Деулинолеат этиловый
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | RT001; Дидейтерированный этиллинолеат; Этиловый эфир дидейтерированной линолевой кислоты, 11,11 -d 2 -этиллинолеат или этил 11,11- d 2 -линолеат |
| Пути введения | Оральный |
| код АТС |
|
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С20Н34Д2О2 |
| Молярная масса | 310,517 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| Плотность | 0,88 г/см 3 |
| Точка кипения | 173–177 °C (343–351 °F) |
| |
| |
 Н И (что это?) | |
Этил деулинолеат (также известный как дидейтерированный этил линолеат , дидейтерированный линолевый этиловый эфир , 11,11 -d 2 -этил линолеат или этил 11,11- d 2 -линолеат ) [1] является экспериментальной, перорально-биодоступной синтетической дейтерированной полиненасыщенной жирной кислотой (ПНЖК), частью усиленных липидов . Это изотополог линолевой кислоты , незаменимой омега-6 ПНЖК. Дейтерированное соединение, хотя и идентично натуральной линолевой кислоте, за исключением присутствия дейтерия, устойчиво к перекисному окислению липидов , что делает исследования его клеточно-защитных свойств полезными.
Механизм действия
Этил деулинолеата распознается клетками как идентичный нормальной линолевой кислоте. Но при поглощении он преобразуется в 13,13- d 2 -арахидоновую кислоту, тяжелую изотопную версию арахидоновой кислоты , которая включается в липидные мембраны. Дейтерированное соединение противостоит неферментативному перекисному окислению липидов (ПОЛ) посредством изотопного эффекта — неантиоксидантного механизма, который защищает митохондриальные, нейрональные и другие липидные мембраны, тем самым значительно снижая уровни многочисленных токсичных продуктов, полученных из ПОЛ, таких как реактивные карбонилы . [2] [3]
Этил деулинолеата ингибирует ферроптоз, останавливая процесс автоокисления посредством кинетического изотопного эффекта. Защитный эффект D-ПНЖК был подтвержден в моделях ферроптоза, вызванного эрастином и RSL3, с продемонстрированной эффективностью в различных моделях заболеваний, в частности нейродегенеративных расстройствах и клинических испытаниях этила деулинолеата, начатых в 2018 году. [4]
Клиническая разработка
атаксия Фридрейха
Двойное слепое контролируемое компаратором клиническое исследование фазы I/II атаксии Фридрейха , спонсируемое Retrotope и Friedreich's Ataxia Research Alliance , было проведено для определения профиля безопасности и соответствующей дозировки для последующих испытаний. [5] Этил деулинолеата быстро всасывался и был признан безопасным и переносимым в течение 28 дней при максимальной дозе 9 г/день. Он улучшил пиковую рабочую нагрузку и пиковое потребление кислорода в тестовой группе по сравнению с контрольной группой, которая получала равные дозы обычного, недейтерированного этиллинолеата. [6] Другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование началось в 2019 году. [7]
Детская нейроаксональная дистрофия
Открытое клиническое исследование детской нейроаксональной дистрофии , направленное на долгосрочную оценку эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики этила деулинолеата, который при приеме с пищей может защищать нейрональные клетки от дегенерации, началось летом 2018 года. [8]
Нейродегенерация, связанная с фосфолипазой 2G6
В 2017 году FDA предоставило деулинолеату этилу статус орфанного препарата для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 ( PLAN ). [9]
Боковой амиотрофический склероз
В 2018 году деулинолеат этил был назначен пациенту с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) в рамках «схемы сострадательного использования» [10] .
Прогрессирующий надъядерный паралич
В 2020 году FDA предоставило этил деулинолеату статус орфанного препарата для лечения пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (ПСП). ПСП — это заболевание, связанное с модификацией и дисфункцией тау-белка; механизм действия этил деулинолеата заключается как в снижении перекисного окисления липидов, так и в предотвращении гибели митохондриальных клеток нейронов, что связано с возникновением и прогрессированием заболевания. [11]
Доклинические исследования
болезнь Альцгеймера
Было показано, что этил деулинолеат эффективен в модели болезни Альцгеймера у мышей. [12]
Ссылки
- ^ "9-цис, 12-цис-11,11-D2-линолевой кислоты этиловый эфир". PubChem .
- ^ Hill S, Lamberson CR, Xu L, To R, Tsui HS, Shmanai VV и др. (август 2012 г.). «Небольшие количества изотопно-усиленных полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов». Free Radical Biology & Medicine . 53 (4): 893– 906. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004. PMC 3437768. PMID 22705367 .
- ^ Демидов ВВ (август 2020 г.). «Сайт-специфически дейтерированные незаменимые липиды как новые препараты против нейрональной, ретинальной и сосудистой дегенерации». Drug Discovery Today . 25 (8): 1469– 1476. doi :10.1016/j.drudis.2020.03.014. PMID 32247036. S2CID 214794450.
- ^ Scarpellini C, Klejborowska G, Lanthier C, Hassannia B, Vanden Berghe T, Augustyns K (сентябрь 2023 г.). «За пределами ферростатина-1: всесторонний обзор ингибиторов ферроптоза». Trends in Pharmacological Sciences : S0165–6147(23)00182–7. doi : 10.1016/j.tips.2023.08.012 . hdl : 1854/LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR . PMID 37770317.
- ^ Номер клинического исследования NCT02445794 для «Первого исследования RT001 на людях с атаксией Фридрейха» на ClinicalTrials.gov
- ^ Zesiewicz T, Heerinckx F, De Jager R, Omidvar O, Kilpatrick M, Shaw J, Shchepinov MS (июль 2018 г.). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Movement Disorders . 33 (6): 1000– 1005. doi :10.1002/mds.27353. PMID 29624723. S2CID 4664990.
- ^ Номер клинического исследования NCT04102501 для «Исследования по оценке эффективности, долгосрочной безопасности и переносимости RT001 у пациентов с атаксией Фридрейха» на ClinicalTrials.gov
- ^ Номер клинического исследования NCT03570931 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности RT001 у пациентов с детской нейроаксональной дистрофией» на ClinicalTrials.gov
- ^ "US FDA присвоило препарату RT001 компании Retrotope статус орфанного препарата для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 (PLA2G6)". Global Newswire . 2 ноября 2017 г. Архивировано из оригинала 1 апреля 2019 г. Получено 12 марта 2019 г.
- ^ Inacio P (2018-09-18). «Экспериментальный RT001 теперь доступен для ALS в рамках расширенного доступа». ALS News Today .
- ^ «RT001 получает статус орфанного препарата при прогрессирующем надъядерном параличе».
- ^ Баттерфилд ДА, Холливелл Б (март 2019). «Окислительный стресс, дисфункциональный метаболизм глюкозы и болезнь Альцгеймера». Nature Reviews. Neuroscience . 20 (3): 148– 160. doi :10.1038/s41583-019-0132-6. PMC 9382875. PMID 30737462. S2CID 59617957 .
