галактоземия Дуарте
Медицинское состояние
галактоземия Дуарте
Другие именаГалактоземия варианта Дуарте , ДГ или биохимический вариант галактоземии )
Метаболический путь Лелуара: Галактозо-1-пуридилилтрансфераза (GALT, красный шрифт) — средний фермент в пути Лелуара метаболизма галактозы.

Галактоземия Дуарте — это наследственное заболевание, связанное с пониженной способностью метаболизировать галактозу из-за частичного дефицита фермента галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы . [1] DG отличается от классической галактоземии тем, что у пациентов с галактоземией Дуарте наблюдается частичный дефицит GALT , тогда как у пациентов с классической галактоземией наблюдается полный или почти полный дефицит GALT. [2] Галактоземия Дуарте (DG) встречается гораздо чаще, чем классическая галактоземия, и, по оценкам, поражает примерно одного из 4000 младенцев, родившихся в Соединенных Штатах. Исторически большинство медицинских работников считали DG клинически легкой формой [1] на основе пилотных исследований и эпизодического опыта, а в 2019 году крупное исследование подтвердило, что дети с DG не подвергаются повышенному риску проблем развития по сравнению с детьми, у которых нет DG. [3] Из-за региональных различий в протоколах скрининга новорожденных (NBS) некоторые младенцы с DG выявляются NBS, а другие — нет. [4]

Симптомы и признаки

Младенцы с DG часто демонстрируют биохимические отличия от младенцев, у которых нет DG, особенно при воздействии молока, но могут не проявлять никаких острых или связанных с развитием симптомов. В частности, при воздействии высоких уровней пищевой галактозы , сахара, в изобилии содержащегося в грудном молоке, молочной смеси и большинстве молочных продуктов, [5] у младенцев с DG могут наблюдаться повышенные уровни галактозы и метаболитов галактозы, таких как галактозо-1-фосфат (Gal-1P) и галактитол в крови и моче соответственно. Как и у многих младенцев, у которых нет DG, у некоторых младенцев с DG могут также проявляться острые симптомы чувствительности к молоку, такие как желтуха или рвота, после воздействия молока, но эти симптомы могут отражать чувствительность ребенка к компонентам молока, отличным от галактозы, и обычно быстро проходят, когда ребенка переводят на немолочную диету, такую ​​как соевая смесь. [1] Большое исследование результатов развития у детей в возрасте от 6 до 12 лет с галактоземией Дуарте, опубликованное в 2019 году [3], продемонстрировало, что дети с DG не демонстрируют повышенную распространенность проблем развития по сравнению с детьми, у которых нет DG. Это говорит о том, что если у ребенка с DG действительно наблюдаются проблемы развития, следует изучить другие возможные причины. [1]

Причина

Наследование галактоземии Дуарте : На рисунке выше показан аутосомно-рецессивный тип наследования галактоземии Дуарте.

Галактоземия Дуарте наследуется как менделевский аутосомно-рецессивный признак . Ребенок с DG несет два разных типа аллелей GALT , по одному от каждого родителя. Один из этих аллелей GALT , аллель G, несет мутацию , которая серьезно подавляет функцию кодируемого фермента GALT. Другой аллель GALT , называемый аллелем D или D2, несет мутации, которые частично нарушают экспрессию и изменяют некоторые биохимические свойства кодируемого фермента GALT. Вместе аллели G и D производят только около 25% нормального уровня активности фермента GALT, обнаруженного у человека с двумя нормальными (N) аллелями GALT . [1] Оба родителя ребенка с DG считаются носителями аллелей варианта GALT . Один родитель несет аллель G, а другой — аллель D. Генотипы этих родителей будут записаны как GN и DN соответственно. Без последующего тестирования родителей невозможно узнать, какой родитель передал какой аллель GALT ребенку с DG. Как и в случае с другими аутосомно-рецессивными заболеваниями, риск рецидива DG составляет 1 из 4, что означает, что для каждого последующего ребенка, рожденного от родителей, у которых уже есть ребенок с DG, существует вероятность 1 из 4, что у нового ребенка также будет DG (рисунок 2). В редких случаях один из родителей может фактически иметь DG, в то время как другой родитель является носителем аллеля G (GN). Для этих пар существует риск рецидива DG 1 из 4, а также риск 1 из 4 при каждой беременности, что у нового ребенка будет классическая галактоземия (GG). В крайне редких случаях мутация гена GALT может возникнуть de novo , так что только один родитель является носителем; однако в литературе по галактоземии описан только один такой случай. [6]

Диагноз

Младенцы с DG обычно диагностируются в ходе последующего наблюдения за положительным результатом скрининга новорожденных (NBS) на галактоземию. В частности, сухие капли крови, собранные для NBS у младенцев с DG, могут показывать низкую (но, как правило, ненулевую) активность фермента GALT, повышенные уровни метаболита галактозы или и то, и другое. DG также можно определить с помощью генетического тестирования . [1]

Следует отметить, что не все тесты NBS на галактоземию предназначены для выявления DG, поэтому младенцы с DG, рожденные в одной юрисдикции, могут быть выявлены, а рожденные в другой — нет. [4] Например, все штаты в США проводят скрининг на классическую галактоземию в своей панели NBS, но в некоторых штатах пороговые уровни активности фермента GALT ниже, чем в других. NBS в штатах с низким пороговым уровнем GALT все равно выявляет классическую галактоземию, но, скорее всего, пропустит многих младенцев с DG. В этих штатах нормальный результат NBS на галактоземию может быть неинформативным о статусе DG у младенца. [ необходима цитата ]

Большинство младенцев с DG, у которых выявлен положительный результат NBS на галактоземию, подтверждают свой диагноз при последующей оценке. Дифференциальная диагностика положительного результата скрининга новорожденных на галактоземию, особенно если она основана на уровнях метаболитов галактозы, включает: классическую галактоземию, клинический вариант галактоземии, DG, дефицит GALE (эпимеразы) , дефицит GALK (галактокиназы) или ложноположительный результат. [1] Существуют также другие редкие состояния, такие как портосистемное венозное шунтирование и печеночные артериовенозные мальформации или синдром Фанкони-Биккеля (GSDXI), которые могут привести к повышению уровня галактозы в крови или галактитола в моче, что может вызвать первоначальное подозрение на галактоземию. [1] [7] Если результат NBS основан только на активности GALT, а не на уровнях метаболитов, то дифференциальная диагностика будет включать классическую галактоземию, клинический вариант галактоземии, DG и ложноположительный результат. [ необходима ссылка ]

Управление

Исторически не существует общепринятого стандарта ухода за младенцами с ДГ. [8] В настоящее время некоторые поставщики медицинских услуг рекомендуют частичное или полное ограничение молока и других продуктов с высоким содержанием галактозы для младенцев с ДГ; другие этого не делают. Поскольку у детей с ДГ по мере роста развивается повышенная толерантность к пищевой галактозе, немногие поставщики медицинских услуг рекомендуют ограничение галактозы в рационе после раннего детства. Пересмотренный взгляд на клиническую помощь младенцам с галактоземией Дуарте был опубликован в 2019 году. [9]

Обоснование НЕ ограничивать воздействие молока на младенцев с DG : Медицинские работники, которые не рекомендуют диетическое ограничение молока для младенцев с DG, обычно считают, что DG не имеет клинического значения, то есть большинство младенцев и детей с DG, по-видимому, чувствуют себя клинически хорошо. Большое исследование, опубликованное в 2019 году [3], подтвердило этот вывод. Кроме того, эти поставщики могут быть против прерывания или сокращения грудного вскармливания, когда нет четких доказательств того, что это противопоказано. Эти поставщики могут утверждать, что признанные преимущества для здоровья грудного вскармливания перевешивают потенциальные риски пока неизвестных негативных последствий продолжающегося воздействия молока на этих младенцев. [8] Для младенцев с DG, которые продолжают пить молоко, некоторые врачи рекомендуют повторно проверять галактозо-1-фосфат крови (Gal-1P) или галактитол мочи к возрасту 12 месяцев, чтобы убедиться, что уровни этих метаболитов нормализуются. [1]

Обоснование ограничения воздействия молока на младенцев с ДГ : Медицинские работники, которые рекомендуют частичное или полное ограничение молока в рационе для младенцев с ДГ, обычно ссылаются на обеспокоенность по поводу неизвестных долгосрочных последствий аномально повышенных метаболитов галактозы в крови и тканях маленького ребенка. Младенцы с ДГ, которые продолжают пить молоко, накапливают тот же набор аномальных метаболитов галактозы, который наблюдается у младенцев с классической галактоземией, — например, галактоза, Gal-1P, галактонат и галактитол [10] , — но в меньшей степени. Хотя остается неясным, способствуют ли какие-либо из этих метаболитов долгосрочным осложнениям развития, испытываемым столь многими детьми старшего возраста с классической галактоземией, теоретическая возможность того, что они могут вызывать проблемы у детей с ДГ, мотивирует некоторых медицинских работников рекомендовать ограничение галактозы в рационе для младенцев с ДГ. Перевод младенца с DG с молока или молочной смеси (с высоким содержанием галактозы) на смесь с низким содержанием галактозы быстро нормализует его метаболиты галактозы. Такой подход считается потенциально профилактическим, а не ответом на симптомы. [8] Конечно, если у младенца с DG, как и у любого другого младенца, проявляются острые признаки чувствительности к молоку, то перевод ребенка на немолочную смесь будет ответом на эти острые симптомы. [ требуется цитата ]

Если ребенок с DG переведен на диету с низким содержанием галактозы из-за опасений по поводу повышенных метаболитов галактозы, врач может порекомендовать провести провокацию галактозой, чтобы повторно оценить переносимость галактозы, прежде чем будет прекращена ограничительная диета. Большинство младенцев или маленьких детей с DG, которые наблюдаются у специалиста по метаболизму, выписываются из-под наблюдения после успешной провокации галактозой. [ необходима цитата ]

Целью галактозной пробы является изучение способности ребенка усваивать пищевую галактозу в достаточной степени, чтобы предотвратить аномальное накопление метаболитов галактозы, обычно измеряемое как Gal-1P в крови или галактитол в моче. [1] Для младенцев с DG, у которых при постановке диагноза наблюдалось повышенное содержание метаболитов галактозы, этот тест можно использовать, чтобы увидеть, улучшилась ли способность ребенка перерабатывать галактозу. [ необходима цитата ]

Например, чтобы проверить метаболизм галактозы, измеряется базовый уровень Gal-1P, пока ребенок находится на диете с ограничением галактозы. Если уровень находится в пределах нормы (например, <1,0 мг/дл), родителю/опекуну рекомендуется подвергнуть своего ребенка диетической галактозе, то есть кормить ребенка диетой, которая включает нормальные уровни молока и молочных продуктов в течение 2–4 недель. Сразу после этого времени берется еще один образец крови и анализируется на уровень Gal-1P. Если этот второй результат все еще находится в пределах нормы, говорят, что ребенок прошел свою проверку галактозой, и ограничения по диетической галактозе, как правило, ослабляются или прекращаются. Если второй тест показывает повышенные уровни Gal-1P, родителю/опекуну может быть рекомендовано возобновить ограничение галактозы для ребенка, и проверку можно повторить через несколько месяцев. [1]

Прогноз

До недавнего времени было очень мало известно о результатах DG после раннего детства. Это было связано с тем, что многие младенцы с DG родились в штатах, где их не диагностировали с помощью NBS, а из тех, кому поставили диагноз, большинство были выписаны из-под метаболического наблюдения в раннем возрасте. Поэтому было неясно, подвергались ли дети старшего возраста с DG повышенному риску долгосрочных проблем развития, а также неясно, могут ли долгосрочные результаты развития DG быть изменены воздействием молока в первый год жизни. [1] Следует отметить, что преждевременная недостаточность яичников, распространенный результат среди девочек и женщин с классической галактоземией, была проверена гормональными исследованиями девочек с DG и продемонстрировала, что не является проблемой. [11]

Предшествующие исследования, касающиеся результатов развития детей с ДГ : Было опубликовано четыре исследования результатов развития детей с ДГ.

  • Первый [12] отчет, опубликованный в 2008 году, был пилотным исследованием, в котором рассматривались биохимические маркеры и результаты развития в группе из 28 малышей и детей младшего возраста с DG, некоторые из которых пили молоко в младенчестве, а некоторые — смесь с низким содержанием галактозы. Авторы обнаружили, что метаболиты галактозы были значительно повышены у младенцев, пьющих молоко, по сравнению с теми, кто пил смесь с низким содержанием галактозы. [10] Однако все дети показали результаты в пределах нормы по стандартизированным тестам на развитие ребенка.
  • Второе исследование [13], опубликованное в 2009 году, рассматривало детей в возрасте от 3 до 10 лет, проживающих в районе Большой Атланты, и задавалось вопросом, были ли дети, у которых в этой группе был диагностирован DG как у новорожденных, с большей вероятностью, чем у населения в целом, получали специальные образовательные услуги в школе. Ответ был да. В частности, 5 из 59 детей с DG в этой группе получали специальные образовательные услуги по речи/языку; эта доля была выше, чем сообщалось для местного населения. [ необходима цитата ]
  • Третий отчет, опубликованный в 2015 году, был очень небольшим пилотным исследованием, включающим прямые оценки 15 детей, все в возрасте от 6 до 11 лет; 15 имели DG и 5 не имели. [14] Дети в группе DG показали более медленную слуховую обработку, чем в контрольной группе. Группа DG также показала некоторые небольшие различия в слуховой памяти, рецептивном языке/навыках слушания, социально-эмоциональном функционировании, равновесии и мелкой моторной координации. [ необходима ссылка ]
  • В окончательном отчете, посвященном результатам развития детей с галактоземией Дуарте [3], опубликованном в 2019 году, рассматривались 350 детей в возрасте от 6 до 12 лет: 206 с DG и 144 контрольной группы. Из детей с DG около 40% пили молоко в младенчестве и около 60% пили смесь с низким содержанием галактозы. Исследователи провели прямые оценки в 5 областях развития для всех детей, получив 73 балла результатов, которые были проверены на возможную связь с DG. «Топ-10» результатов также были проверены на возможную связь с воздействием молока среди участников исследования с DG. Результаты четко продемонстрировали отсутствие значимой связи баллов для любого из протестированных результатов развития со статусом DG. Результаты также продемонстрировали отсутствие значимой связи баллов для протестированных результатов с диетическим воздействием молока в младенчестве среди детей с DG в исследовании. В рамках исследования эти результаты показывают, что дети с DG не подвержены повышенному риску проблем развития, и что воздействие молока в младенчестве не приводит к проблемам развития в более позднем детстве. [ необходима цитата ]

Эпидемиология

Распространенность DG в Соединенных Штатах (США) может быть оценена только потому, что нет настоящего надзора за населением для этого состояния. Различия в методах NBS приводят к очень разным показателям обнаружения в разных штатах. Например, в некоторых штатах США DG обнаруживается NBS у 1 из 3500 обследованных младенцев, в то время как в других штатах он по существу не обнаруживается. [4] Распространенность DG в популяции США оценивается примерно в 1 из 4000, [12] что более чем в 10 раз превышает распространенность классической галактоземии. [1] [2] Следует отметить, что из-за различных частот аллелей для аллелей G и D2 GALT в разных человеческих популяциях, [15] DG обнаруживается преимущественно среди младенцев европейского происхождения и только очень редко среди младенцев африканского или азиатского происхождения. [ необходима ссылка ]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklm Фридович-Кейл, Дж. и др., Вариант галактоземии Дуарте, в GeneReviews, Р. Пагон и др., Редакторы. 2014 г., Вашингтонский университет, Сиэтл. Обзор. ПМИД  25473725
  2. ^ ab Берри, Г., Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии, в GeneReviews, Р. Пагон и др., редакторы. 2014, Вашингтонский университет, Сиэтл. Обзор.
  3. ^ abcd Carlock, G., Fischer, ST, Lynch, ME, Potter, NL, Coles, CD, Epstein, MP, ... и Wilson, E., Результаты развития при галактоземии Дуарте. 2018 Pediatrics, doi: 10.1542/peds.2018-2516. PMID  30593450
  4. ^ abc Pyhtila, BM, et al., Скрининг новорожденных на галактоземию в Соединенных Штатах: взгляд назад, взгляд вокруг и взгляд вперед. JIMD Rep, 2015. 15: стр. 79-93. Обзор. PMID  24718839
  5. ^ Van Calcar SC, Bernstein LE, Rohr FJ, Scaman CH, Yannicelli S, Berry GT. Переоценка пожизненного строгого ограничения галактозы для управления питанием при классической галактоземии. Mol Genet Metab. 2014 июль;112(3):191-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.04.004. Epub 2014 мая. Обзор. PMID  24857409
  6. ^ Тран, Т.Т. и др., Вариант De Novo галактозо-1-P уридилилтрансферазы (GALT), ведущий к классической галактоземии. Представитель JIMD, 2015. 19: с. 1-6
  7. ^ Нишимура Y, Таджима G, Дви Бахагия A, Сакамото A, Оно H, Сакура N, Наито K, Хамакава M, Йоши C, Кубота M, Кобаяши K, Сахеки T. Дифференциальная диагностика легкой гипергалактоземии новорожденных, обнаруженной при массовом скрининге: клиническое значение визуализации воротной вены. J Inherit Metab Dis. 2004;27(1):11-8. PMID  14970742
  8. ^ abc Фернхофф, премьер-министр, Галактоземия Дуарте: насколько это сладко? Clin Chem, 2010. 56(7): с. 1045-6.
  9. ^ МакКэндлесс, С. Э., 2019. Ответ на вопрос старше большинства педиатров: что делать с галактоземией, вызванной вариантом Дуарте. Педиатрия, 143(1). doi: 10.1542/peds.2018-3292 PMID  30593448
  10. ^ ab Ficicioglu, C., et al., Мониторинг биохимического статуса у детей с галактоземией Дуарте: полезность галактозы, галактитола, галактоната и галактозо-1-фосфата. Clin Chem, 2010. 56(7): стр. 1177-82. PMID  20489133
  11. ^ Бадик, JR и др., Функция яичников при галактоземии Дуарте. Fertil Steril, 2011. 96(2): с. 469-473 е1. ПМИД  21719007
  12. ^ ab Ficicioglu, C., et al., Duarte (DG) галактоземия: пилотное исследование биохимической и нейроразвивающей оценки у детей, выявленной при скрининге новорожденных. Mol Genet Metab, 2008. 95(4): стр. 206-12.
  13. ^ Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. Долгосрочные проблемы развития речи и языка у детей с галактоземией Дуарте. Genet Med. 2009 Декабрь;11(12):874-9. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181c0c38d. PMID  19904210
  14. ^ Lynch ME, Potter NL, Coles CD, Fridovich-Keil JL. Результаты развития детей школьного возраста с галактоземией Дуарте: пилотное исследование. JIMD Rep. 2015;19:75-84. doi: 10.1007/8904_2014_370. Epub 2015 Feb 15. PMID  25681083
  15. ^ Карни и др. Происхождение, распределение и экспрессия аллеля Дуарте-2 (D2) галактозо-1-фосфат уридилилтрансферазы. Hum Mol Genet. 2009 1 мая;18(9):1624-32. doi: 10.1093/hmg/ddp080. Epub 2009 18 февраля.

Дальнейшее чтение

  • Фернандес, Джон; Содюбрей, Жан-Мари; Берге, Жорж ван ден (2013-03-14). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. ISBN 9783662031476.
  • Леонард, Дебра ГБ (2007-11-25). Молекулярная патология в клинической практике. Springer Science & Business Media. ISBN 9780387332277.
  • Веб-сайт Галактоземии Дуарте
  • Сайт Фонда Галактоземии
  • Статья Дуарте о вариантной галактоземии в GeneReviews
  • Краткое изложение исследования галактоземии Дуарте на PCORI.org
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Галактоземия_Дуарте&oldid=1256786035"