Восточный лошадиный энцефалит

Восточный лошадиный энцефалит ( EEE ), также называемый тройным E и сонной болезнью , является вирусным заболеванием, вызываемым в основном вирусом восточного лошадиного энцефалита (EEEV). Большинство инфекций у людей протекают бессимптомно, но примерно в 5% случаев инфекция прогрессирует до тяжелого нейроинвазивного заболевания. Симптомы обычно появляются через 3–10 дней после укуса инфицированного комара и первоначально включают лихорадку, головную боль, тошноту, рвоту, усталость, мышечные боли и боли в суставах. Неврологические симптомы обычно появляются через несколько дней и включают измененное психическое состояние, энцефалит, светобоязнь , судороги, паралич, потерю сознания и кому. Уровень летальности составляет 30–75% в зависимости от возраста, при этом тяжесть заболевания наибольшая у маленьких детей и пожилых людей. Примерно у 50–90% выживших наблюдаются долгосрочные неврологические осложнения, которые варьируются от незначительных до тяжелых. EEE чаще всего встречается у лошадей, у которых заболевание приводит к 70–90% летальности и необратимому повреждению мозга у выживших.

Большинство случаев заболевания людей вызвано EEEV. Традиционно выделяют четыре линии EEEV: I, II, III и IV. Линия I соответствует EEEV, а другие линии классифицируются как другой вирус: вирус Мадариага (MADV). EEEV встречается в Северной Америке, странах Карибского бассейна и Центральной Америке, а MADV встречается в Центральной Америке и Южной Америке. Хотя и EEEV, и MADV вызывают заболевание у лошадей, MADV очень редко вызывает заболевание у людей. EEEV и MADV являются одноцепочечными вирусами РНК с положительным смыслом рода Alphavirus семейства Togaviridae . Альфавирусы подразделяются на альфавирусы Старого Света и альфавирусы Нового Света и считаются артритогенными (поражающими суставы) или энцефалитными (поражающими мозг). EEEV и MADV являются энцефалитными альфавирусами Нового Света. Среди энцефалитных альфавирусов EEEV вызывает самое тяжелое заболевание у людей.

EEEV поддерживается в природе в энзоотическом цикле между естественными резервуарами вируса и комарами, которые питаются кровью этих животных. В Северной Америке основными резервуарами вируса являются воробьинообразные птицы, а основным энзоотическим вектором является Culiseta melanura . В Южной Америке резервуарами MADV могут быть грызуны и сумчатые, а комары Culex подрода Melanoconion , вероятно, являются основными энзоотическими векторами. Болезнь иногда передается млекопитающим и другим видам, не являющимся резервуарами, другими видами комаров, называемыми мостовыми переносчиками. Эти комары питаются кровью как птиц, так и млекопитающих и включают Coquillettidia perturbans и различные виды родов Aedes , Anopheles и Culex . Люди, лошади и другие случайные носители EEEV считаются тупиковыми хозяевами, поскольку они не могут передать вирус обратно комарам.

EEE обычно диагностируется с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) для проверки антител к EEEV в сыворотке или спинномозговой жидкости. Результаты ELISA затем проверяются с помощью тестов нейтрализации бляшек . Другие методы, такие как вирусные культуры и анализы амплификации нуклеиновых кислот, могут использоваться посмертно. Тесты нейровизуализации и электроэнцефалографии (ЭЭГ) полезны для определения тяжести заболевания. Не существует специфических противовирусных препаратов, используемых для лечения EEE, поэтому лечение носит поддерживающий характер и включает кортикостероиды , противосудорожные препараты, внутривенные жидкости, интубацию трахеи и препараты для снижения температуры. Физиотерапия , трудотерапия и логопедия часто необходимы в процессе восстановления. Методы профилактики включают инсектициды , ларвициды и устранение мест размножения комаров. Для лошадей доступна вакцина, которая защищает от EEEV, но не от MADV.

EEE впервые был зарегистрирован во время вспышки среди лошадей в Массачусетсе, США, в 1831 году. EEEV был впервые выделен из мозга лошади и связан с EEE во время другой вспышки в 1933 году. Первые задокументированные случаи заболевания у людей были в 1938 году в Массачусетсе, а изоляция от комаров впервые произошла в 1949 году от Cq. perturbans , а затем в 1951 году от Cs. melanura . Заболевание встречается вдоль восточной стороны Америки, в основном в США в штатах, граничащих с Атлантическим океаном, Мексиканским заливом и Великими озерами. Менее десяти случаев заболевания людей происходит в типичный год, как правило, в непосредственной близости от лиственных пресноводных болот и топей, где обитают Cs. melanura и другие переносчики. Периодические вспышки происходят в годы, следующие за годами с обильными осадками, вероятно, из-за создания благоприятной среды для Cs. melanura . Вспышки среди лошадей обычно предшествуют вспышкам среди людей, поэтому рост числа случаев заболевания среди лошадей может быть предвестником предстоящей вспышки среди людей.

В большинстве случаев заражение вирусом восточного лошадиного энцефалита (ВЛЭ) проходит самопроизвольно, без каких-либо симптомов. ^{[1] [2]} Однако примерно в 5% случаев ^[3] вирус проникает в центральную нервную систему, где вызывает ВЛЭ, также называемый тройной Э или сонной болезнью. ^[4] Это заболевание является тяжелым и несет с собой высокую вероятность смерти или долгосрочных неврологических осложнений для выживших. ^[5] Нейроинвазивное заболевание чаще всего встречается у людей в возрасте до 15 и старше 50 лет. ^[3] Симптомы обычно появляются через 3–10 дней после укуса инфицированного комара ^{[3] [6]} , но могут появиться и через три недели. ^[4]

Ранняя фаза EEE имеет среднюю продолжительность около 5 дней, но колеблется от 0 до 28 дней. ^[5] Острые симптомы включают лихорадку, головную боль, тошноту, рвоту, озноб, усталость, летаргию, недомогание, мышечные боли, боли в суставах и опухание лимфатических узлов. ^{[5] [7] [8]} Обычно в течение нескольких дней поражение центральной нервной системы становится очевидным из-за появления неврологических симптомов, таких как изменения психического состояния, повышенная раздражительность и возбуждение, изменения личности, спутанность сознания, энцефалит, судороги, припадки, паралич, потеря сознания и кома. ^{[3] [5] [7]} Также могут возникать локальные неврологические симптомы, такие как паралич черепных нервов, опущение лица, миоклонические подергивания и слабость в определенных частях тела, ^[5] или на одной стороне тела. ^[9] Ригидность затылочных мышц указывает на инфекцию в мозговых оболочках и менингит. ^[5]

Большинство возникающих припадков являются генерализованными, и большинство из них являются тонико-клоническими , за которыми следуют подергивания. Фокальные припадки встречаются реже, а сложные припадки встречаются реже всего. ^[5] В тяжелых случаях может возникнуть эпилептический статус , при котором наблюдаются продолжительные припадки или множественные припадки подряд без восстановления сознания между ними. ^[3] Могут возникнуть повышенная частота сердечных сокращений ( тахикардия ), повышенная частота дыхания ( тахипноэ ), трудности с речью ( афазия ) и сильное желание спать (сонливость или сомнолентность ). ^{[5] В большинстве случаев возникает} ступор или кома. В мозге может скапливаться жидкость ( отек мозга ), особенно у маленьких детей. ^[5] Другие возможные симптомы включают шок , который может быть рефрактерным, вялый паралич , затруднение речи из-за мышечной слабости ( дизартрия ), ^[9] дискомфорт от яркого света (светобоязнь), ^[4] и диарея. ^[7]

Альфавирус восточный
Цветная микрофотография слюнной железы комара , полученная с помощью просвечивающего электронного микроскопа : вирусные частицы (вирионы) окрашены в красный цвет. (Увеличение 83 900x)
Классификация вирусов
(без рейтинга):	Вирус
Область :	Рибовирус
Королевство:	Орторнавирусы
Тип:	Китриновирикота
Сорт:	Альсувирицеты
Заказ:	Martellivirales
Семья:	Тогавирусы
Род:	Альфавирус
Разновидность:	Альфавирус восточный
Синонимы [10]
вирус восточного энцефалита лошадей

EEE вызывается в первую очередь вирусом восточного энцефалита лошадей (EEEV) и вторично вирусом Мадариага (MADV). EEEV и MADV принадлежат к роду Alphavirus семейства Togaviridae . ^{[2] [9]} Альфавирусы часто сортируются на альфавирусы Старого Света и альфавирусы Нового Света, последний из которых включает EEEV и MADV. ^[2] Их также сортируют на артритогенные (поражающие суставы) или энцефалитические (поражающие мозг). В отличие от артритогенных альфавирусов, энцефалитические альфавирусы связаны со смертностью, особенно EEEV, ^[11] который является самым серьезным альфавирусом, поражающим людей. ^[5]

Геном EEEV состоит из одноцепочечной РНК с положительным смыслом длиной около 12 килобаз. ^{[2] [9] [11]} Геном начинается с некодирующей области, за которой следует одна открытая рамка считывания (ORF), которая охватывает две трети генома и кодирует неструктурные белки. Вторая ORF кодирует все структурные белки, отделенные от неструктурной ORF некодирующей областью. За структурной ORF следует некодирующая область, а затем геном заканчивается полиаденилированным хвостом. ^[12] Неструктурные белки — это nsP1, nsP2, nsP3 и nsP4. Структурные белки — это капсидный белок (CP), E3, E2, 6K/TF и E1. ^{[11] [12] [13]}

Функции каждого белка описаны ниже. ^{[5] [11] [12]}

• nsP1 — это метилтрансфераза и гуанилтрансфераза .
• nsP2 — это геликаза и протеаза , которые мешают иммунному ответу хозяина.
• nsP3 представляет собой фосфопротеин , гидролазу , которая взаимодействует с факторами хозяина, в том числе препятствуя иммунному ответу хозяина.
• nsP4 — это РНК-зависимая РНК-полимераза и терминальная аденилилтрансфераза.
• CP — это капсидный белок, образующий защитную оболочку вокруг генома.
• Е2 и Е1 — это гликопротеины , которые образуют шипы на поверхности вирусной оболочки .
  • Е2 связывается с клеточными рецепторами.
  • E1 опосредует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосом хозяина .
• E3 участвует в транслокации вирусных полипротеинов, стабилизации шипов E2-E1 и ингибировании преждевременного слияния мембран.
• 6К обладает виропориновой активностью во время почкования, а ТФ является фактором вирулентности .

Тело (вирион) EEEV имеет диаметр около 70 нанометров ^[2] и форму икосаэдра. ^[11] Оно состоит из генома вируса, окруженного оболочкой из капсидных белков, называемой капсидом. ^[12] Капсид окружен липидной мембраной, называемой оболочкой, которая содержит встроенные в нее шипы, исходящие от поверхности оболочки. ^{[2] [12]}

Цикл репликации EEEV начинается, когда спайковый белок E2 связывается с рецепторами на поверхности клетки. Затем вирион попадает в клетку посредством эндоцитоза и хранится в эндосоме. Снижение pH приводит к слиянию вирусной оболочки с эндосомой, что приводит к опорожнению капсида в цитозоль клетки-хозяина . Затем капсид распадается и высвобождает вирусную РНК в цитозоль. ^[11] Затем положительно-полярный геном используется рибосомами клетки-хозяина в качестве информационной РНК (мРНК) для трансляции неструктурной ORF с целью создания полипротеина, содержащего неструктурные белки, P1234. Между генами nsP3 и nsP4 существует стоп-кодон, поэтому многие полипротеины представляют собой P123 без nsP4. Для полипротеинов P1234 nsP2 использует свою протеазную активность для самостоятельного расщепления полипротеина на P123 и nsP4. Затем nsP4 транскрибирует геном РНК с положительным смыслом, чтобы получить цепь с отрицательным смыслом. РНК с отрицательным смыслом образует дуплекс с РНК с положительным смыслом и служит шаблоном для синтеза полноразмерной РНК с положительным смыслом для вирусов-потомков. ^[12]

Синтез отрицательно-смысловой РНК сопровождается цис- расщеплением nsP1 и P23, последний из которых расщепляется в транс-положении на nsP2 и nsP3. Это вызывает сдвиг от производства преимущественно отрицательно-смысловой РНК к производству преимущественно положительно-смысловой РНК, поскольку nsP1, nsP2 и nsP3 участвуют в синтезе положительно-смысловых цепей. Структурные полипротеины транслируются с субгеномной мРНК. Обычно продуцируется полипротеин CP/E3/E2/6K/E1, но иногда происходит сдвиг рамки считывания рибосом , который производит CP/E3/E2/TF без E1. Затем эти полипротеины расщепляются как вирусными, так и протеазами хозяина для получения отдельных структурных белков. ^[12] Шиповидные белки транслируются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и аппарате Гольджи , вставляются в ЭР, а затем транслоцируются в плазматическую мембрану. Когда достаточное количество капсидных белков существует, они собираются в капсиды с вирусной РНК, образуя нуклеокапсиды в цитозоле. Затем капсиды отпочковываются от мембраны, чтобы получить оболочку и покинуть клетку. ^{[11] [12]}

Исторически были признаны четыре линии или группы EEEV: I, II, III и IV. Группа I встречается в Северной Америке, Карибском бассейне ^[14] и Центральной Америке и ответственна за большинство случаев заболевания людей. Другие типы встречаются в Центральной Америке и Южной Америке, где они в основном вызывают заболевание у лошадей. Линия I — это вирус восточного энцефалита лошадей, в то время как линии II–IV классифицируются как другой вид, вирус Мадариага. ^[1] Линия II распространена вдоль побережий Центральной и Южной Америки, линия III встречается в бассейне Амазонки, а линия IV — в Бразилии. ^[14] Североамериканские штаммы высококонсервативны генетически, поскольку одна линия сохраняется как доминирующая с момента ее выделения в 1933 году. ^[8]

Передача EEEV в дикой природе поддерживается в энзоотическом цикле между воробьиными птицами и комарами, которые питаются воробьиными. ^{[5] [9] [15]} Эти птицы являются естественными резервуарами вируса и служат хозяевами для амплификации ^{[5] [14] [16],} поскольку вирус легко размножается в их организме, ^[13] особенно у молодых особей. ^[8] Инфекция у воробьиных протекает бессимптомно, ^[5] но из-за высокого уровня вируса в крови (виремии) они могут передавать вирус комарам, которые питаются ими. ^[14] Вид комаров Culiseta melanura является основным энзоотическим вектором EEEV. ^{[1] [5] [16]} Вирус присутствует в слюне инфицированных комаров. Когда они питаются кровью, их хоботок проникает в кожу, что приводит к проникновению слюны и EEEV в организм хозяина. ^[5] Cs. melanura в основном обитает в низинных пресноводных болотах с твердой древесиной, сфагновых болотах [ ^{16] [17]} и болотах, средах, благоприятных для роста личинок комаров. ^{[1] [5] [18]} Большая часть передачи EEEV происходит в этих средах. ^[5] Пик передачи приходится на конец лета - начало осени, что соответствует схемам размножения комаров. ^[13]

Многие виды птиц являются естественными резервуарами вируса. Лесной дрозд ( Hlocichia mustelina ) и американская малиновка ( Turdus migratorius ) вносят непропорционально большой вклад в передачу вируса, поскольку они являются основными источниками кровососущей пищи для Cs. melanura . Почти все воробьиные способны распространять вирус, за исключением обыкновенного скворца , который испытывает тяжелую инфекцию с высокой смертностью. Неворобьиные могут заразиться, но не распространяют вирус в той же степени, что и воробьиные. Исключением является зеленая цапля , которая является основным хозяином в Вермонте. Другими видами, которые являются резервуарами EEEV, являются: ^[16]

Хотя Cs. melanura обычно питается воробьиными птицами, иногда она питается и распространяет EEEV среди других животных, таких как люди, лошадиные, домашний скот и другие виды птиц, включая фазанов, курообразных , сов и бескилевых . ^{[1] [5]} Cs. morsitans является вторичным энзоотическим вектором EEEV, но, вероятно, не участвует в передаче EEEV млекопитающим. ^[16] Эти другие хозяева считаются тупиковыми хозяевами, поскольку инфекция не приводит к достаточной виремии для заражения кормящихся комаров, ^{[4] [8] [14]} поэтому они не участвуют в циркуляции вируса. ^[13] Эти события перетока происходят нерегулярно и обычно обусловлены мостовыми переносчиками, которые питаются как птичьими, так и млекопитающими хозяевами. ^{[4] [5]} Coquilletstidia perturbans является основным мостовым переносчиком. ^[16] Другие известные переносчики мостов включают различные виды Aedes , Anopheles и Culex , а также Psorophora ferox и Uranotaenia sapphirina . ^{[14] [15] [16]}

Эпизоотическая передача вируса людям и лошадям происходит в непосредственной близости от мест обитания, где циркулирует EEEV. ^[5] Несмотря на то, что лошади считаются тупиковыми хозяевами, у некоторых из них развивается достаточная виремия для передачи EEEV обратно комарам. ^[5] У фазанов выщипывание перьев и каннибализм способствуют распространению вируса в стадах. ^{[4] [14]} Другие возможные способы передачи включают трансплантацию органов ^[15] и аэрозоли . ^{[2] [11]} На клеточном уровне инфекция приводит к образованию волокон, простирающихся от поверхности клеточной мембраны, что может способствовать передаче вируса без его воздействия на внеклеточную среду. ^[5]

В Северной Америке EEEV зимует в местах с температурой, но штаммы периодически заносятся с юго-востока США в места с умеренным климатом. ^[8] На северо-востоке США штаммы EEEV сохраняются в течение 1–5 лет, прежде чем исчезнуть в регионе. Затем вводятся новые штаммы вируса, чтобы инициировать новые циклы передачи. Вероятно, это связано с перелетными птицами из Флориды, где передача происходит круглый год. ^[16] Считается, что EEEV в основном циркулирует в юго-восточных штатах, которые являются резервуарами для распространения в другие места. ^[15] На юго-востоке, где Cs. melanura не так распространена, ^[8] Culex erraticus , Culex peccator и Uranotaenia sapphirina могут быть энзоотическими переносчиками. Эти комары питаются холоднокровными животными, такими как рептилии и амфибии, поэтому эти животные, включая змей, могут играть роль в энзоотической передаче, перенося EEEV в течение зимы. ^{[8] [14]}

Наряду с вышеупомянутыми многолетними циклами, эпидемии происходят после периодов избыточных осадков, начиная с предыдущего года. Большое количество осадков и накопленная вода в болотах, вероятно, создают более благоприятную среду для Cs. melanura . ^[16] В годы с большим количеством случаев заболевания людей и лошадей значительно увеличивается перенос EEEV Cs. melanura . ^[9] В Южной Америке вирус Мадариага встречается в основном у комаров Culex , ^[1] особенно у комаров подрода Melanoconion , которые могут служить энзоотическими переносчиками. Грызуны и сумчатые могут быть резервуарами вируса Мадариага. ^{[8] [14]}

Инфекция начинается с репликации в лимфоидных тканях , затем распространяется через кровоток ^[5] и обонятельные нервы ^[9] в центральную нервную систему, где EEEV вызывает энцефалит и другие симптомы. Вирус повреждает гематоэнцефалический барьер , вызывает накопление жидкости в центральной нервной системе и гибель нейронов, а также реплицируется в нейронах и глиальных клетках, что приводит к воспалению. ^[5] Повреждение нейронов происходит непосредственно из-за вирусной токсичности и вторично через воспаление в ЦНС, которое поражает базальные ганглии , таламусы и кору головного мозга . ^[9] Инфицированные клетки показывают снижение накопления клеточной мРНК, добавление фосфорильных групп ( фосфорилирование ) к белкам фактора инициации эукариот 2 альфа (eIF2α) и ингибирование синтеза белка клетки-хозяина и экспрессии репортерных генов из-за присутствия вирусного капсида. ^[19]

EEEV может инфицировать остеобласты , дендритные клетки , фибробласты , проксимальные кератиноциты кожи , интерстициальные клетки желудочков и стромальные клетки яичников. ^[5] EEEV эффективно связывается с рецепторами гапарансульфата, что блокирует его от заражения периферических лимфоидных тканей или миелоидных клеток . Однако это увеличивает репликацию вируса в центральной нервной системе, что способствует тяжести симптомов во время инфекции. У комаров связывание гепарансульфата способствует инфицированию, увеличивая инфекционность в эпителии кишечника комара после питания кровью. ^[20] Другие рецепторы, с которыми связывается EEEV, включают рецептор липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR) и рецептор аполипопротеина E 2 (ApoER2). ^[13]

Иммунный ответ хозяина обусловлен стимуляцией макрофагов , дендритных клеток, Т-лимфоцитов , В-лимфоцитов , микроглии и астроцитов . Первыми клетками, на которые направлено действие во время инфекции, являются дендритные клетки и фибробласты, что вызывает активацию рецепторов распознавания образов (PRR), которые распознают вирусную двухцепочечную РНК. Это инициирует серию сигналов через митохондриальные противовирусные сигнальные белки (MAVS), что приводит к выработке интерферона 1 типа (IFN). IFN 1 типа активируют путь JAK-STAT , что приводит к экспрессии генов, стимулируемых интерфероном (ISG), которые ограничивают репликацию и распространение вируса. Если ранняя инфекция не устранена, то EEEV может проникнуть в ЦНС. EEEV может инфицировать макрофаги, что запускает выработку цитокинов . Инфекция увеличивает количество хемокинов в циркуляции, что изменяет гематоэнцефалический барьер и позволяет иммунным клеткам проникать в ЦНС. Клетки CD4+ и CD8+ перемещаются в мозг и выделяют провоспалительные цитокины, что усугубляет повреждение. ^[5]

EEEV может уклоняться от иммунного ответа различными способами. nsP2 подавляет реакцию интерферона хозяина, вмешивается в механизм импорта ядерного хозяина, что разрушает иммунные сигнальные молекулы и подавляет транскрипцию ISG, а также подавляет активацию факторов транскрипции , таких как STAT1, которые участвуют в противовирусном ответе. nsP2 вызывает подавление молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), что препятствует способности антигенпрезентирующих клеток представлять вирусные антигены Т-клеткам, что ухудшает активацию Т-клеток CD4+ и CD8+. Ингибирование nsP3 может препятствовать образованию стрессовых гранул , что не позволяет клетке-хозяину эффективно блокировать репликацию вируса. Вмешательство EEEV в сигнализацию PRR и IFN также создает дисбаланс в иммунном ответе — происходит избыточная выработка провоспалительных цитокинов, что способствует тяжести заболевания. ^[5]

Методы борьбы с комарами, такие как инсектициды, ларвициды, устранение мест размножения комаров и использование репеллентов, могут снизить распространение EEE и вероятность заражения. ^{[1] [4]} Просвещение населения о том, как избегать укусов комаров, также может значительно снизить риск заражения. ^[13]

Вакцина доступна для лошадей. ^[1] Эта вакцина является инактивированной вакциной , которая использует штамм TC-83 EEEV. ^[13] Обычно ее вводят в сочетании с вакцинами от западного энцефалита лошадей (WEE), венесуэльского энцефалита лошадей (VEE) и столбняка , ^[4] а также ее используют сотрудники лабораторий для защиты от случайного заражения. Вакцина не вызывает антител к южноамериканским формам EEE. ^[14] Специально разработанной вакцины для людей не существует. ^{[1] [3]} Человеческие вакцины, которые были исследованы для EEE, включают вакцины на основе вирусных векторов , вакцины на основе плазмидной ДНК и трехвалентные вакцины, которые защищают от EEE, WEE и VEE. ^[2]

Ранняя диагностика EEE затруднена, поскольку симптомы перекрываются с другими вирусными энцефалитами. Обнаружение РНК EEEV на ранней стадии заражения может диагностировать EEE, особенно при отсутствии антител IgM , поскольку наличие РНК EEEV указывает на недавнее заражение. ^[13] Однако основным средством диагностики является тестирование на наличие специфических для EEEV IgM в сыворотке или спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Некоторые другие методы, обычно используемые во время вскрытия, включают выделение EEEV в вирусных культурах , анализы амплификации нуклеиновых кислот и иммуногистохимические анализы инфицированной СМЖ или мозговой ткани. Тесты нейтрализации бляшек (PRNT) для выявления специфических для EEEV нейтрализующих антител могут быть выполнены для людей с повышенными титрами IgM, чтобы исключить ложноположительные результаты. Если образцы тестируются слишком рано, могут быть ложноотрицательные результаты. ^[3] Иммунофлуоресцентные анализы могут не диагностировать EEE, в этом случае иммуноанализы с использованием микрочастиц могут выявить IgM EEEV. ^[9]

Нейровизуализация полезна для определения тяжести заболевания. Сканирование с подавлением жидкости и восстановлением инверсии (FLAIR), тип магнитно-резонансной томографии (МРТ), показывает значительное вовлечение коры, базальных ганглиев, таламусов и ствола мозга . ^{[3] [5] [15]} Видна вирусная инфильтрация глубоких структур серого вещества, таких как базальные ганглии и таламусы. Это происходит при других вирусных инфекциях, переносимых членистоногими, а также при прионных заболеваниях, бешенстве и аутоиммунных энцефалитах . EEE можно отличить от этих заболеваний на основе географии, скорости развития симптомов, воздействия переносчиков и семейного анамнеза. В редких случаях может быть затронута средняя мозжечковая ножка . ^[3] Отличительной чертой EEE, часто видимой на изображениях, взвешенных по T2, являются области повышенного сигнала в базальных ганглиях и таламусах. ^[5] Электрическую активность мозга можно проанализировать с помощью электроэнцефалограмм (ЭЭГ). Результаты ЭЭГ варьируются от легкой диффузной энцефалопатии до бессудорожного эпилептического статуса, что отражает степень дисфункции мозга. В более тяжелых случаях ЭЭГ показывает крайне подавленную активность мозга. ^[3]

Для анализа СМЖ может быть сделана люмбальная пункция . Инфекция EEEV имеет повышенное давление открытия при выполнении люмбальной пункции. ^[15] Помимо тестирования на антитела, анализ СМЖ показывает повышенное преобладание определенных клеток, особенно белых кровяных клеток ( плеоцитоз ), в СМЖ. Первоначально наблюдается преобладание нейтрофилов в плеоцитозе, который сменяется преобладанием лимфоцитов . СМЖ содержит повышенные уровни белка и нормальные уровни глюкозы. ^[5] Анализ крови показывает, что в тяжелых случаях в крови слишком мало натрия. ^[3] Исследование ткани центральной нервной системы показывает инфильтрацию нейтрофилов и мононуклеарных клеток , накопление воспалительных клеток в периваскулярном пространстве (периваскулярная манжета), наличие включений и некроз нейронов. ^[9] Результаты вскрытия показывают серьезную потерю нейронов и глиоз дорсального двигательного ядра . ^[6]

Для лечения EEE не используются противовирусные препараты. ^[1] Лечение тяжелой формы заболевания является поддерживающим и включает кортикостероиды , противосудорожные препараты для купирования судорог, внутривенные жидкости, интубацию трахеи для облегчения дыхания и жаропонижающие препараты (антипиретики). ^{[4] [13]} Внутривенный иммуноглобулин (IVIg) был протестирован как потенциальное лечение путем подавления аутореактивных Т-клеток и нейтрализации патогенных антител. Лечение IVIg безопасно, но результаты неоднозначны относительно того, является ли это лечение эффективным. ^{[3] [15]} Физиотерапия, трудотерапия и логопедия часто необходимы после EEE для решения проблем, связанных с двигательными навыками, повседневной жизнью и общением. ^[5]

Уровень летальности при EEE у людей варьируется от 30% до 75% в зависимости от возраста. ^[2] Прогноз хуже у новорожденных в возрасте до 1 года и у взрослых старше 55 лет, ^[5] при этом смерть наиболее вероятна у пожилых людей и наименее вероятна у взрослых среднего возраста. ^[8] Смерть наступает быстро и наступает через 3–5 дней после начала инфекции. ^[2] Очень низкий уровень натрия в крови и повышенное количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости связаны с худшими результатами. Снижение бдительности и сознания при поступлении в больницу и судороги в течение 24 часов после появления симптомов связаны с большей вероятностью смерти. Выживание более вероятно, если не происходит двуполушарного или стволового повреждения мозга. ^[3] Средняя продолжительность комы у тех, кто восстанавливается после нее, составляет около 5 дней. ^[5]

50–90% ^{[2] [7]} выживших испытывают долгосрочные неврологические повреждения или инвалидность ^[16] , которые варьируются от незначительных до тяжелых. ^[5] У младенцев чаще всего развиваются долгосрочные неврологические осложнения. ^[8] Долгосрочные осложнения включают нарушение речевых способностей ( афазия ), ^[8] судороги, припадки, паралич, умственную отсталость, изменения личности и поведения, ^{[6] [8]} эмоциональную нестабильность, потерю памяти, головные боли, сонливость, спутанность сознания, мышечные подергивания, светобоязнь и расстройство сна. ^[7] Также могут возникнуть проблемы с координацией, аномальное мышечное напряжение (спастичность) и мышечная слабость, которые могут вызвать проблемы с равновесием и мелкой моторикой. ^[5]

У некоторых выживших развиваются судорожные расстройства, которые требуют постоянного лечения противосудорожными препаратами. ^[5] Посттравматическое стрессовое расстройство , депрессия и тревожность чаще встречаются у выживших после EEE, чем у людей, у которых не было EEE. Хроническое истощение является обычным явлением после EEE, как и проблемы с нервной системой и суставами, которые могут вызывать постоянную боль или дискомфорт. ^[5] Долгосрочные неврологические осложнения вызваны повреждением мозга во время инфекции. Например, судороги после EEE связаны с повреждением височной доли . ^{[6] [7]} Другие осложнения могут быть связаны с гибелью нейронов, воспалением кровеносных сосудов ( васкулит ), образованием тромбов ( тромбоз ) и глиозом в двигательных нейронах. ^[7]

EEE в основном встречается в Соединенных Штатах в штатах вдоль Атлантического океана, Мексиканского залива и в некоторых районах вблизи Великих озер. ^{[1] [3] [13]} Не так много людей живет в местах обитания переносчиков EEE, поэтому случаи EEE редки. ^[1] В типичный год в США регистрируется менее десяти случаев заболевания людей. ^{[1] [9] [11]} Однако, по оценкам, это составляет всего около 4–5% случаев заражения, поскольку большинство случаев заражения протекают бессимптомно. ^[1] Большинство случаев заболевания происходит летом или в начале осени, когда комары-переносчики наиболее активны, а передача происходит как в субтропических, так и в умеренных регионах. ^{[3] [8]} Однако во Флориде случаи заболевания как у людей, так и у лошадей происходят круглый год. В более умеренных регионах случаи редко случаются до июля и после октября. ^[8]

Хотя в типичный год происходит немного случаев, периодические вспышки все же случаются. ^[15] Например, крупная вспышка произошла летом 2019 года. В этом году было зарегистрировано 38 подтвержденных случаев ^{[1] [9]} с 14 смертельными исходами, в основном в северо-восточных штатах США и Мичигане. ^[15] Вспышки связаны с обильными дождями в течение предыдущего года и поздними летними осадками в годы эпидемий, возможно, из-за усиления среды обитания личинок Cs. melanura и переносчиков-мостов. ^[8] Лошади обычно первыми заболевают EEE во время вспышек, поэтому увеличение случаев среди лошадей может быть предиктором предстоящей вспышки среди людей. ^[14]

Заболеваемость EEE стала более распространенной в течение 2000-х годов. ^[16] Распространение EEE может быть связано с восстановлением местных местообитаний, которые восстанавливаются после длительных периодов разрушения окружающей среды для сельского хозяйства и лесозаготовительной промышленности. С восстановлением окружающей среды появляется более продуктивная среда для размножения Cs. melanura . Это также приносит пользу популяции птиц, которые являются хозяевами EEEV, например, американской малиновке. Кроме того, пригородное и загородное развитие в этих районах увеличивает вероятность заражения. ^[16] Изменение климата также может способствовать распространению EEEV, позволяя его переносчикам выживать позже в течение года и расширяя географический ареал вируса на территории, где его переносчики ранее не обитали. ^{[1] [5] [9]}

В Южной Америке вирус Мадариага встречается во влажных тропических лесах, водно-болотном регионе Пантанал в Бразилии ^[8] , в бассейне Амазонки в Бразилии и на севере Аргентины. В регионах с умеренным климатом Южной Америки, таких как Аргентина, инфекции, как правило, случаются летом; в других местах EEE является круглогодичным заболеванием. ^{[8] [14]} В отличие от Северной Америки, случаи заболевания людей в Центральной Америке ^[8] и Южной Америке очень редки, и это заболевание в основном поражает лошадей. Даже во время крупных эпизоотий лошадей случаи заболевания людей редки. ^{[8] [14]}

В целом, EEEV распространен вдоль восточной стороны Америки. ^[2] В Северной Америке EEEV был выявлен в Канаде в Квебеке и Новой Шотландии, ^[21] Соединенных Штатах и ​​Мексике. ^[4] Периодические вспышки происходят в Карибском бассейне, включая Кубу и Эспаньолу, хотя случаи заражения людей на Кубе редки. ^[22] Случаи также были выявлены на Ямайке, но постоянная энзоотическая циркуляция там или в Доминиканской Республике не была подтверждена. ^[8] В Центральной Америке случаи EEE произошли в Панаме. ^[7] В Южной Америке EEEV был обнаружен в Колумбии, Эквадоре, Венесуэле, Гайане, Суринаме, ^[4] Бразилии и Аргентине. ^[14]

У лошадей симптомы появляются через 1–3 недели после укуса инфицированного комара. Симптомы начинаются с лихорадки, которая обычно длится 1–2 дня. У лошадей развивается анорексия, повышенная возбудимость, слепота, снижение мышечной координации, тяжелая психическая депрессия, судороги, и они ложатся горизонтально (лежачее положение). Затем у них развивается паралич, из-за которого им трудно поднять голову. Полный паралич и последующая смерть обычно наступают через 2–4 дня после появления симптомов. ^[4] Уровень летальности у лошадей составляет 70–90%, а у тех, кто выживает, наступает постоянное повреждение мозга. ^[1] Молодняк более уязвим к тяжелой форме заболевания. ^[13] Вспышки EEE чаще всего встречаются у лошадей. ^[8]

Инфекция у птиц обычно протекает бессимптомно, но высокая смертность наблюдается у кекликов , фазанов, белых цапель , глянцевых ибисов , сизых голубей , домовых воробьев , попугаев , бескилевых, африканских пингвинов , цыплят в возрасте до 14 дней, голубей, пекинских уток и американских журавлей . ^[14] У индеек высокая смертность и больное производство яиц через 2–3 дня после заражения, которое длится до 15 дней после начала заражения. У многих одомашненных птиц развивается энцефалит и заболевания внутренних органов. ^[8] Вспышки иногда происходят у некоторых видов домашней птицы, таких как фазаны, индейки, бескилевые и перепела. ^[1] Помимо птиц, EEE наблюдается у овец, крупного рогатого скота, оленей, лам, альпак, свиней, собак, коз, летучих мышей и мелких млекопитающих, таких как грызуны. ^{[8] [14]} Экспериментальные исследования на нечеловекообразных приматах показывают такие же серьезные симптомы, как и у людей. ^[7]

EEEV был впервые зарегистрирован во время вспышки среди лошадей в Массачусетсе, США, в 1831 году. ^{[6] [16]} Во время вспышки 75 лошадей умерли от неврологического заболевания с середины лета до начала осени в восточном Массачусетсе. Другая эпизоотия среди лошадей произошла в Лонг-Айленде, штат Нью-Йорк, в 1845 году. EEEV был впервые выделен из мозга лошади и связан с EEE во время эпизоотии в прибрежных частях Делавэра, Мэриленда, Нью-Джерси и Вирджинии в 1933 году. Было показано, что он отличается от штаммов вируса, выделенных от лошадей в Калифорнии, теперь известных как вирус западного лошадиного энцефалита. ^{[2] [14] [16]} Вирус Мадариага был впервые выявлен в 1936 году у лошади в Аргентине. ^[14] Первые случаи заболевания людей были выявлены в 1938 году в Массачусетсе во время вспышки с 38 случаями среди людей и 248 случаями среди лошадей. ^[1] 25 из 38 случаев среди людей закончились смертью. В том же году в Коннектикуте и Род-Айленде произошла эпизоотия, в которой участвовали десятки лошадей и многочисленные стаи фазанов. ^[16]

Южный Нью-Джерси исторически был районом, сильно пострадавшим от EEE, с постоянными эпизоотиями в 1930-х годах и эпидемиями в последующие десятилетия. Самый тяжелый случай был в 1959 году, когда произошло 33 случая EEE у людей. Серологические обследования населения показали, что только около 1 из 23 (4,3%) случаев заражения людей приводили к энцефалиту. ^{[8] [16]} EEEV был впервые выделен от комара в 1949 году у Cq. perturbans и в 1951 году у Cs. melanura . Последующие полевые исследования показали, что Cs. melanura был основным энзоотическим резервуаром EEEV. Вскоре после открытия EEV, птицы были заподозрены в качестве основных хозяев амплификации вируса. Вирус был впервые выделен от домашних фазанов и голубей в 1938 году, а затем от диких воробьиных птиц в 1950 году. ^[16]

Первый случай заболевания человека в Нью-Йорке был выявлен в 1971 году, а затем обнаружен в северной части штата Нью-Йорк около озера Онейда , вдали от прибрежных районов, обычно затронутых EEE. ^[16] Первый случай заболевания человека в Мичигане был в 1980 году . [ ^17] Спорадические вспышки заболевания происходили в восточном Коннектикуте и Род-Айленде с 1938 года и, возможно, до этого. Совсем недавно случаи заболевания людей распространились на север в Нью-Гэмпшир впервые в 2005 году, в Вермонт в 2012 году и в Мэн в 2014 году. ^[16] Первый европейский случай EEE произошел в 2007 году после того, как шотландец заразился в Нью-Гэмпшире. ^[4] В 2010 году линии II, III и IV были реклассифицированы как отдельный вид от EEEV, вируса Мадариага. Канада сообщила о своем первом случае заболевания человека EEE в 2016 году на юго-западе Онтарио. ^[1]