63,3% ранее не лечились, продемонстрировало значительное снижение ежедневных мочеиспусканий и эпизодов неотложного недержания мочи при приеме вибегрона. [22] [13]

Международное исследование фазы III с участием 506 человек, завершенное в 2019 году, показало статистически значимую эффективность вибегрона после двух недель ежедневного приема. Частота побочных эффектов у участников, получавших вибегрон, была сопоставима с таковой у участников, получавших плацебо. [23]

Вибегрон оценивался у пациентов с OAB в нескольких клинических исследованиях. Большое исследование с активным контролем, названное Empower, показало благоприятные эффекты препарата для лечения этого состояния и UUI. [1] [4] Первичные результаты различных клинических испытаний показали, что наблюдалось общее повышение эффективности. Эти результаты пришли к выводу, что наблюдалось снижение позывов к мочеиспусканию, уменьшение мочеиспусканий и увеличение среднего объема мочи, выделяемой за одно мочеиспускание. [1] Также наблюдается улучшение симптомов, когда вибегрон принимается в течение более длительного периода (52 недели), что делает вывод о том, что он эффективен и безопасен для более длительного использования. [17] У тяжелых пациентов увеличение дозы сопровождалось аналогичными благоприятными эффектами, когда сначала их не было. [24] Качество жизни пациентов улучшается, включая уменьшение никтурии . [17]

Общество и культура

Vibegron был разработан в Японии компаниями Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd, Kissei Pharmaceutical Co., Ltd и Urovant Sciences. [8] Он был одобрен для медицинского применения в Японии в сентябре 2018 года, [8] а в Соединенных Штатах — в декабре 2020 года. [1] [5] [6]

В апреле 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Obgemsa, предназначенного для симптоматического лечения взрослых с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). [2] [25] Заявителем на данное лекарственное средство является Pierre Fabre Medicament. [2] Vibegron был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в июне 2024 года. [2]

Имена

Вибегрон — международное непатентованное название . [26]

Ветеринарные применения

Беременным крысам давали очень высокие ежедневные пероральные дозы вибегрона в период органогенеза и не показали никакой эмбрионально-фетальной токсичности развития до 300 мг/кг/день. Аналогичные данные были получены у кроликов. Материнская токсичность наблюдалась, когда дозы превышали 100 мг/кг/день у кормящих крыс. Клинические исследования показывают, что вибегрон нетоксичен, безопасен и хорошо переносится пациентами. [1]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmn "Gemtesa-vibegron tablet, film coated". DailyMed . Архивировано из оригинала 14 января 2021 г. Получено 12 января 2021 г.
  2. ^ abcde "Obgemsa EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 апреля 2024 г. Архивировано из оригинала 5 июля 2024 г. Получено 27 апреля 2024 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  3. ^ "Обгемса ПИ". Союзный реестр лекарственных средств . 28 июня 2024 г. Получено 5 июля 2024 г.
  4. ^ abcdefghi Rechberger T, Wróbel A (январь 2021 г.). «Оценка вибегрона для лечения гиперактивного мочевого пузыря». Экспертное мнение о фармакотерапии . 22 (1): 9– 17. doi :10.1080/14656566.2020.1809652. PMID  32993398. S2CID  222166213.
  5. ^ abcde "Drug Trials Snapshot: Gemtesa". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 23 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала 12 января 2021 г. Получено 12 января 2021 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  6. ^ abcd "Sumitovant Biopharma объявляет, что Urovant Sciences получила одобрение FDA США на таблетки Gemtesa (vibegron) 75 мг для лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (OAB)" (пресс-релиз). Sumitovant Biopharma. 23 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала 5 июля 2024 г. Получено 23 декабря 2020 г. – через GlobeNewswire.
  7. ^ US8247415B2 https://patents.google.com/patent/US8247415
  8. ^ abcd Keam SJ (ноябрь 2018 г.). «Вибегрон: первое глобальное одобрение». Drugs . 78 (17): 1835– 1839. doi :10.1007/s40265-018-1006-3. PMID  30411311. S2CID  53212220.
  9. ^ Staskin D, Frankel J, Varano S, Shortino D, Jankowich R, Mudd PN (август 2020 г.). «Международное рандомизированное, двойное слепое, плацебо и активно контролируемое исследование фазы III для оценки безопасности и эффективности Вибегрона у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря: EMPOWUR». Журнал урологии . 204 (2): 316– 324. doi : 10.1097/ju.00000000000000807. PMID  32068484. S2CID  211161769.
  10. ^ Kelleher C, Hakimi Z, Zur R, Siddiqui E, Maman K, Aballéa S, et al. (сентябрь 2018 г.). «Эффективность и переносимость мирабегрона по сравнению с антимускариновой монотерапией или комбинированной терапией при гиперактивном мочевом пузыре: систематический обзор и сетевой метаанализ». Европейская урология . 74 (3): 324–333 . doi : 10.1016/j.eururo.2018.03.020 . PMID  29699858.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  11. ^ Kennelly MJ, Rhodes T, Girman CJ, Thomas E, Shortino D, Mudd PN (ноябрь 2021 г.). «Эффективность Vibegron и Mirabegron при гиперактивном мочевом пузыре: систематический обзор литературы и косвенное сравнение методов лечения». Advances in Therapy . 38 (11): 5452– 5464. doi :10.1007/s12325-021-01902-8. PMC 8520873. PMID  34537953 . 
  12. ^ Frankel J, Staskin D, Varano S, Kennelly MJ, Jankowich RA, Haag-Molkenteller C (март 2022 г.). «Оценка эффективности и безопасности Vibegron при лечении гиперактивного мочевого пузыря». Therapeutics and Clinical Risk Management . 18 : 171–182 . doi : 10.2147/tcrm.s310371 . PMC 8901416. PMID  35264853. 
  13. ^ ab Mitcheson HD, Samanta S, Muldowney K, Pinto CA, Rocha BA, Green S, et al. (Февраль 2019 г.). «Вибегрон (RVT-901/MK-4618/KRP-114V) назначается один раз в день в качестве монотерапии или одновременно с толтеродином у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем: многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы IIb». Европейская урология . 75 (2): 274– 282. doi : 10.1016/j.eururo.2018.10.006. PMID  30661513. S2CID  58547754.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  14. ^ Stambakio H (2019). "AUA 2019: одноразовый ежедневный прием Vibegron, нового перорального агониста β3, не ингибирует CYP2D6, распространенный путь метаболизма лекарств у пациентов, принимающих лекарства от OAB". Архивировано из оригинала 19 июля 2021 г. . Получено 2 марта 2021 г.
  15. ^ Bragg R, Hebel D, Vouri SM, Pitlick JM (декабрь 2014 г.). «Мирабегрон: агонист бета-3 при гиперактивном мочевом пузыре». The Consultant Pharmacist . 29 (12): 823–37 . doi : 10.4140/TCP.n.2014.823. PMC 4605389. PMID  25521658. 
  16. ^ Araklitis G, Baines G, da Silva AS, Robinson D, Cardozo L (11 сентября 2020 г.). «Последние достижения в лечении гиперактивного мочевого пузыря». F1000Research . 9 : 1125. doi : 10.12688/f1000research.26607.1 . PMC 7489273. PMID  32968482 . 
  17. ^ abcd Yoshida M, Takeda M, Gotoh M, Yokoyama O, Kakizaki H, Takahashi S и др. (март 2019 г.). «Эффективность нового агониста β3-адренорецепторов вибегрона при ноктурии у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем: постфактум-анализ рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3». International Journal of Urology . 26 (3): 369– 375. doi :10.1111/iju.13877. PMC 6912249 . PMID  30557916. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  18. ^ ab Di Salvo J, Nagabukuro H, Wickham LA, Abbadie C, DeMartino JA, Fitzmaurice A и др. (февраль 2017 г.). «Фармакологическая характеристика нового бета-3-адренергического агониста, Vibegron: оценка селективности антимускариновых рецепторов для комбинированной терапии гиперактивного мочевого пузыря». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 360 (2): 346–355 . doi : 10.1124/jpet.116.237313 . PMID  27965369.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  19. ^ ab "Vibegron (Rx)". Medscape . Архивировано из оригинала 22 мая 2022 г. Получено 2 марта 2021 г.
  20. ^ ab Schena G, Caplan MJ (апрель 2019 г.). «Все, что вы всегда хотели знать о β3-AR * (* но боялись спросить)». Cells . 8 (4): 357. doi : 10.3390/cells8040357 . PMC 6523418 . PMID  30995798. 
  21. ^ ab Edmondson SD, Zhu C, Kar NF, Di Salvo J, Nagabukuro H, Sacre-Salem B и др. (январь 2016 г.). «Открытие Vibegron: мощного и селективного агониста адренергических рецепторов β3 для лечения гиперактивного мочевого пузыря». Журнал медицинской химии . 59 (2): 609–23 . doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01372. PMID  26709102.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  22. ^ Номер клинического исследования NCT01314872 для «Исследования эффективности и безопасности Вибегрона (MK-4618) у участников с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП) (MK-4618-008)» на ClinicalTrials.gov
  23. ^ Номер клинического исследования NCT03583372 для «Расширенного исследования по изучению безопасности и переносимости нового препарата у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). (Empowur)» на ClinicalTrials.gov
  24. ^ Yoshida M, Takeda M, Gotoh M, Nagai S, Kurose T (май 2018 г.). «Вибегрон, новый мощный и селективный агонист β 3 -адренорецепторов для лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырем: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3». Европейская урология . 73 (5): 783– 790. doi :10.1016/j.eururo.2017.12.022. PMID  29366513.
  25. ^ "Основные моменты встречи Комитета по лекарственным препаратам для человека (CHMP) 22-25 апреля 2024 г.". Европейское агентство по лекарственным средствам (пресс-релиз). 26 апреля 2024 г. Архивировано из оригинала 5 июля 2024 г. Получено 13 июня 2024 г.
  26. ^ Всемирная организация здравоохранения (2013). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые МНН: список 70». WHO Drug Information . 27 (3): 318. hdl : 10665/331167 .
  • Номер клинического исследования NCT03492281 для «Исследования безопасности и эффективности нового препарата у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) (Эмповур)» на ClinicalTrials.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Vibegron&oldid=1261039779"