5α-дигидронорэтистерон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 5α-DHNET; 5α-дигидро-NET; дигидронорэтистерон; дигидронорэтиндрон; DHNET; 17α-этинил-5α-дигидро-19-нортестостерон; 17α-этинил-5α-эстран-17β-ол-3-он; STS-737; NSC-85401; 19-нор-5α,17α-прегн-20-ин-17-ол-3-он |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С20Н28О2 |
| Молярная масса | 300,442 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
5α-дигидронорэтистерон ( 5α-DHNET , дигидронорэтистерон , 17α- этинил -5α-дигидро-19-нортестостерон или 17α-этинил-5α-эстран-17β-ол-3-он ) является основным активным метаболитом норэтистерона (норэтиндрона). [1] [2] [3] [4] Норэтистерон является прогестином с дополнительной слабой андрогенной и эстрогенной активностью. [1] 5α-DHNET образуется из норэтистерона под действием 5α-редуктазы в печени и других тканях . [1] [2] [3] [4]
Фармакология
В отличие от норэтистерона, который является чисто прогестагенным, было обнаружено, что 5α-DHNET обладает как прогестагенной, так и выраженной антипрогестагенной активностью, демонстрируя профиль прогестагенной активности, подобный профилю селективного модулятора рецепторов прогестерона (SPRM). [4] Более того, сродство 5α-DHNET к рецептору прогестерона (PR) значительно снижено по сравнению с норэтистероном и составляет всего 25% от сродства прогестерона (по сравнению со 150% для норэтистерона). [1]
5α-DHNET демонстрирует более высокое сродство к андрогеновому рецептору (AR) по сравнению с норэтистероном, примерно 27% сродства сильного андрогена метриболона (по сравнению с 15% для норэтистерона). [1] Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к AR, чем норэтистерон, он значительно снизил и фактически почти устранил андрогенную активность по сравнению с норэтистероном в биопробах на грызунах . [2] [5] Аналогичные результаты были получены для этистерона (17α-этинилтестостерона) и его 5α-восстановленного метаболита, тогда как 5α-восстановление усилило как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона (19-нортестостерона) в биопробах на грызунах. [5] Таким образом, по-видимому, этинильная группа C17α норэтистерона ответственна за его потерю андрогенности при 5α-восстановлении. [5] Вместо андрогенной активности, как сообщается, 5α-DHNET обладает некоторой антиандрогенной активностью. [6]
Было обнаружено, что норэтистерон и 5α-DHNET действуют как слабые необратимые ингибиторы ароматазы (K i = 1,7 мкМ и 9,0 мкМ соответственно). [7] Однако требуемые концентрации, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при типичных дозировках норэтистерона. [1] 5α-DHNET был специально оценен и оказался селективным в своем ингибировании ароматазы и не влияет на другие ферменты стероидогенеза, такие как фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17α -гидроксилаза / 17,20-лиаза , 21-гидроксилаза или 11β-гидроксилаза . [ 7] Поскольку он не ароматизируется (и, следовательно, не может быть преобразован в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического средства при лечении рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER) . [7]
| Сложный | Тип а | PRПодсказка Рецептор прогестерона | АРПодсказка Андрогенный рецептор | ERПодсказка Рецептор эстрогена | ГРПодсказка Глюкокортикоидный рецептор | МИСТЕРПодсказка Минералокортикоидный рецептор | ГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоны | КБГПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Норэтистерон | – | 67–75 | 15 | 0 | 0–1 | 0–3 | 16 | 0 |
| 5α-дигидронорэтистерон | Метаболит | 25 | 27 | 0 | 0 | ? | ? | ? |
| 3α,5α-Тетрагидронорэтистерон | Метаболит | 1 | 0 | 0–1 | 0 | ? | ? | ? |
| 3α,5β-Тетрагидронорэтистерон | Метаболит | ? | 0 | 0 | ? | ? | ? | ? |
| 3β,5α-тетрагидронорэтистерон | Метаболит | 1 | 0 | 0–8 | 0 | ? | ? | ? |
| Этинилэстрадиол | Метаболит | 15–25 | 1–3 | 112 | 1–3 | 0 | 0,18 | 0 |
| Норэтистерона ацетат | Пролекарство | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? |
| Норэтистерона энантат | Пролекарство | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Норэтинодрелл | Пролекарство | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Этинодиол | Пролекарство | 1 | 0 | 11–18 | 0 | ? | ? | ? |
| Диацетат этинодиола | Пролекарство | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? |
| Линестренол | Пролекарство | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? |
| Примечания: Значения указаны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) для PR были промегестон .Подсказка рецептор прогестерона, метриболон для АРПодсказка андрогенный рецептор, эстрадиол для ERПодсказка эстрогеновый рецептор, дексаметазон для ГРПодсказка глюкокортикоидный рецептор, альдостерон для МРПодсказка минералокортикоидный рецептор, дигидротестостерон для SHBGПодсказка глобулин, связывающий половые гормоны, и кортизол для CBGПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды. Сноски: a = Активный или неактивный метаболит , пролекарство или ни один из норэтистерона. Источники: см. шаблон. | ||||||||
Смотрите также
Ссылки
- ^ abcdef Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3– 63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
- ^ abc Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (февраль 2009 г.). «Структурные характеристики анаболических андрогенных стероидов, способствующие связыванию с рецептором андрогенов и их анаболической и андрогенной активности. Прикладные модификации в стероидной структуре». Steroids . 74 (2): 172– 197. doi :10.1016/j.steroids.2008.10.016. PMID 19028512. S2CID 41356223.
Многие синтетические стероиды с высокой миотрофной активностью проявляют миотрофно-андрогенную диссоциацию, поскольку из-за изменений, внесенных в структуру кольца А, они, вероятно, не будут субстратами для 5α-редуктаз [85]. 5α-восстановление не всегда усиливает андрогенную активность, несмотря на высокую RBA андрогенов в AR. Это касается норэтистерона (рис. 1, 34), синтетического производного 19-нор-17α-этинилтестостерона, которое также подвергается ферментативно-опосредованному 5α-восстановлению и оказывает сильное андрогенное действие на органы-мишени. 5α-восстановленный норэтистерон демонстрирует более высокое связывание с AR, но демонстрирует значительно более низкую андрогенную активность, чем неизмененный норэтистерон [102,103].
- ^ ab Федотов ВП, Гудошников ВИ, Куришко АИ (1988). "[Влияние синтетических аналогов половых стероидных гормонов на секреторную и пролиферативную активность аденогипофиза in vivo и in vitro у крыс]". Фармакология и токсикология . 51 (5): 57– 61. PMID 3208885.
- ^ abc Чу Ю.Х., Ли QA, Чжао З.Ф., Чжоу Ю.П., Цао, округ Колумбия (июнь 1985 г.). «[Антипрогестагенное действие 5-альфа-дигидронорэтистерона]». Чжунго Яо Ли Сюэ Бао = Acta Pharmacologica Sinica (на китайском языке). 6 (2): 125–129 . PMID 2934946.
- ^ abc Лемус А.Е., Энрикес Дж., Гарсиа Г.А., Грилласка I, Перес-Паласиос Дж. (январь 1997 г.). «5-альфа-восстановление норэтистерона повышает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 60 ( 1–2 ): 121–129 . doi :10.1016/s0960-0760(96)00172-0. PMID 9182866. S2CID 33771349.
- ^ Камишке А., Нишлаг Э. (январь 2004 г.). «Прогресс в области гормональной мужской контрацепции». Тенденции в фармакологических науках . 25 (1): 49–57 . doi :10.1016/j.tips.2003.11.009. PMID 14723979.
- ^ abc Ямамото Т., Тамура Т., Китаваки Дж., Осава Ю., Окада Х. (июнь 1994 г.). «Самоубийственная инактивация ароматазы в плаценте человека и лейомиоме матки 5-альфа-дигидронорэтиндроном, метаболитом норэтиндрона, и его влияние на ферменты, продуцирующие стероиды». Европейский журнал эндокринологии . 130 (6): 634–640 . doi :10.1530/eje.0.1300634. ПМИД 8205267.
