Эндотелиальная клетка-предшественник

Эндотелиальная прогениторная клетка (или EPC ) — это термин, который применяется к нескольким различным типам клеток, которые играют роль в регенерации эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов . Эндотелиальные клетки роста — это подтип EPC, предназначенный для формирования эндотелиальных клеток. [1] Несмотря на историю и противоречия, EPC во всех своих формах остается перспективной целью исследований в области регенеративной медицины .

История и противоречия

В процессе развития эндотелий возникает в тесном контакте с кроветворной системой . Это, а также существование гемогенного эндотелия , привело к вере и поиску взрослых гемангиобластоподобных или ангиобластоподобных клеток; клеток, которые могли бы дать начало функциональной сосудистой системе у взрослых. [2] Существование эндотелиальных прогениторных клеток предполагалось с середины двадцатого века, однако их существование не было подтверждено до 1990-х годов, когда Асахара и др. опубликовали открытие первого предполагаемого EPC. [3]

Недавно разгорелись споры по поводу определения истинных эндотелиальных предшественников. [4] Хотя клетки, полученные из костного мозга, по-видимому, локализуются в поврежденных сосудах и способствуют ангиогенному переключению, другие исследования показали, что эти клетки не вносят прямого вклада в функциональный эндотелий, а действуют через паракринные методы, обеспечивая поддержку резидентным эндотелиальным клеткам. [5] [6] Хотя некоторые другие авторы оспаривали это и утверждали, что они являются истинными EPC, [7] многие исследователи начали называть эти клетки клетками колониеобразующей единицы-Хилла (КОЕ-Хилл) или циркулирующими ангиогенными клетками (ЦАК) (в зависимости от метода выделения), подчеркивая их роль как гемопоэтических миелоидных клеток, участвующих в содействии росту новых сосудов. [8] [9]

Молекулярно-генетический анализ предполагаемых популяций EPC раннего отростка предполагает, что они действительно имеют моноцитоподобные паттерны экспрессии и поддерживают существование отдельной популяции предшественников, позднего отростка или эндотелиальной колониеобразующей клетки (ECFC). [10] Кроме того, клетки раннего отростка поддерживают другие функции моноцитов, такие как высокое поглощение Dil-Ac-LDL и туши и низкую экспрессию eNOS . Также показано, что эти исходные, ранние отростки, CFU-Hill или CAC экспрессируют CD14 , липополисахаридный рецептор, экспрессируемый моноцитами, но не эндотелиальными клетками. [11]

Клетки, образующие эндотелиальные колонии, представляют собой отдельную популяцию, которая, как было обнаружено, обладает потенциалом дифференцироваться и способствовать восстановлению сосудов. В настоящее время известно, что ECFC являются резидентными клетками-предшественниками у взрослых, которые сохраняют некоторую васкулогенную способность. [12]

Классификации

По методу изоляции и функции клеток были описаны три основные популяции предполагаемых взрослых EPC. Поведение клеток можно найти в следующей таблице. [9] [13]

Поведение .. \\ .. НаселениеКолониеобразующая единица – ХиллЦиркулирующие ангиогенные клеткиКлетка, образующая эндотелиальную колонию
Клональный пролиферативный статус--+
Возможность перекрытия--+
Формирование трубок in vitro+/-+/-+
Формирование сосудов in vivo de novo--+
Направление к ишемическим участкам in vivo+++
Паракринная поддержка ангиогенеза+++

EPC также имеют вариабельные фенотипические маркеры, используемые для идентификации. К сожалению, не существует уникальных маркеров для эндотелиальных предшественников, которые не были бы общими с другими эндотелиальными или гемопоэтическими клетками, что способствовало историческим спорам вокруг этой области. Подробный обзор современных маркеров можно найти в следующей таблице. [2] [13]

Маркер .. \\ .. НаселениеКолониеобразующая единица – ХиллЦиркулирующие ангиогенные клеткиКлетка, образующая эндотелиальную колонию
Экспрессия CD34+/-+/-+/-
Экспрессия CD133++-
Экспрессия CD45+/-+/--
Экспрессия CD146+/-+/-+
Экспрессия VE-кадгерина+/-+/-++
Экспрессия CD115++-
Экспрессия CD31 (PECAM)+++
Экспрессия CD14++-
экспрессия CD105+++
Экспрессия CD117 (ckit)+++/-
Экспрессия VEGFR1+++
Экспрессия VEGFR2 (KDR/Flk1)++++
выражение TIE-2+++
Экспрессия CXCR4+++/-
выражение фактора фон Виллебранда+/-+/-+
АЛДГЯркийЯркийЯркий
поглощение ЛПНП в ац+++

Колониеобразующая единица – Хилл

Первоначально выделенная Асахарой ​​и соавторами, популяция CFU-Hill представляет собой ранний отросток, сформированный путем высева мононуклеарных клеток периферической крови на покрытые фибронектином чашки Петри, что обеспечивает адгезию и истощение неприлипающих клеток, а также изоляцию отдельных колоний. [8] [9]

Циркулирующие ангиогенные клетки

Аналогичный метод заключается в культивировании мононуклеарной фракции периферической крови в дополненной среде роста эндотелия, удалении не прилипших клеток и изоляции оставшихся. Хотя эти клетки демонстрируют некоторые эндотелиальные характеристики, они не образуют колоний. [8] [9]

Клетка, образующая эндотелиальную колонию

Клетки, образующие эндотелиальные колонии , являются поздним типом клеток роста; то есть они изолируются только после значительно более длительного культивирования, чем клетки CFU-Hill. ECFC изолируются путем высевания мононуклеарной фракции периферической крови на покрытые коллагеном пластины, удаления неприлипших клеток и культивирования в течение недель до появления колоний с характерной морфологией булыжника. Эти клетки фенотипически похожи на эндотелиальные клетки и, как было показано, создают сосудоподобные структуры in vitro и in vivo. [8] [9]

Разработка

Некоторые развивающиеся клетки могут быть похожими или такими же, как другие эндотелиальные предшественники, хотя обычно их не называют EPC. Гемангиобласты (или их аналог in vitro, клетки, образующие бластные колонии) — это клетки, которые, как полагают, дают начало как эндотелиальной, так и кроветворной системам на раннем этапе развития. Ангиобласты , как полагают, являются формой ранних предшественников или стволовых клеток, которые дают начало только эндотелию. Совсем недавно мезоангиобласты были теоретически предложены как клетки, дающие начало нескольким мезодермальным тканям. [14] [15] [16]

Функция

Роль в росте опухоли

Эндотелиальные клетки-предшественники, вероятно, важны для роста опухоли и считаются критически важными для метастазирования и ангиогенеза. [17] [18] [19] Было проведено большое количество исследований предполагаемых EPC, полученных из костного мозга CFU-Hill. Абляция эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге приводит к значительному снижению роста опухоли и развития сосудистой сети. Это указывает на то, что эндотелиальные клетки-предшественники представляют собой новые терапевтические мишени. [20] Ингибитор связывания ДНК 1 ( ID1 ) использовался в качестве маркера для этих клеток; [21] это позволяет отслеживать EPC от костного мозга до крови, до опухолевой стромы и даже включать в сосудистую сеть опухоли.

Недавно было обнаружено, что miRNAs регулируют биологию EPC и ангиогенез опухоли. Эта работа Plummer et al. обнаружила, что в частности нацеливание miRNAs miR-10b и miR-196b привело к значительным дефектам в опосредованном ангиогенезом росте опухоли за счет снижения мобилизации проангиогенных EPCs в опухоль. Эти результаты указывают на то, что направленное нацеливание этих miRNAs в EPCs может привести к новой стратегии ингибирования ангиогенеза опухоли. [22]

Исследования показали, что ECFC и эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) обладают способностью к миграции опухолей и неоангиогенезу даже большей, чем другие гемопоэтические клетки CD34+ при имплантации мышам с иммунодефицитом, что позволяет предположить, что эндотелиальные предшественники играют ключевую роль, но дополнительно подтверждает важность обоих типов клеток в качестве мишеней для фармакологической терапии . [23]

Роль в сердечно-сосудистых заболеваниях

Более высокие уровни циркулирующих «эндотелиальных прогениторных клеток» были обнаружены в кровотоке пациентов, предсказывали лучшие результаты, и у пациентов наблюдалось меньше повторных сердечных приступов, [24] хотя статистические корреляции между этими результатами и количеством циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток были скудными в первоначальном исследовании. Эндотелиальные прогениторные клетки мобилизуются после инфаркта миокарда, и они функционируют для восстановления выстилки кровеносных сосудов, поврежденных во время сердечного приступа.

Ряд небольших фаз клинических испытаний начали указывать на EPC как на потенциальное лечение различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Например, годичная «Трансплантация клеток-предшественников и усиление регенерации при остром инфаркте миокарда» (TOPCARE-AMI) изучала терапевтический эффект инфузии ex vivo расширенных EPC костного мозга и обогащенных культурой EPC, полученных из периферической крови, 20 пациентам с острым инфарктом миокарда (ИМ). Через четыре месяца были обнаружены значительные улучшения фракции выброса желудочков, геометрии сердца, резерва коронарного кровотока и жизнеспособности миокарда (Shantsila, Watson, & Lip). Аналогичное исследование изучало терапевтический эффект EPC при ишемии ног, вызванной тяжелым заболеванием периферических артерий. В ходе исследования образец крови, богатой EPC, вводился в икроножные мышцы 25 пациентов. Через 24 недели наблюдалось увеличение количества коллатеральных сосудов и улучшение восстановления перфузии крови. Также было отмечено улучшение состояния при болях в покое и при ходьбе без боли [25].

Роль в заживлении ран

Роль эндотелиальных клеток-предшественников в заживлении ран остается неясной. Было замечено, что кровеносные сосуды входят в ишемическую ткань в процессе, вызванном механическим принудительным проникновением существующих капилляров в бессосудистую область, и, что важно, вместо прорастания ангиогенеза . Эти наблюдения противоречат прорастанию ангиогенеза, вызванного EPC. В совокупности с невозможностью найти эндотелий, полученный из костного мозга, в новой сосудистой системе, в настоящее время существует мало материальных подтверждений постнатального васкулогенеза. Вместо этого ангиогенез, вероятно, вызван процессом физической силы. [26]

Роль в эндометриозе

При эндометриозе до 37% микрососудистого эндотелия эктопической эндометриальной ткани, по-видимому, происходит из эндотелиальных клеток-предшественников. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Medina RJ, O'Neill CL, Humphreys MW, Gardiner TA, Stitt AW (2010). «Вырост эндотелиальных клеток: характеристика и их потенциал для обращения вспять ишемической ретинопатии». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 51 (11): 5906– 13. doi : 10.1167/iovs.09-4951 . PMID  20554606.
  2. ^ ab Pelosi E, Castelli G, Testa U (2014). «Эндотелиальные предшественники». Blood Cells Mol. Dis . 52 (4): 186– 94. doi :10.1016/j.bcmd.2013.11.004. PMID  24332583.
  3. ^ Асахара Т, Мурохара Т, Салливан А, Сильвер М, ван дер Зи Р, Ли Т, Витценбихлер Б, Шаттман Г, Иснер Дж. М. (1997). «Выделение предполагаемых прогениторных эндотелиальных клеток для ангиогенеза». Science . 275 (5302): 964– 67. doi :10.1126/science.275.5302.964. PMID  9020076. S2CID  44878638.
  4. ^ Yoder MC, Ingram DA (2009). «Эндотелиальные клетки-предшественники: продолжающиеся споры об определении этих клеток и их роли в неоангиогенезе в системе мышей». Curr. Opin. Hematol . 16 (4): 269–73 . doi :10.1097/MOH.0b013e32832bbcab. PMID  19417649. S2CID  24786196.
  5. ^ Purhonen S, Palm J, Rossi D, Kaskenpää N, Rajantie I, Ylä-Herttuala S, Alitalo K, Weissman IL, Salven P (2008). «Циркулирующие эндотелиальные предшественники костного мозга не способствуют образованию сосудистого эндотелия и не нужны для роста опухоли». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (18): 6620– 25. Bibcode :2008PNAS..105.6620P. doi : 10.1073/pnas.0710516105 . PMC 2365563 . PMID  18443294. 
  6. ^ Salven, P.; Purhonen, S.; Rossi, D.; Yla-Herttuala, S.; Alitalo, K.; Weissman, IL (2008). "Ответ Kerbel et al.: EPCs снова заявляют, что они необходимы в других моделях, несмотря на невоспроизводимость оригинальных экспериментов, в которых они были введены". Труды Национальной академии наук . 105 (34): E55. Bibcode : 2008PNAS..105E..55S. doi : 10.1073/pnas.0805971105 . ISSN  0027-8424. PMC 2527967 . 
  7. ^ Kerbel RS, Benezra R, Lyden DC, Hattori K, Heissig B, Nolan DJ, Mittal V, Shaked Y, Dias S, Bertolini F, Rafii S (2008). "Эндотелиальные клетки-предшественники являются клеточными концентраторами, необходимыми для неоангиогенеза некоторых агрессивных аденокарцином и метастатического перехода, но не аденом". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (34): E54, ответ автора E55. Bibcode :2008PNAS..105E..54K. doi : 10.1073/pnas.0804876105 . PMC 2527966 . PMID  18715995. 
  8. ^ abcd Prater DN, Case J, Ingram DA, Yoder MC (2007). «Рабочая гипотеза переопределения эндотелиальных клеток-предшественников». Leukemia . 21 (6): 1141– 49. doi : 10.1038/sj.leu.2404676 . PMID  17392816.
  9. ^ abcde Basile DP, Yoder MC (2014). «Циркулирующие и тканевые резидентные эндотелиальные клетки-предшественники». J. Cell. Physiol . 229 (1): 10– 16. doi :10.1002/jcp.24423. PMC 3908443. PMID 23794280  . 
  10. ^ Medina RJ, O'Neill CL, Sweeney M, Guduric-Fuchs J, Gardiner TA, Simpson DA, Stitt AW (2010). «Молекулярный анализ подтипов эндотелиальных прогениторных клеток (EPC) выявляет две различные популяции клеток с различной идентичностью». BMC Med. Genom . 3 : 18. doi : 10.1186/1755-8794-3-18 . PMC 2881111. PMID  20465783 . 
  11. ^ Zhang SJ, Zhang H, Wei YJ, Su WJ, Liao ZK, Hou M, Zhou JY, Hu SS (2006). «Взрослые эндотелиальные клетки-предшественники из периферической крови человека поддерживают функцию моноцитов/макрофагов в течение всей культуры in vitro». Cell Res . 16 (6): 577–84 . doi : 10.1038/sj.cr.7310075 . PMID  16775629.
  12. ^ Ingram DA, Mead LE, Tanaka H, ​​Meade V, Fenoglio A, Mortell K, Pollok K, Ferkowicz MJ, Gilley D, Yoder MC (2004). «Идентификация новой иерархии эндотелиальных клеток-предшественников с использованием периферической и пуповинной крови человека». Blood . 104 (9): 2752– 60. doi : 10.1182/blood-2004-04-1396 . PMID  15226175.
  13. ^ ab Parham, Kate A.; Pitson, Stuart M.; Bonder, Claudine S. (2014). «Регулирование EPC: ворота к формированию кровеносных сосудов». New Journal of Science . 2014 : 1– 16. doi : 10.1155/2014/972043 . ISSN  2356-7740.
  14. ^ Kovacic JC , Moore J, Herbert A, Ma D, Boehm M, Graham RM (2008). «Эндотелиальные клетки-предшественники, ангиобласты и ангиогенез – старые термины, пересмотренные с современной точки зрения». Trends Cardiovasc. Med . 18 (2): 45–51 . doi :10.1016/j.tcm.2007.12.002. PMID  18308194.
  15. ^ Timmermans F, Plum J, Yöder MC, Ingram DA, Vandekerckhove B, Case J (2009). «Эндотелиальные клетки-предшественники: определенная идентичность?». J. Cell. Mol. Med . 13 (1): 87– 102. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00598.x. PMC 3823038. PMID  19067770 . 
  16. ^ Cossu G, Bianco P (2003). «Мезоангиобласты – сосудистые предшественники внесосудистых мезодермальных тканей». Curr. Opin. Genet. Dev . 13 (5): 537– 42. doi :10.1016/j.gde.2003.08.001. PMID  14550421.
  17. ^ Гао Д; и др. (2008). «Эндотелиальные клетки-предшественники контролируют ангиогенное переключение при метастазах в легкие у мышей». Science . 319 (5860): 195–98 . Bibcode :2008Sci...319..195G. doi :10.1126/science.1150224. PMID  18187653. S2CID  12577022.
  18. ^ Nolan DJ; et al. (2007). «Эндотелиальные клетки-предшественники костного мозга являются основным фактором неоваскуляризации зарождающихся опухолей». Genes & Development . 21 (12): 1546–58 . doi :10.1101/gad.436307. PMC 1891431 . PMID  17575055. 
  19. ^ Милошевич, Владан; Эдельманн, Рейдунн Дж.; Фоссе, Йоханна Хол; Остман, Арне; Акслен, Ларс А. (2022), Акслен, Ларс А.; Уотник, Рэндольф С. (ред.), «Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток в злокачественных опухолях», Биомаркеры микроокружения опухоли , Cham: Springer International Publishing, стр.  31–52 , doi :10.1007/978-3-030-98950-7_3, ISBN 978-3-030-98950-7, получено 2022-07-13
  20. ^ Mellick As; Plummer PN; et al. (2010). «Использование ингибитора фактора транскрипции ДНК-связывающего 1 для селективного воздействия на эндотелиальные клетки-предшественники предлагает новые стратегии для ингибирования ангиогенеза и роста опухолей». Cancer Research . 70 (18): 7273– 82. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1142. PMC 3058751 . PMID  20807818. 
  21. ^ Lyden, D.; Hattori, K.; Dias, S.; Costa, C.; Blaikie, P.; Butros, L.; Chadburn, A.; Heissig, B.; Marks, W.; Witte, L.; Wu, Y.; Hicklin, D.; Zhu, Z.; Hackett, NR; Crystal, RG; Moore, MAS; Hajjar, KA; Manova, K.; Benezra, R.; Rafii, S. (2001). «Нарушение набора эндотелиальных и гемопоэтических клеток-предшественников, полученных из костного мозга, блокирует ангиогенез и рост опухоли». Nature Medicine . 7 (11): 1194– 201. doi :10.1038/nm1101-1194. PMID  11689883. S2CID  12961562.
  22. ^ Plummer PN; et al. (2012). «МикроРНК регулируют ангиогенез опухолей, модулируемый эндотелиальными прогениторными клетками». Cancer Research . 73 (1): 341– 52. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-0271 . hdl : 10536/DRO/DU:30063097 . PMID  22836757.
  23. ^ Bieback K, Vinci M, Elvers-Hornung S, Bartol A, Gloe T, Czabanka M, Klüter H, Augustin H, Vajkoczy P (2013). «Набор колониеобразующих эндотелиальных клеток, полученных из человеческой пуповинной крови, в места ангиогенеза опухоли». Cytotherapy . 15 (6): 726–39 . doi :10.1016/j.jcyt.2013.01.215. PMID  23491253.
  24. ^ Вернер Н. и др. (2005). «Циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники и сердечно-сосудистые исходы». New England Journal of Medicine . 353 (10): 999–1007 . doi : 10.1056/NEJMoa043814 . PMID  16148285.
  25. ^ Shantsila E; et al. (2007). «Эндотелиальные клетки-предшественники при сердечно-сосудистых заболеваниях». Журнал Американского колледжа кардиологии . 49 (7): 741–52 . doi : 10.1016/j.jacc.2006.09.050 . PMID  17306702.
  26. ^ Kilarski WW; et al. (2009). «Биомеханическая регуляция роста кровеносных сосудов во время васкуляризации тканей». Nature Medicine . 15 (6): 657– 64. doi :10.1038/nm.1985. PMID  19483693. S2CID  13354598.
  27. ^ Laschke, MW; Giebels, C.; Menger, MD (2011). «Васкулогенез: новая часть головоломки эндометриоза». Human Reproduction Update . 17 (5): 628–36 . doi : 10.1093/humupd/dmr023 . PMID  21586449.

Дальнейшее чтение

  • Эйрд, Уильям С. «Эндотелиальные клетки крови» в книге « Эндотелиальные клетки в здоровье и болезни» . Бока-Ратон: Тейлор и Фрэнсис, 2005.
  • Milosevic, V., Edelmann, RJ, Fosse, JH, Östman, A., Akslen, LA (2022). Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток в злокачественных опухолях. В: Akslen, LA, Watnick, RS (ред.) Биомаркеры микроокружения опухоли. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Эндотелиальная_клетка_предшественника&oldid=1249602504"