Экспрессия GALT контролируется действием гена FOXO3 . Отсутствие этого фермента приводит к классической галактоземии у людей и может быть фатальным в период новорожденности, если лактоза не удалена из рациона. Патофизиология галактоземии четко не определена. [5]
GALT катализирует вторую реакцию пути Лелуара метаболизма галактозы через пинг-понговую би-би кинетику с двойным механизмом смещения . [6] Это означает, что чистая реакция состоит из двух реагентов и двух продуктов (см. реакцию выше) и она протекает по следующему механизму: фермент реагирует с одним субстратом, образуя один продукт и модифицированный фермент, который затем реагирует со вторым субстратом, образуя второй продукт, при этом восстанавливая исходный фермент. [7] В случае GALT остаток His166 действует как мощный нуклеофил , облегчая перенос нуклеотида между UDP-гексозами и гексозо-1-фосфатами. [8]
Двухэтапное действие галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы. Изображение адаптировано из [9]
Структурные исследования
Трехмерная структура GALT с разрешением 180 мкм ( рентгеновская кристаллография ) была определена Ведекиндом, Фреем и Рейментом, а их структурный анализ выявил ключевые аминокислоты, необходимые для функционирования GALT. [8] Среди них Leu4, Phe75, Asn77, Asp78, Phe79 и Val108, которые согласуются с остатками, которые были вовлечены как в эксперименты по точечной мутации, так и в клинический скрининг, которые играют роль в галактоземии человека. [8] [10]
GALT также имеет минимальную (~0,1%) активность GalNAc-трансферазы. Рентгеновская кристаллография показала, что боковая цепь Tyr289 образует водородную связь с N -ацетильной группой UDP-GalNAc . Точечная мутация остатка Tyr289 на Leu, Ile или Asn устраняет это взаимодействие, усиливая активность GalNAc-трансферазы, при этом мутация Y289L показывает сравнимую активность GalNAc-трансферазы с активностью Gal-трансферазы фермента дикого типа. [11]
Клиническое значение
Дефицит GALT вызывает классическую галактоземию . Галактоземия — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обнаруживаемое у новорожденных и детей. [12] Оно встречается примерно у 1 из 40 000–60 000 живорожденных младенцев. Классическая галактоземия (G/G) вызвана дефицитом активности GALT, тогда как более распространенные клинические проявления, вариант Дуарте (D/D) и вариант Дуарте/классический (D/G), вызваны ослаблением активности GALT. [13] Симптомы включают в себя недостаточность яичников, нарушение координации развития (трудности с правильной и последовательной речью) [14] и неврологические дефициты. [13] Одна мутация в любой из нескольких пар оснований может привести к дефициту активности GALT. [15] Например, единичная мутация с A на G в экзоне 6 гена GALT изменяет Glu188 на аргинин , а мутация с A на G в экзоне 10 преобразует Asn314 в аспарагиновую кислоту . [13] Эти две мутации также добавляют новые сайты разрезания ферментом рестрикции , которые позволяют обнаруживать и проводить крупномасштабный скрининг населения с помощью ПЦР ( полимеразной цепной реакции ). [13] Скрининг в основном устранил неонатальную смерть от галактоземии G/G, но заболевание, из-за роли GALT в биохимическом метаболизме потребленной галактозы (которая токсична при накоплении) в энергетически полезную глюкозу , безусловно, может быть фатальным. [12] [16] Однако люди, страдающие галактоземией, могут жить относительно нормальной жизнью, избегая молочных продуктов и всего, что содержит галактозу (потому что она не может быть усвоена), но все еще существует вероятность проблем в неврологическом развитии или других осложнений, даже у тех, кто избегает галактозы. [17]
База данных заболеваний
База данных мутаций галактоземии (GALT)
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000213930 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000036073 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: GALT галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза".
^ Wong LJ, Frey PA (сентябрь 1974). «Галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза: исследования скорости, подтверждающие наличие промежуточного уридилил-фермента на каталитическом пути». Биохимия . 13 (19): 3889–3894. doi :10.1021/bi00716a011. PMID 4606575.
^ abcd Wedekind JE, Frey PA, Rayment I (сентябрь 1995 г.). "Трехмерная структура галактозо-1-фосфат уридилилтрансферазы из Escherichia coli при разрешении 1,8 А". Биохимия . 34 (35): 11049–11061. doi :10.1021/bi00035a010. PMID 7669762.
^ Seyrantepe V, Ozguc M, Coskun T, Ozalp I, Reichardt JK (1999). "Идентификация мутаций в гене галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT) у 16 турецких пациентов с галактоземией, включая новую мутацию F294Y. Mutation in brief no. 235. Online". Human Mutation . 13 (4): 339. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:4<339::AID-HUMU18>3.0.CO;2-S . PMID 10220154.
^ Ramakrishnan B, Qasba PK (июнь 2002 г.). «Структурно-ориентированное проектирование бета-1,4-галактозилтрансферазы I (бета-4Gal-T1) с одинаково эффективной активностью N-ацетилгалактозаминилтрансферазы: точечная мутация расширяет специфичность донора бета-4Gal-T1». Журнал биологической химии . 277 (23): 20833–20839. doi : 10.1074/jbc.M111183200 . PMID 11916963.
^ ab Fridovich-Keil JL (декабрь 2006 г.). «Галактоземия: хорошее, плохое и неизвестное». Журнал клеточной физиологии . 209 (3): 701–705. doi :10.1002/jcp.20820. PMID 17001680. S2CID 32233614.
^ abcd Elsas LJ, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Dembure PP (1995). «Молекулярный подход к галактоземии». European Journal of Pediatrics . 154 (7 Suppl 2): S21–S27. doi :10.1007/BF02143798. PMID 7671959. S2CID 11937698.
^ Dobrowolski SF, Banas RA, Suzow JG, Berkley M, Naylor EW (февраль 2003 г.). «Анализ распространенных мутаций в гене уридилтрансферазы галактозо-1-фосфата: новые анализы для повышения чувствительности и специфичности скрининга новорожденных на галактоземию». Журнал молекулярной диагностики . 5 (1): 42–47. doi :10.1016/S1525-1578(10)60450-3. PMC 1907369. PMID 12552079 .
^ Lai K, Elsas LJ, Wierenga KJ (ноябрь 2009 г.). «Токсичность галактозы у животных». IUBMB Life . 61 (11): 1063–1074. doi :10.1002/iub.262. PMC 2788023. PMID 19859980 .
^ "Галактоземия - Лечение". Архивировано из оригинала 2002-08-28.
Дальнейшее чтение
Reichardt JK (1993). «Генетическая основа галактоземии». Human Mutation . 1 (3): 190–196. doi : 10.1002/humu.1380010303 . PMID 1301925. S2CID 504197.
Tyfield L, Reichardt J, Fridovich-Keil J, Croke DT, Elsas LJ, Strobl W и др. (1999). «Классическая галактоземия и мутации в гене галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT)». Human Mutation . 13 (6): 417–430. doi :10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:6<417::AID-HUMU1>3.0.CO;2-0. PMID 10408771. S2CID 34860932.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
Reichardt JK, Belmont JW, Levy HL, Woo SL (март 1992). «Характеристика двух миссенс-мутаций в человеческой галактозо-1-фосфатуридилтрансферазе: различные молекулярные механизмы галактоземии». Genomics . 12 (3): 596–600. doi :10.1016/0888-7543(92)90453-Y. PMID 1373122.
Leslie ND, Immerman EB, Flach JE, Florez M, Fridovich-Keil JL, Elsas LJ (октябрь 1992 г.). «Ген человеческой галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы». Genomics . 14 (2): 474–480. doi :10.1016/S0888-7543(05)80244-7. PMID 1427861.
Reichardt JK, Levy HL, Woo SL (июнь 1992 г.). «Молекулярная характеристика двух мутаций галактоземии и одного полиморфизма: значение для структурно-функционального анализа человеческой галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы». Биохимия . 31 (24): 5430–5433. doi :10.1021/bi00139a002. PMID 1610789.
Reichardt JK, Packman S, Woo SL (октябрь 1991 г.). «Молекулярная характеристика двух мутаций галактоземии: корреляция мутаций с высококонсервативными доменами в галактозо-1-фосфатуридилтрансферазе». American Journal of Human Genetics . 49 (4): 860–867. PMC 1683190 . PMID 1897530.
Reichardt JK, Woo SL (апрель 1991 г.). «Молекулярная основа галактоземии: мутации и полиморфизмы в гене, кодирующем человеческую галактозо-1-фосфат уридилилтрансферазу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (7): 2633–2637. Bibcode : 1991PNAS...88.2633R. doi : 10.1073 /pnas.88.7.2633 . PMC 51292. PMID 2011574.
Flach JE, Reichardt JK, Elsas LJ (август 1990 г.). «Последовательность кДНК, кодирующей человеческую галактозо-1-фосфатуридилтрансферазу». Молекулярная биология и медицина . 7 (4): 365–369. PMID 2233247.
Reichardt JK, Berg P (апрель 1988). «Клонирование и характеристика кДНК, кодирующей человеческую галактозо-1-фосфатуридилтрансферазу». Молекулярная биология и медицина . 5 (2): 107–122. PMID 2840550.
Bergren WG, Donnell GN (июль 1973 г.). «Новый вариант галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы у человека: вариант Лос-Анджелеса». Annals of Human Genetics . 37 (1): 1–8. doi :10.1111/j.1469-1809.1973.tb01808.x. PMID 4759900. S2CID 22699183.
Shih LY, Suslak L, Rosin I, Searle BM, Desposito F (ноябрь 1984 г.). «Исследования дозировки генов, подтверждающие локализацию структурного гена галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT) в полосе p13 хромосомы 9». American Journal of Medical Genetics . 19 (3): 539–543. doi :10.1002/ajmg.1320190316. PMID 6095663.
Асино Дж., Окано Ю., Суяма И., Ямадзаки Т., Ёсино М., Фуруяма Дж. и др. (1995). «Молекулярная характеристика мутаций галактоземии (тип 1) у японцев». Человеческая мутация . 6 (1): 36–43. дои : 10.1002/humu.1380060108 . PMID 7550229. S2CID 23500152.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
Elsas LJ, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Dembure PP (1995). «Молекулярный подход к галактоземии». European Journal of Pediatrics . 154 (7 Suppl 2): S21–S27. doi :10.1007/BF02143798. PMID 7671959. S2CID 11937698.
Elsas LJ, Langley S, Steele E, Evinger J, Fridovich-Keil JL, Brown A и др. (март 1995 г.). «Галактоземия: стратегия выявления новых биохимических фенотипов и молекулярных генотипов». American Journal of Human Genetics . 56 (3): 630–639. PMC 1801164 . PMID 7887416.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
Fridovich-Keil JL, Langley SD, Mazur LA, Lennon JC, Dembure PP, Elsas JL (март 1995 г.). «Идентификация и функциональный анализ трех различных мутаций в гене человеческой галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, связанных с галактоземией в одной семье». American Journal of Human Genetics . 56 (3): 640–646. PMC 1801186 . PMID 7887417.
Davit-Spraul A, Pourci ML, Ng KH, Soni T, Lemonnier A (ноябрь 1994 г.). "Регуляторное влияние галактозы на активность уридилтрансферазы галактозо-1-фосфата в клетках гепатобластомы человека HepG2". FEBS Letters . 354 (2): 232–236. Bibcode : 1994FEBSL.354..232D. doi : 10.1016/0014-5793(94)01133-8 . PMID 7957929. S2CID 45242645.
Lin HC, Kirby LT, Ng WG, Reichardt JK (февраль 1994 г.). «О молекулярной природе варианта Дуарте галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT)». Генетика человека . 93 (2): 167–169. doi :10.1007/BF00210604. PMID 8112740. S2CID 42558872.
Эльзас Л.Дж., Дембуре П.П., Лэнгли С., Полк Э.М., Хьельм Л.Н., Фридович-Кейл Дж. (июнь 1994 г.). «Распространенная мутация, связанная с аллелем галактоземии Дуарте». Американский журнал генетики человека . 54 (6): 1030–1036. ЧВК 1918187 . ПМИД 8198125.
Райхардт Дж. К., Новелли Г., Даллапиккола Б. (март 1993 г.). «Молекулярная характеристика мутации галактоземии H319Q». Молекулярная генетика человека . 2 (3): 325–326. дои : 10.1093/хмг/2.3.325. ПМИД 8499924.
^ Beebe JA, Frey PA (1 октября 1998 г.). «Галактозомутаза: очистка, характеристика и исследования двух важных остатков гистидина». Биохимия . 37 (42): 14989–14997. doi :10.1021/bi9816047. ISSN 0006-2960.
.svg/1280px-D-glucose_chain_(Fischer).svg.png)
.svg){kind=link}
