Бета3-адренергический агонист

Агонисты β3 (бета3)-адренергических рецепторов или агонисты β3 _- адренорецепторов, также известные как _{агонисты} β3 _- АР , представляют собой класс лекарственных средств, которые селективно связываются с β3 _- адренорецепторами.

Агонисты β ₃ -AR для лечения ожирения и диабета 2 типа находились на стадии разработки во многих крупных фармацевтических компаниях с начала 1990-х годов, но не смогли успешно вывести на рынок продукт против ожирения. Совсем недавно фармацевтические компании разработали селективные агонисты β ₃ -AR, нацеленные на несоответствия мочеиспускания, и в 2012 году Mirabegron (торговое название Myrbetriq и Betmiga ) стал первым агонистом β ₃ -AR, одобренным в Соединенных Штатах и ​​Европе для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). ^{[1] [2]}

В 2018 году только один агонист β ₃ -AR был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в качестве лекарственного средства. Лекарство называется Mirabegron и используется для лечения OAB. ^{[1] [2]}

Мирабегрон является селективным агонистом β ₃ -АР, который влияет на мышцы детрузора мочевого пузыря . Стимуляция β ₃ -АР уменьшает сокращение гладких мышц мочевого пузыря, и мочевой пузырь может хранить больший объем мочи в определенное время. Мирабегрон также влияет на сокращение без мочеиспускания , уменьшая частоту сокращений. ^[1]

В 2018 году два других агониста β ₃ -AR находятся в клинических испытаниях , вибегрон и солабегрон . Вибегрон находится в фазе 3 клинических испытаний и используется для лечения OAB. ^[3] Солабегрон находится в фазе 2b клинических испытаний для лечения OAB у женщин и в фазе 1 клинических испытаний у мужчин для лечения OAB. ^{[4] [5]}

β ₃ -АР связан с термогенезом в скелетных мышцах человека , и исследования показывают, что он отвечает за более чем 40% термогенеза, вызванного эфедрином . ^[6]

В марте 2016 года началось исследование, финансируемое Европейской комиссией . Исследование оценивает эффективность Мирабегрона в профилактике сердечной недостаточности . ^[7] В 2018 году исследование продолжается и, как ожидается, завершится в 2020 году. ^{[7] [8]}

Селективный антагонист β ₁ -AR с дополнительной активностью агониста β _{3 -AR, называемый} небивололом , является одним из немногих селективных антагонистов B _{1 -AR, которые, как известно, также вызывают вазодилатацию.} ^[9] Эта периферическая вазодилатация опосредована эндотелиальным высвобождением оксида азота после агонизма β ₃ -AR, а не блокадой адренергических рецепторов. Это означает, что небиволол оказывает сосудорасширяющее, кардиопротекторное действие без дополнительных побочных эффектов адренергической блокады, наблюдаемых при использовании неселективных бета-блокаторов, которые одновременно снижают артериальное давление. ^[10] Поэтому небиволол одобрен для лечения гипертонии в Соединенных Штатах; однако бета-блокаторы все еще не являются первой линией лечения первичной гипертонии. ^[10] ool

β ₃ -AR связаны с G-белками , как с G _s- белком , так и с G _i -белком . G _s -белок, связанный с β ₃ -AR, приводит к повышению активности фермента аденилатциклазы . Повышение активности аденилатциклазы приводит к повышению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ^{[11] [12]}

β ₃ -AR также может соединяться с белками G _i . Когда они соединяются, они приводят к снижению внутриклеточного цАМФ. ^[11] Механизм β ₃ -AR и белка G _i был предложен как механизм действия в сердце. Когда β ₃ -AR соединяются с белком G _i , они могут действовать как тормоз на β ₁ - и β ₂ адренорецепторы, предотвращая чрезмерную активацию, противодействуя классическому инотропному эффекту β ₁ и β ₂ адренорецепторов. ^{[8] [13]}

Гладкие мышечные клетки мочевого пузыря экспрессируют β ₃ -АР. Они оказывают влияние на мышцу детрузора, которая расслабляется при активации β ₃ -АР. Расслабленная мышца детрузора улучшает наполняемость мочевого пузыря и облегчает позывы к мочеиспусканию. ^{[8] [14]}

Другим механизмом, посредством которого агонисты β ₃ -AR оказывают свое расслабляющее действие на сосудистую систему, является стимулирование активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и биодоступности NO. ^[15] Считается, что именно по этому механизму небиволол , селективный антагонист β ₁ -AR с дополнительной активностью агониста β ₃ -AR, оказывает свое кардиопротекторное действие. ^[15]

Агонисты β ₃ -AR имеют базовую структуру 2-амино-1-фенилэтан-1-ол, но имеют вариации, которые влияют на селективность агониста. ^{[16] [17] [18]}

Визуальный осмотр селективных агонистов β ₃ -AR показал, что они связываются глубоко в связывающем кармане рецепторов и проявляют некоторые водородные связи и/или гидрофобные взаимодействия с рецептором. ^[16]

Группа R на следующем рисунке определяет селективность α- или β-адренергических рецепторов. Чем больше группа R, тем больше селективность β-рецепторов. ^[19]

Химическая структура нескольких агонистов β ₃ -адренергических рецепторов ^{[16] [17] [18]}

Химическая структура	Химическая формула	Описание
	${\displaystyle {\ce {C22H25ClN2O3}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -АР, но также имеет некоторое сродство к β 1 - и β 2 -АР.
	${\displaystyle {\ce {C31H27F3N4O3S2}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -АР, но не к β 1 - и β 2 -АР.
	${\displaystyle {\ce {C23H26N4O2S}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -АР, но очень низкое сродство к β 1 - и β 2 -АР.
	${\displaystyle {\ce {C24H28N4O2S}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -AR, но очень низкое сродство к β 1 - и β 2 -AR. Метильная группа с правой стороны связана с изомерным углеродом, и различные изомеры имеют различное сродство к β 3 рецептору
	${\displaystyle {\ce {C25H30N4O2S}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -AR, но очень низкое сродство к β 1 - и β 2 -AR. Этильная группа с правой стороны связана с изомерным углеродом, и различные изомеры имеют почти одинаковое сродство к β 3 рецептору
	${\displaystyle {\ce {C25H28N4O2S}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -AR, но очень низкое сродство к β 1 - и β 2 -AR. Циклопентан справа изомерен, и разные изомеры имеют разное сродство к рецептору β 3 -AR
Солабегрон	${\displaystyle {\ce {C23H23ClN2O3}}}$	Имеет хорошее сродство к β 3 -АР

Базовая структура подтипов β-AR демонстрирует сходство последовательностей более чем на 70%, что позволяет предположить, что трехмерная структура этих подтипов схожа. ^[20] В то время как общая последовательность структур идентична на 70%, участки остатков кармана связывания лиганда имеют еще большее сходство (75%-85%), что затрудняет разработку высокоселективных лигандов. ^[20] β ₃ -AR в отличие от других β-адренергических рецепторов имеет более высокое сродство к лигандам с пиримидиновым или м -хлорбензильным кольцом, а не к катехоламинам, как другие подтипы бета-рецепторов. ^[16]

Заметные сайты связывания лиганда - это гидрофобное взаимодействие ароматического кольца, прикрепленного к β-гидроксильному хиральному углероду с левой стороны, с гидрофобными микродоменами на TM3 и TM6 глубоко в кармане связывания. Было показано, что дополнительные гидрофобные боковые группы, прикрепленные к этому ароматическому кольцу, увеличивают гидрофобный контакт в этой области. Центральная гидроксильная группа и центральный протонированный амин образуют сильные водородные связи с субъединицами TM7 и TM3. Водородная связь центрального протонированного амина с Y ³³⁶ на TM7 β ₃ -AR служит важным сайтом связывания для лиганда, выравнивая его должным образом для более глубокого гидрофобного взаимодействия между ароматическим кольцом LHS и TM3 и TM6. Это взаимодействие является согласованным между лигандами. ^[16]

Большинство селективных агонистов имеют ароматическое кольцевое образование или другую гидрофобную область, около 2-3 атомов углерода от центральной протонированной аминогруппы, которая взаимодействует с поверхностным внеклеточным (ELC2) доменом на рецепторе. Стереохимия этой ароматической группы и ее взаимодействие с ECL2 влияют на способность лиганда правильно выравниваться в глубоком связывающем кармане и являются важным фактором для общей аффинности лиганда. ^[16]

Добавление группы, отдающей протон (например, кислоты, амида) на правом конце способствует образованию прочной раздвоенной водородной связи с R ³¹⁵ TM6. Те лиганды, которые не имеют кислотной группы, имеют некоторую другую форму прочной водородной связи, которая взаимодействует с R ³¹⁵ , например, тиазол. Этот сайт связывания отличается для разных подтипов бета-рецепторов и способствует селективности β 3. _[ ^16]

В 1984 году β3 _- рецептор был описан как третья группа бета-рецепторов в жировой ткани. ^[21] Это привело к разработке агониста, нацеленного на ожирение и диабет.

В 1999 году была определена функция β3 _в мышцах детрузора , что открыло путь для разработки агониста β3 _- АР для лечения ГМП. ^[22]

В 2001 году Мирабегрон начал клиническую разработку в фазе 1 клинического исследования. Показаниями были диабет 2 типа, симптомы нижних мочевыводящих путей , гиперактивный мочевой пузырь и обструкция выходного отверстия мочевого пузыря. ^[21]

С 2004 по 2008 год проводились клинические испытания фазы 2. Однако разработка Мирабегрона для диабета второго типа была прервана. ^[21]

В 2007 году компания GlaxoSmithKline начала первую фазу клинических испытаний препарата Солабегрон с показанием для лечения гиперактивного мочевого пузыря, а также испытание с показанием для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) . ^{[23] [24]}

С 2009 по 2011 год компания Astellas Pharma завершила клинические испытания фазы 3 для лечения OAB с помощью мирабегрона . В июле 2012 года мирабегрон стал первым агонистом β ₃ -AR, одобренным FDA, а в октябре того же года он был одобрен EMA. ^{[1] [21]}

В 2011 году компания Merck & Co. начала клинические испытания вибегрона с показанием для лечения гиперактивного мочевого пузыря, а в 2018 году начались клинические испытания III фазы. ^[3]

В 2018 году солабегрон , приобретенный компанией Velicept Therapeutics, Inc., начал клинические испытания фазы I и фазы II у мужчин и женщин соответственно по показанию к ГМП. ^{[4] [5]}

• Бета-адренергический агонист
• Бета ₂ -адренергический агонист