Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы
| Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы | |
|---|---|
| Другие имена | Галактоземия типа 1 , классическая галактоземия или дефицит GALT |
 | |
| Галактоза | |
| Специальность | Эндокринология |
Дефицит галактозо-1-фосфат уридилилтрансферазы (классическая галактоземия) является наиболее распространенным типом галактоземии , врожденной ошибкой метаболизма галактозы , вызванной дефицитом фермента галактозо -1-фосфат уридилилтрансферазы . [1] Это аутосомно- рецессивное нарушение обмена веществ , которое может вызвать заболевание печени и смерть, если его не лечить. Лечение галактоземии наиболее успешно, если оно начато рано и включает диетическое ограничение потребления лактозы . Поскольку раннее вмешательство является ключевым, галактоземия включена в программы скрининга новорожденных во многих областях. При первоначальном скрининге, который часто включает измерение концентрации галактозы в крови, классическая галактоземия может быть неотличима от других врожденных ошибок метаболизма галактозы, включая дефицит галактокиназы и дефицит галактозоэпимеразы . Для выявления конкретной метаболической ошибки необходим дальнейший анализ метаболитов и активности ферментов.
Симптомы и признаки
У недиагностированных и нелеченных детей накопление метаболитов-предшественников из-за недостаточной активности галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы (GALT) может привести к проблемам с кормлением, задержке развития , повреждению печени, кровотечению и инфекциям. Первым симптомом у младенца часто является продолжительная желтуха . Без вмешательства в виде ограничения галактозы у младенцев может развиться гипераммониемия и сепсис , что может привести к шоку. Накопление галактитола и последующее осмотическое набухание могут привести к катаракте , которая похожа на ту, что наблюдается при дефиците галактокиназы . [2] Долгосрочные последствия постоянного потребления галактозы могут включать задержку развития , вербальную диспраксию развития и двигательные нарушения. Женщины с галактоземией часто страдают от недостаточности яичников, независимо от лечения в виде ограничения галактозы. [2]
Причина
Лактоза — это дисахарид, состоящий из глюкозы и галактозы . После приема лактозы, чаще всего из грудного молока для младенца или коровьего молока и любого молока от животного, фермент лактаза гидролизует сахар на его моносахаридные составляющие, глюкозу и галактозу. На первом этапе метаболизма галактозы галактоза превращается в галактозо-1-фосфат (Gal-1-P) ферментом галактокиназой . Gal-1-P превращается в уридиндифосфатгалактозу (UDP-галактозу) ферментом галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазой , причем UDP-глюкоза выступает в качестве донора UDP. Затем UDP-галактоза может быть преобразована в лактозу ферментом лактозосинтазой или в UDP-глюкозу UDP-галактозоэпимеразой (GALE). [3]
При классической галактоземии активность галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы снижена или отсутствует, что приводит к накоплению предшественников: галактозы, галактитола и Gal-1-P. [3] Повышение уровня предшественников можно использовать для дифференциации дефицита GALT от дефицита галактокиназы, поскольку Gal-1-P обычно не повышается при дефиците галактокиназы.
Генетика
Все формы галактоземии наследуются аутосомно -рецессивным способом, то есть люди, страдающие классической галактоземией, должны были унаследовать мутировавшую копию гена GALT от обоих родителей. Каждый ребенок от двух родителей-носителей имел бы 25% шанс быть пораженным, 50% шанс быть носителем и 25% шанс унаследовать нормальные версии гена от каждого родителя. [ необходима цитата ]
Существует несколько вариантов гена GALT, которые имеют различные уровни остаточной активности фермента. Пациент, гомозиготный по одной из тяжелых мутаций гена GALT (обычно называемой G/G), обычно будет иметь менее 5% активности фермента, ожидаемой у здорового пациента. [2] Галактоземия Дуарте вызвана мутациями, которые производят нестабильную форму фермента GALT со сниженной экспрессией промотора. Пациенты, гомозиготные по мутациям Дуарте (D/D), будут иметь сниженные уровни активности фермента по сравнению с нормальными контрольными группами, но часто могут поддерживать нормальную диету. Сложные гетерозиготы (D/G) часто будут обнаруживаться при скрининге новорожденных, и лечение будет основано на степени остаточной активности фермента. [2]
Диагноз
В большинстве регионов галактоземия диагностируется в результате скрининга новорожденных , чаще всего путем определения концентрации галактозы в высушенном пятне крови. В некоторых регионах будет проводиться второй этап теста активности фермента GALT на образцах с повышенным содержанием галактозы, в то время как в других проводятся как измерения GALT, так и галактозы. В ожидании подтверждающего тестирования на классическую галактоземию младенца обычно кормят смесью на основе сои, поскольку человеческое и коровье молоко содержит галактозу в качестве компонента лактозы. [4] Подтверждающее тестирование будет включать измерение активности фермента в эритроцитах, определение уровня Gal-1-P в крови и тестирование на мутации. Дифференциальный диагноз повышенной концентрации галактозы в крови по результатам скрининга новорожденных может включать другие нарушения метаболизма галактозы, включая дефицит галактокиназы и дефицит галактозоэпимеразы . Ферментные анализы обычно проводятся с использованием флуориметрического обнаружения или старых радиоактивно меченых субстратов. [ необходима цитата ]
Уход
Лекарства от дефицита GALT не существует, у наиболее тяжело пораженных пациентов лечение включает в себя диету без галактозы на всю жизнь. Раннее выявление и внедрение модифицированной диеты значительно улучшает исход для пациентов. Степень остаточной активности фермента GALT определяет степень ограничения в питании. Пациенты с более высоким уровнем остаточной активности фермента, как правило, могут переносить более высокие уровни галактозы в своем рационе. По мере того, как пациенты становятся старше, ограничения в питании часто ослабевают. [2] С увеличением выявления пациентов и улучшением их результатов, ведение пациентов с галактоземией во взрослом возрасте все еще изучается. [ необходима цитата ]
После постановки диагноза пациенты часто получают добавки кальция и витамина D3 . Долгосрочные проявления заболевания, включая недостаточность яичников у женщин, атаксию и задержки роста, до конца не изучены. [2] Регулярный мониторинг пациентов с дефицитом GALT включает определение уровней метаболитов (галактозо-1-фосфата в эритроцитах и галактитола в моче) для оценки эффективности и соблюдения диетотерапии, офтальмологическое обследование для выявления катаракты и оценку речи с возможностью логопедии, если очевидна вербальная диспраксия развития . [2]
Модели животных
Предполагается, что Gal-1-P является токсичным агентом, поскольку ингибирование галактокиназы предотвращает токсичность в моделях заболевания, [5] [6] хотя это спорно для моделей Drosophila. [7] Истощение фосфата как следствие Gal-1-P также предлагается как механизм токсичности в моделях дрожжей. [8]
Ссылки
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): Галактоземия - 230400
- ^ abcdefg Эльза ЖЖ (1993). «Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии». Галактоземия . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301691. НБК1518.В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др., ред. (1993). GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Университет Вашингтона, Сиэтл.
- ^ ab Salway JG (2013). "Схема 47.2 Метаболизм галактозы и галактитола". Metabolism at a Glance (3-е изд.). John Wiley & Sons. стр. 102. ISBN 978-1-118-68207-4.
- ^ "Лист ACT для скрининга новорожденных [Отсутствует/пониженная галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза (GALT)] Классическая галактоземия" (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Получено 2011-11-05 .
- ^ De-Souza EA, Pimentel FS, Machado CM, Martins LS, da-Silva WS, Montero-Lomelí M, Masuda CA (январь 2014 г.). «Ответ на развернутый белок играет защитную роль в моделях классической галактоземии у дрожжей». Disease Models & Mechanisms . 7 (1): 55– 61. doi :10.1242/dmm.012641. PMC 3882048 . PMID 24077966.
- ^ Mumma JO, Chhay JS, Ross KL, Eaton JS, Newell-Litwa KA, Fridovich-Keil JL (февраль 2008 г.). «Различные роли галактозы-1P в опосредованной галактозой остановке роста дрожжей с дефицитом галактозы-1P уридилилтрансферазы (GALT) и UDP-галактозы 4'-эпимеразы (GALE)». Молекулярная генетика и метаболизм . 93 (2): 160– 71. doi :10.1016/j.ymgme.2007.09.012. PMC 2253667. PMID 17981065 .
- ^ Daenzer JM, Jumbo-Lucioni PP, Hopson ML, Garza KR, Ryan EL, Fridovich-Keil JL (ноябрь 2016 г.). «Острые и долгосрочные исходы в модели классической галактоземии Drosophila melanogaster происходят независимо от накопления галактозо-1-фосфата». Disease Models & Mechanisms . 9 (11): 1375– 1382. doi :10.1242/dmm.022988. PMC 5117221 . PMID 27562100.
- ^ Мачадо СМ, Де-Соуза Э.А., Де-Кейрос А.Л., Пиментель Ф.С., Сильва Г.Ф., Гомес Ф.М., Монтеро-Ломели М., Масуда Калифорния (июнь 2017 г.). «Вызванное галактозой снижение уровня фосфатов приводит к токсичности в дрожжевых моделях галактоземии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1863 (6): 1403–1409 . doi : 10.1016/j.bbadis.2017.02.014 . ПМИД 28213126.
Внешние ссылки
