Дигидроартемизинин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Пути введения | Через рот |
| код АТС |
|
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 12% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | Около 4–11 часов |
| Выделение | В основном желчь |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| ChEMBL |
|
| Информационная карта ECHA | 100.128.242 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С15Н24О5 |
| Молярная масса | 284,352 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
 Н И (что это?) (проверить) | |
Дигидроартемизинин (также известный как дигидроцинхаосу , артенимол или DHA ) — это препарат, используемый для лечения малярии . Дигидроартемизинин является активным метаболитом всех соединений артемизинина (артемизинина, артезуната , артеметера и т. д.), а также доступен как лекарство сам по себе. Он является полусинтетическим производным артемизинина и широко используется в качестве промежуточного продукта при получении других противомалярийных препаратов, полученных из артемизинина. [1] Он продается в коммерческих целях в сочетании с пиперахином и, как было показано, эквивалентен артеметеру/люмефантрину . [2]
Медицинское применение
Дигидроартемизинин используется для лечения малярии , как правило, в качестве комбинированного препарата с пиперахином . [3]
В систематическом обзоре рандомизированных контролируемых испытаний и дигидроартемизинин-пиперахин, и артеметер-люмефантрин очень эффективны при лечении малярии (высокое качество доказательств). Однако дигидроартемизинин-пиперахин излечивает немного больше пациентов, чем артеметер-люмефантрин, и также предотвращает дальнейшее заражение малярией дольше после лечения (высокое качество доказательств). Дигидроартемизинин-пиперахин и артеметер-люмефантрин, вероятно, имеют схожие побочные эффекты (умеренное качество доказательств). Все исследования проводились в Африке. В исследованиях людей, живущих в Азии, дигидроартемизинин-пиперахин так же эффективен, как артесунат плюс мефлохин при лечении малярии (умеренное качество доказательств). Артесунат плюс мефлохин, вероятно, вызывает больше тошноты, рвоты, головокружения, бессонницы и сердцебиения, чем дигидроартемизинин-пиперахин (умеренное качество доказательств). [4]
Фармакология и механизм
Предложенный механизм действия артемизинина включает расщепление эндопероксидных мостиков железом, производя свободные радикалы ( гипервалентные виды железа-оксо, эпоксиды , альдегиды и дикарбонильные соединения), которые повреждают биологические макромолекулы, вызывая окислительный стресс в клетках паразита. [5] Малярию вызывают апикомплексаны , в первую очередь Plasmodium falciparum , которые в основном находятся в эритроцитах и сами содержат богатые железом гем -группы (в форме гемозоина ). [6] В 2015 году было показано, что артемизинин связывается с большим количеством мишеней, что позволяет предположить, что он действует беспорядочно. [7] Недавние исследования механизмов показали, что артемизинин нацелен на широкий спектр белков в протеоме раковых клеток человека посредством алкилирования радикалов, активируемых гемом. [7]
Химия
Дигидроартемизинин имеет низкую растворимость в воде, менее 0,1 г/л. Следовательно, его использование может привести к побочным эффектам, вызванным незначительными, но гораздо более растворимыми добавками ( вспомогательными веществами ), такими как Кремофор EL. [8]
Лактон артемизинина можно селективно восстановить мягкими гидрид-восстанавливающими агентами, такими как борогидрид натрия , борогидрид калия и борогидрид лития , до дигидроартемизинина (лактола) с выходом более 90%. Это новое восстановление, поскольку обычно лактоны не могут быть восстановлены борогидридом натрия в тех же условиях реакции (0–5 ˚C в метаноле). Восстановление с помощью LiAlH4 приводит к некоторым перегруппированным продуктам. Было удивительно обнаружить, что лактон был восстановлен, но что пероксидная группа сохранилась. Однако лактон дезоксиартемизинина сопротивлялся восстановлению борогидридом натрия и мог быть восстановлен только гидридом диизобутилалюминия до дезоксидигидроартимизинина лактола . Эти результаты показывают, что пероксидная группа способствует восстановлению лактона борогидридом натрия до лактола, но не до спирта, который является продуктом сверхвосстановления. Никаких четких доказательств этого процесса восстановления не существует. [ необходима цитата ]
Общество и культура
В сочетании с пиперахином , торговые марки включают: [ необходима цитата ]
- Д-Артепп (GPSC)
- Артекин (Холликин)
- Дифос (Genix Pharma)
- TimeQuin (Сами Фарма)
- Eurartesim (Sigma Tau; по надлежащей производственной практике)
- Дуокотексин (Holley Pharm)
В одиночку: [ необходима ссылка ]
- Котексин (Zhejiang Holley Nanhu Pharmaceutical Co.)
Исследовать
Накопительные исследования показывают, что дигидроартемизинин и другие эндопероксидные соединения на основе артемизинина могут проявлять активность в качестве экспериментальных химиотерапевтических средств против рака. [9] Недавние фармакологические данные показывают, что дигидроартемизинин воздействует на метастатические клетки меланомы человека, вызывая апоптоз митохондрий, зависящий от NOXA, который происходит ниже железозависимой генерации цитотоксического окислительного стресса. [10]
Ссылки
- ^ Woo SH, Parker MH, Ploypradith P, Northrop J, Posner GH (1998). "Прямое превращение аномерной пиранозы OH→F→R в семействе артемизинина противомалярийных триоксанов". Tetrahedron Letters . 39 (12): 1533– 6. doi : 10.1016/S0040-4039(98)00132-4 .
- ^ Аринаитве Э., Сэндисон Т.Г., Ванзира Х., Какуру А., Хомси Дж., Каламья Дж. и др. (декабрь 2009 г.). «Артеметер-люмефантрин в сравнении с дигидроартемизинином-пиперахином при малярии falciparum: продольное рандомизированное исследование на маленьких детях Уганды». Клинические инфекционные болезни . 49 (11): 1629–1637 . doi : 10.1086/647946 . ПМИД 19877969.
- ^ Tilley L, Straimer J, Gnädig NF, Ralph SA, Fidock DA (сентябрь 2016 г.). «Действие и устойчивость к артемизинину у Plasmodium falciparum». Trends in Parasitology . 32 (9): 682– 696. doi :10.1016/j.pt.2016.05.010. PMC 5007624. PMID 27289273 .
- ^ Zani B, Gathu M, Donegan S, Olliaro PL, Sinclair D (январь 2014 г.). «Дигидроартемизинин-пиперахин для лечения неосложненной малярии Plasmodium falciparum». База данных систематических обзоров Cochrane . 2014 (1): CD010927. doi :10.1002/14651858.CD010927. PMC 4470355. PMID 24443033 .
- ^ Камминг Дж. Н., Плойпрадит П., Познер Г. Х. (1996). Противомалярийная активность артемизинина (Qinghaosu) и родственных триоксанов: Механизм(ы) действия . Достижения в фармакологии. Т. 37. С. 253–297. doi : 10.1016 /S1054-3589(08)60952-7. ISBN 9780120329380. PMID 8891104.
- ^ Posner GH, O'Neill PM (июнь 2004 г.). «Знание предполагаемого химического механизма действия и метаболизма цитохрома p450 противомалярийных триоксанов, таких как артемизинин, позволяет рационально разрабатывать новые противомалярийные пероксиды». Accounts of Chemical Research . 37 (6): 397– 404. doi :10.1021/ar020227u. PMID 15196049.
- ^ ab Zhou Y, Li W, Xiao Y (апрель 2016 г.). «Профилирование множественных целей артемизинина, активированного гемином в протеоме раковых клеток». ACS Chemical Biology . 11 (4): 882– 888. doi :10.1021/acschembio.5b01043. PMID 26854499.
- ^ Liu K, Dai L, Li C, Liu J, Wang L, Lei J (июль 2016 г.). «Самоорганизующиеся целевые наночастицы на основе конъюгата восьмилучевого полиэтиленгликоля и дигидроартемизинина, модифицированного трансферрином». Scientific Reports . 6 : 29461. Bibcode :2016NatSR...629461L. doi :10.1038/srep29461. PMC 4932499 . PMID 27377918.
- ^ Эфферт Т (апрель 2006 г.). «Молекулярная фармакология и фармакогеномика артемизинина и его производных в раковых клетках». Current Drug Targets . 7 (4): 407– 421. doi :10.2174/138945006776359412. PMID 16611029.
- ^ Cabello CM, Lamore SD, Bair WB, Qiao S, Azimian S, Lesson JL и др. (август 2012 г.). «Окислительно-восстановительный противомалярийный дигидроартемизинин воздействует на метастатические клетки меланомы человека, но не на первичные меланоциты, вызывая апоптоз, зависимый от NOXA». Investigational New Drugs . 30 (4): 1289– 1301. doi :10.1007/s10637-011-9676-7. PMC 3203350 . PMID 21547369.
Дальнейшее чтение
