Энтректиниб
Ингибитор TKI, используемый для лечения рака

Фармацевтическая смесь
Энтректиниб
Клинические данные
Торговые наименованияРозлитрек
Другие именаRXDX-101, NMS-E628
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса619049
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D [1]
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковПротивоопухолевое средство
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [1]
  • CA : только ℞ [2] [3]
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [4]
  • США : только ℞ [5]
  • ЕС : только по рецепту [6] [7]
Идентификаторы
  • N- [5-(3,5-Дифторбензил)-1H - индазол-3-ил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(тетрагидро-2H - пиран-4-иламино)бензамид
Номер CAS
  • 1108743-60-7
CID PubChem
  • 25141092
PubChem SID
  • 347828307
DrugBank
  • DB11986
ChemSpider
  • 24808589
УНИИ
  • L5ORF0AN1I
КЕГГ
  • Д10926
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:195558
ChEMBL
  • ChEMBL1983268
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID101026450
Химические и физические данные
ФормулаС31Н34F2N6O2​​​​​​​​​
Молярная масса560,650  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CN1CCN(c2ccc(C(=O)Nc3n[nH]c4ccc(Cc5cc(F)cc(F)c5)cc34)c(NC3CCOCC3)c2)CC1
  • ИнЧИ=1S/C31H34F2N6O2/c1-38-8-10-39(11-9-38)25-3-4-26(29(19-25)34-24-6-12-41-13-7- 24)31(40)35-30-27- 17-20(2-5-28(27)36-37-30)14-21-15-22(32)18-23(33)16-21/ч2-5,15-19,24,34Н, 6-14H2,1H3,(H2,35,36,37,40)
  • Ключ:HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N

Энтректиниб , продаваемый под торговой маркой Rozlytrek , является противораковым препаратом, используемым для лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легких и NTRK-положительных солидных опухолей. [5] Это селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI) тропомиозиновых рецепторных киназ (TRK) A, B и C, онкогена C-ros 1 ( ROS1 ) и киназы анапластической лимфомы (ALK). [5]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают усталость, запор, дисгевзию (нарушения вкуса), отек (опухоль с задержкой жидкости), головокружение , диарею , тошноту (плохое самочувствие), дизестезию (неприятное и ненормальное ощущение при прикосновении), одышку (затрудненное дыхание), анемию (низкий уровень эритроцитов), увеличение веса, повышение уровня креатинина в крови (возможный признак проблем с почками), боль, когнитивные расстройства (проблемы со способностью думать, учиться и запоминать), рвоту, кашель и лихорадку. [6] [8]

Он был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 года, [8] [9] [10] в Австралии в мае 2020 года, [1] и в Европейском союзе в июле 2020 года. [6]

Медицинское применение

В США энтректиниб показан для лечения пациентов с раком, положительным по ROS1 (имеющим определенную генетическую особенность (биомаркер)). [5] Его следует использовать у пациентов с солидными опухолями, которые: [11]

  • вызваны определенными аномальными генами нейротрофической рецепторной тирозиновой киназы (NTRK), и
  • распространились или если операция по удалению рака может вызвать серьезные осложнения, и
  • нет приемлемого лечения, или рак вырос или распространился при другом лечении

Энтректиниб не одобрен для применения у лиц младше двенадцати лет. [5] [6] [11]

В Европейском союзе энтректиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых и подростков в возрасте двенадцати лет и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слияние генов нейротрофической тирозиновой рецепторной киназы (NTRK) [6]

  • у которых заболевание местно распространяется, имеет метастазы или хирургическое вмешательство может привести к тяжелым осложнениям, и [6]
  • которые ранее не получали ингибитор NTRK [6]
  • у которых нет удовлетворительных вариантов лечения. [6]

Он также показан для лечения взрослых с ROS1-положительным прогрессирующим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), ранее не получавших лечения ингибиторами ROS1. [6]

Побочные эффекты

Распространенные побочные эффекты энтректиниба включают усталость, запор, дисгевзию, отек, головокружение, диарею, тошноту, дизестезию, одышку, миалгию, когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель, рвоту, лихорадку, артралгию и нарушения зрения. [8]

Наиболее серьезными побочными эффектами энтректиниба являются застойная сердечная недостаточность, нарушения со стороны центральной нервной системы, переломы скелета, гепатотоксичность, гиперурикемия, удлинение интервала QT и нарушения зрения. [8]

История

В США энтректиниб имеет статус орфанного препарата и статус редкого детского заболевания для лечения нейробластомы и статус орфанного препарата для лечения TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и метастатического колоректального рака (мКРР). [12] [ неудачная проверка ] Он имеет статус орфанного препарата ЕС для лечения нейробластомы. [13] FDA одобрило энтректиниб для людей с ROS1-положительным, метастатическим немелкоклеточным раком легких и солидными опухолями, положительными по слиянию генов NTRK. [14] Это первое одобренное FDA лечение, разработанное для воздействия как на ROS1, так и на NTRK, которое также показывает ответ при раке, который распространился на мозг. [15] В июне 2019 года Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) одобрило препарат для лечения взрослых и детей с рецидивирующими солидными опухолями, положительными по слиянию NTRK. [16]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило энтректиниб на основании доказательств, полученных в ходе четырех клинических испытаний с участием 355 пациентов с различными типами солидных опухолей: испытание 1 (EudraCT 2012-000148-88), испытание 2 (NCT02097810), испытание 3 (NCT02568267) [17] и испытание 4 (NCT02650401). [18] Испытания проводились в Соединенных Штатах, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе. [18] [11]

FDA предоставило энтректинибу ускоренное одобрение, приоритетное рассмотрение , статус прорывной терапии и статус орфанного препарата . [8] Одобрение Розлитрека было предоставлено компании Genentech, Inc. [8]

Механизм действия

Процесс опухолеобразования часто включает в себя события активации протеинкиназы, которые могут быть результатом либо мутаций , либо хромосомных перестроек. [19] [20] Перестройки генов, приводящие к экспрессии конститутивно активированных рецепторов слияния тирозинкиназы , все чаще определяются как общая черта злокачественных новообразований за последние три десятилетия, и был продемонстрирован успех использования этих перестроек в качестве мишеней для разработки лекарств. [20] [21]

Экспрессия таких слияний генов в опухоли может создать явление, называемое « зависимостью от онкогенов », при котором опухоль становится зависимой от сигнализации аберрантного пути киназы, тем самым делая ее выживание и продолжающуюся пролиферацию исключительно чувствительными к целенаправленному ингибированию с помощью низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы. [20] Экспрессия белков, кодируемых этими генами слияния тирозинкиназы, в большинстве случаев может быть показана как функционирующая независимо как онкогенные драйверы, способные активировать критические нисходящие пути, вовлеченные в злокачественный фенотип, что приводит к трансформации клеток in vitro . [20] Некоторые из наиболее важных киназ, которые, как было показано, подвергаются перестройке при раке человека, включают анапластическую лимфома киназу (ALK), ROS1 киназу и нейротрофические рецепторные тирозинкиназы (NTRK). [20] [21] [22] [23]

Энтректиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы со специфичностью, при низких наномолярных концентрациях, ко всем трем белкам Trk (кодируемым генами NTRK1, 2 и 3 соответственно), а также к тирозинкиназам рецепторов ROS1 и ALK. [24] Препарат вводится перорально один раз в день и изучается [ когда? ] у пациентов, у которых в опухолях были выявлены слияния в NTRK1/2/3, ALK или ROS1 . [25] Как ингибитор ROS1, энтректиниб продемонстрировал в клеточных антипролиферативных исследованиях, что он имеет в 36 раз большую эффективность против ROS1 по сравнению с другим коммерчески доступным ингибитором ROS1, кризотинибом. [26]

ЦельТркАТркБTrkCРОС1АЛК
IC50 ( нМ )1.70.10.10.21.6 [27]

Энтректиниб также продемонстрировал эффективность in vitro против потенциальных мутаций резистентности к ингибиторам Trk, таких как NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S. [26]

Клиническая разработка

В настоящее время [ когда? ] энтректиниб проходит испытания в глобальном клиническом исследовании II фазы под названием STARTRK-2. [17] Промежуточные результаты двух продолжающихся испытаний I фазы были представлены на конференции Американской ассоциации по исследованию рака AACR 2016 года в апреле 2016 года: [26] среди пациентов, получавших энтректиниб, у четырех пациентов были опухоли, содержащие слияния NTRK, включая пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), метастатическим колоректальным раком , раком слюнных желез и астроцитомой. [ требуется ссылка ]

Предварительные результаты, полученные с энтректинибом в исследованиях фазы I у пациентов со слияниями NTRK/ROS1/ALK, привели к началу открытого многоцентрового глобального исследования корзины фазы II [17] для изучения использования энтректиниба у пациентов с опухолями с этими перестройками генов. В исследование будут включены все пациенты с солидной опухолью, имеющие доказательства слияния NTRK/ROS1/ALK, при условии, что пациент соответствует всем остальным критериям включения. Примерами таких типов опухолей являются НМРЛ , мКРР , рак слюнных желез , саркома , меланома , рак щитовидной железы , глиобластома , астроцитома , холангиокарцинома , лимфома и другие. [ требуется цитирование ]

Общество и культура

Он был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 года [10] и в Австралии в мае 2020 года [1].

Экономика

Исследования энтректиниба проводились компанией Ignyta Pharmaceuticals. [28] 21 декабря 2017 года компания Roche объявила о планах покупки Ignyta за 1,7 млрд долларов. [29]

Имена

Энтректиниб — международное непатентованное наименование (МНН). [30]

Ссылки

  1. ^ abcd "Rozlytrek Australian prescription medicine decision summary". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 25 мая 2020 г. Получено 16 августа 2020 г.
  2. ^ "Rozlytrek Product information". Health Canada . Получено 29 мая 2022 г. .
  3. ^ «Краткая основа решения (SBD) для Розлитрека» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
  4. ^ "Rozlytrek 100 мг твердые капсулы - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . Получено 11 сентября 2020 г. .
  5. ^ abcde "Rozlytrek-entrectinib capsule". DailyMed . 8 июня 2020 г. Получено 16 августа 2020 г.
  6. ^ abcdefghi "Rozlytrek EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 26 мая 2020 г. Получено 11 сентября 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ "Rozlytrek Product information". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  8. ^ abcdef «FDA одобряет третий онкологический препарат, который воздействует на ключевой генетический фактор рака, а не на конкретный тип опухоли». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 15 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 14 сентября 2019 г. Получено 23 ноября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  9. ^ "FDA одобряет препарат Rozlytrek (энтректиниб) компании Genentech для людей с ROS1-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких и NTRK-положительными солидными опухолями с слиянием генов". Genentech (пресс-релиз) . Получено 16 августа 2019 г.
  10. ^ ab "Пакет одобрения препарата: Rozlytrek". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 16 сентября 2019 г. Получено 23 ноября 2019 г.
  11. ^ abc "Обзор испытаний лекарственных препаратов: Rozlytrek (солидные опухоли)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 сентября 2019 г. Получено 23 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  12. ^ "Ignyta получает статус орфанного препарата от FDA для энтректиниба для лечения молекулярно определенных подтипов немелкоклеточного рака легких". Архивировано из оригинала 31 октября 2018 г. Получено 20 апреля 2016 г.
  13. ^ House DW (8 декабря 2015 г.). «Энтректиниб компании Ignyta — орфанный препарат для лечения нейробластомы в Европе». Seeking Alpha .
  14. ^ "FDA одобряет препарат Rozlytrek (Entrectinib) компании Roche для людей с ROS1-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких и солидными опухолями с положительным слиянием генов NTRK". F. Hoffmann-La Roche Ltd.
  15. ^ "FDA одобряет Entrectinib для лечения ROS1+ NSCLC и NTRK+ Solid Tumors". TargetedOnc . Архивировано из оригинала 16 августа 2019 г. Получено 16 августа 2019 г.
  16. ^ "Япония становится первой страной, одобрившей персонализированный препарат Rozlytrek компании Roche". Roche (пресс-релиз). 18 июня 2019 г. Получено 23 ноября 2019 г.
  17. ^ abc Номер клинического исследования NCT02568267 для «Исследования корзины энтректиниба (RXDX-101) для лечения пациентов с солидными опухолями, содержащими перестройки генов NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1 или ALK (слияния) (STARTRK-2)» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ ab "Обзор испытаний лекарственных препаратов: Rozlytrek (немелкоклеточный рак легких)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 12 сентября 2019 г. Получено 23 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  19. ^ Puig de la Bellacasa R, Karachaliou N, Estrada-Tejedor R, Teixidó J, Costa C, Borrell JI (апрель 2013 г.). «ALK и ROS1 как совместная цель для лечения рака легких: обзор». Translational Lung Cancer Research . 2 (2): 72– 86. doi :10.3978/j.issn.2218-6751.2013.03.1 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMC 4369855. PMID  25806218 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  20. ^ abcde Shaw AT, Hsu PP, Awad MM, Engelman JA (ноябрь 2013 г.). «Перестройки гена тирозинкиназы при эпителиальных злокачественных новообразованиях». Nature Reviews. Cancer . 13 (11): 772– 787. doi :10.1038/nrc3612. PMC 3902129. PMID 24132104  . 
  21. ^ ab Stransky N, Cerami E, Schalm S, Kim JL, Lengauer C (сентябрь 2014 г.). «Пейзаж слияний киназ при раке». Nature Communications . 5 : 4846. Bibcode :2014NatCo...5.4846S. doi :10.1038/ncomms5846. PMC 4175590 . PMID  25204415. 
  22. ^ Wiesner T, He J, Yelensky R, Esteve-Puig R, Botton T, Yeh I и др. (20 января 2014 г.). «Слияния киназ часто встречаются при опухолях Шпица и шпицоидных меланомах». Nature Communications . 5 : 3116. Bibcode :2014NatCo...5.3116W. doi :10.1038/ncomms4116. PMC 4084638 . PMID  24445538. 
  23. ^ Berge EM, Doebele RC (февраль 2014 г.). «Целевая терапия немелкоклеточного рака легких: новые мишени онкогенов после успеха рецептора эпидермального фактора роста». Семинары по онкологии . 41 (1): 110– 125. doi : 10.1053 /j.seminoncol.2013.12.006. PMC 4159759. PMID  24565585. 
  24. ^ Айер Р., Верманн Л., Голден Р.Л., Нарапараджу К., Кроучер Дж.Л., Макфарланд С.П. и др. (март 2016 г.). «Энтректиниб — мощный ингибитор нейробластом, вызываемых Trk, в мышиной модели с ксенотрансплантатом». Cancer Letters . 372 (2): 179– 186. doi :10.1016/j.canlet.2016.01.018. PMC 4792275 . PMID  26797418. 
  25. ^ Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R и др. (апрель 2016 г.). «Энтректиниб, ингибитор Pan-TRK, ROS1 и ALK с активностью при множественных молекулярно определенных онкологических показаниях». Molecular Cancer Therapeutics . 15 (4): 628– 639. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758 . PMID  26939704.
  26. ^ abc Drilon A, De Braud FG, Siena S, Ou SH, Patel M, Ahn MJ и др. (июль 2016 г.). "Abstract CT007: Entrectinib, an oral pan-Trk, ROS1, and ALK inhibitor in TKI-naïve patients with advanced solid tumors harboring gene rerangements: Updated phase I results" (PDF) . Cancer Research . 15 (76 14_Supplement): CT007. doi :10.1158/1538-7445.AM2016-CT007. Архивировано из оригинала (PDF) 16 августа 2016 г.
  27. ^ Siena S, Drilon AE, Ou IS, Farago AF, Patel M, Bauer TM, Hong D, Liu SV, Lee J, Patel R, Schechet L (сентябрь 2015 г.). "29LBA Entrectinib (RXDX-101), оральный ингибитор пан-Trk, ROS1 и ALK у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, содержащими перестройки генов". European Journal of Cancer . 51 : S724–5. doi :10.1016/S0959-8049(16)31947-5.
  28. ^ Pacenta HL, Macy ME (2018). «Энтректиниб и другие ингибиторы ALK/TRK для лечения нейробластомы». Drug Design, Development and Therapy . 12 : 3549–3561 . doi : 10.2147/DDDT.S147384 . PMC 6204873. PMID  30425456 . 
  29. ^ Mulier T, Naomi K (22 декабря 2017 г.). «Roche купит американского производителя лекарств от рака Ignyta за 1,7 млрд долларов». Bloomberg . Получено 16 февраля 2018 г.
  30. ^ Всемирная организация здравоохранения (2016). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые МНН: список 75». WHO Drug Information . 30 (1): 114. hdl : 10665/331046 .
  • «Энтректиниб». Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
  • «Энтректиниб». Национальный институт рака. 16 сентября 2019 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Entrectinib&oldid=1254901498"