Влияние изотопов на перекисное окисление липидов
Схема структуры липидного бислоя. Липиды с включением ненасыщенных жирных кислот (синие) увеличивают текучесть мембран по сравнению с мембранами, состоящими только из насыщенных жирных кислот (черные).

Кинетический изотопный эффект наблюдается, когда молекулы , содержащие более тяжелые изотопы тех же элементов (например, дейтерий для водорода ), вступают в химическую реакцию с меньшей скоростью. Дейтерий- усиленные липиды могут быть использованы для защиты живых клеток путем замедления цепной реакции перекисного окисления липидов . [1] Липидный бислой мембран клетоки органелл содержит полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые являются ключевыми компонентами мембран клеток и органелл. Любой процесс, который либо увеличивает окисление ПНЖК, либо препятствует их способности замещаться, может привести к серьезному заболеванию. Соответственно, препараты, которые останавливают цепную реакцию перекисного окисления липидов, имеют профилактический и терапевтический потенциал.

Механизм изотопного эффекта в целом

Три наиболее стабильных изотопа водорода, имеющие одинаковое число протонов (1) и различную массу из-за разного числа нейтронов: протий ( масса = 1, стабильный), дейтерий (масса = 2, стабильный) и тритий (масса = 3, радиоактивный).

Масса атомов, образующих химическую связь, влияет на прочность связи. Когда существуют два разных изотопа одного и того же элемента, более тяжелые из них образуют более сильные связи. Более сильные связи замедляют реакции разрыва связей, что приводит к кинетическому изотопному эффекту (КИЭ), хорошо изученному понятию в физической химии. [2] Чтобы проиллюстрировать это на примере из футбола, если один из двух одинаковых футбольных мячей наполнен воздухом, а другой — водой, они будут выглядеть одинаково на земле, но потребуется более сильный удар, чтобы отправить мяч, наполненный водой, на то же расстояние, что и мяч, наполненный воздухом. Из двух стабильных изотопов водорода (H), дейтерий ( 2 H) в два раза тяжелее протия ( 1 H), что дает самый большой кинетический изотопный эффект среди всех стабильных (нерадиоактивных) атомов.

Иногда KIE применяется в другом контексте при разработке лекарств, изменяя свойства лекарств благоприятным/дружественным для пациента образом ( дейтерированные лекарства ). Небольшие молекулы, используемые в качестве лекарств, распознаются организмом как «чужеродные», и защитные системы организма часто вырабатывают ответ. Обычно метаболизм лекарств изменяет молекулу лекарства посредством окисления в производные, которые легче выводятся, сокращая период полувыведения лекарства . Это можно замедлить путем дейтерирования , тем самым улучшая фармакокинетику и фармакодинамику .

Механизм действия изотопов на перекисное окисление липидов

Анимированная модель цепной реакции с медленными, устойчивыми к окислению элементами

ПНЖК очень склонны к окислительному повреждению посредством чисто химической, неферментативной цепной реакции. При плотной упаковке ПНЖК в мембранах окисление одной молекулы ПНЖК быстро приводит к цепной реакции, в результате которой происходит окисление сотен или тысяч соседних молекул ПНЖК. Мембраны клеток и органелл содержат небольшие количества антиоксидантов , таких как витамин Е , и реализуют сложные механизмы для удаления и замены окисленных ПНЖК для поддержания нормальной функции мембраны. Однако при определенных болезненных состояниях естественная система поддержания ПНЖК не способна справиться с повышенными уровнями окисления, связанными с болезнью, или сниженными уровнями восстановления. После окисления молекулы ПНЖК она необратимо повреждается и должна быть удалена из мембраны и выведена.

Одним из методов снижения скорости окисления ПНЖК является замена части пищевых ПНЖК усиленными ПНЖК с идентичной химической структурой с природными ПНЖК, но более устойчивыми к окислению. [3] Те атомы водорода , которые наиболее склонны к окислению, заменяются атомами дейтерия. Это изменение не оказывает заметного влияния на нормальные биохимические свойства D-ПНЖК — их распределение в организме человека остается неизменным, они подвергаются всем нормальным реакциям, катализируемым ферментами ПНЖК, они нормально функционируют во всех мембранах клеток и органелл, но как только уровни этих D-ПНЖК в различных мембранах достигают концентрации около 15–20%, все неферментативное цепное окисление прекращается, включая окисление нормальных, недейтерированных ПНЖК. Результатом является стабилизация клеточных мембран, даже в условиях избыточного окислительного стресса или сниженного восстановления мембран, например, вызванных болезненными состояниями.

Биологическое и клиническое значение

Несколько биомолекул, включая ПНЖК и некоторые аминокислоты, не могут быть созданы человеком и должны поступать с пищей. Эти молекулы называются «необходимыми диетическими компонентами» и служат строительными блоками, которые включаются в более крупные структуры, такие как белки и клеточные мембраны. Мембранные компоненты ПНЖК особенно уязвимы к повреждению (окислению) активными формами кислорода (АФК) как части как нормального, так и патологического метаболизма. В отличие от катаболического окисления лекарств или окислительного повреждения ДНК или белков (которое происходит стехиометрически ), окисление ПНЖК особенно пагубно, протекая через неферментативную цепную реакцию перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего один вид АФК может инициировать неуправляемый процесс автоокисления, для распространения которого не нужны никакие дополнительные АФК. [4]

ПОЛ может повредить сотни или тысячи остатков ПНЖК в богатых ПНЖК нейрональных , митохондриальных и ретинальных мембранах. Цепное окисление неумолимо протекает через несколько этапов, разрушая липидные мембраны и генерируя высокореактивные токсичные вторичные продукты, которые необратимо повреждают многочисленные биомолекулы, такие как белки и ДНК . Это делает ПОЛ одним из самых пагубных процессов, происходящих в организме. ПОЛ не контролируется ферментами , поэтому эволюция не могла предоставить простого решения. Антиоксиданты не могут эффективно остановить начинающуюся цепную реакцию, поскольку их максимально достижимая концентрация в липидных мембранах на порядки ниже концентрации ПНЖК (обычно 1 токофероловый фрагмент на 2000 остатков ПНЖК в бислое). Многочисленные нейрональные и ретинальные заболевания имеют ПОЛ в своей этиологии. [4] Для сравнения: мозг составляет 1,5–2% от веса тела, но потребляет около пятой части общей выработки энергии организмом. Четверть этих 20%, т.е. 5% от общего расхода энергии организмом, используется мозгом для переработки поврежденных липидов в нейронных мембранах. [5]

Проверка эффектав естественных условиях(исследования на животных)

Концепция использования D-ПНЖК для ингибирования ПОЛ была протестирована на многочисленных клеточных и животных моделях, включая:

Препараты, использующие изотопный эффект на перекисное окисление липидов (клинические исследования)

В настоящее время D -ПНЖК проходят клинические испытания по нескольким показаниям для человека. [10] [11]

В целом, усиленные дейтерием препараты полиненасыщенных жирных кислот ( Д-ПНЖК ):

  • представляют собой дейтерированные формы природных незаменимых ПНЖК, идентичные природным ПНЖК, за исключением одного ключевого свойства: D-ПНЖК значительно более устойчивы к перекисному окислению липидов;
  • химически модифицированы (новая химическая сущность), но транспортируются, обрабатываются и включаются в мембраны «естественным» образом организмом. Дейтерий естественным образом присутствует во всех людях, поэтому 2 H вместо 1 H распознается организмом как «нормальный» подтип водорода;
  • остановить цепную реакцию с помощью нового неантиоксидантного механизма на низких, легко достижимых уровнях, без явных побочных эффектов, связанных с токсичностью.
  • доставляются перорально. ПНЖК являются незаменимыми питательными веществами, поэтому организм жадно усваивает дозированные препараты D-ПНЖК, создавая терапевтический уровень в течение нескольких недель; [12]
  • Благоприятно модулирует важные пути, такие как ферроптоз , путем ингибирования перекисного окисления липидов. [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Демидов, Вадим В. (1 апреля 2020 г.). «Сайт-специфически дейтерированные незаменимые липиды как новые препараты против нейрональной, ретинальной и сосудистой дегенерации». Drug Discovery Today . 25 (8): 1469– 1476. doi :10.1016/j.drudis.2020.03.014. PMID  32247036.
  2. ^ Пирали, Т.; Серафини, М.; Каргнин, С.; Дженаццани, А.А. (2019). «Применение дейтерия в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (11): 5276– 5297. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b01808. PMID  30640460.
  3. ^ Hill S, Lamberson CR, Xu L, To R, Tsui HS, Shmanai VV, Bekish AV, Awad AM, Marbois BN, Cantor CR, Porter NA, Clarke CF, Shchepinov MS (август 2012 г.). «Небольшие количества изотопно-усиленных полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов». Free Radical Biology & Medicine . 53 (4): 893– 906. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004. PMC 3437768 . PMID  22705367. 
  4. ^ ab Барри Холливелл, Джон М. К. Гаттеридж (2015). Свободные радикалы в биологии и медицине (5-е изд.). Oxford University Press. ISBN 978-0198717485.
  5. ^ Brenna, JT; Carlson, SE (2014). «Докозагексаеновая кислота и развитие человеческого мозга: доказательства того, что для оптимального развития необходимо ее поступление с пищей». Journal of Human Evolution . 77 : 99–106 . doi :10.1016/j.jhevol.2014.02.017. PMID  24780861.
  6. ^ Щепинов, М.С.; Чоу, В.П.; Поллок, Э.; Лэнгстон, Дж.В.; Кантор, К.Р.; Молинари, Р.Дж.; Мэннинг-Бог, А.Б. (2011). «Изотопное усиление незаменимых полиненасыщенных жирных кислот уменьшает нигростриарную дегенерацию в мышиной модели болезни Паркинсона». Toxicology Letters . 207 (2): 97– 103. doi :10.1016/j.toxlet.2011.07.020. PMID  21906664.
  7. ^ Хатами, А.; Чжу, К.; Реланьо-Хинес, А.; Элиас, К.; Галстян, А.; Джун, М.; Милн, Г.; Кантор, К. Р.; Чесселет, М. Ф.; Щепинов, М. С. (2018). «Усиленная дейтерием линолевая кислота снижает перекисное окисление липидов и смягчает когнитивные нарушения при нокдауне Q140 в мышиной модели болезни Хантингтона». Журнал FEBS . 285 (16): 3002–3012 . doi : 10.1111/febs.14590 . PMID  29933522. S2CID  49379087.
  8. ^ Раефски, СМ; Фурман, Р.; Милн, Г.; Поллок, Э.; Аксельсен, П.; Мэттсон, МП; Щепинов, М.С. (2018). «Дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты снижают перекисное окисление липидов мозга и уровни β-пептида амилоида гиппокампа без заметных поведенческих эффектов в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах с мутацией APP/PS1». Нейробиология старения . 66 : 165–176 . doi :10.1016/j.neurobiolaging.2018.02.024. PMC 5924637. PMID  29579687 . 
  9. ^ Berbée JFP; Mol, IM; Milne, GL; Pollock, E.; Hoeke, G.; Lütjohann, D.; Monaco, C.; Rensen PCN; van der Ploeg LHT; Shchepinov, MS (2017). «Усиленные дейтерием полиненасыщенные жирные кислоты защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию». Атеросклероз . 264 : 100–107 . doi :10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.916. PMID  28655430.
  10. ^ Zesiewicz, T.; Heerinckx, F.; De Jager, R.; Omidvar, O.; Kilpatrick, M.; Shaw, J.; Shchepinov, MS (2018). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Movement Disorders . 33 (6): 1000– 1005. doi :10.1002/mds.27353. PMID  29624723. S2CID  4664990.
  11. ^ Адамс, Д.; Мидей, М.; Дастгир, Дж.; Флора, К.; Молинари, Р.Дж.; Херинкс, Ф.; Эндеманн, С.; Атвал, П.; Милнер, П.; Щепинов, М.С. (2020). «Лечение детской нейроаксональной дистрофии с помощью RT001: дидейтерированный этиловый эфир линолевой кислоты: отчет о двух случаях». Jimd Reports . 54 (1): 54– 60. doi : 10.1002/jmd2.12116. PMC 7358664. PMID  32685351 . 
  12. ^ Brenna, JT; James, G.; Midei, M.; Heerinckx, F.; Atwal, P.; Milner, P.; Schmidt, K.; Van Der Ploeg, L.; Fielding, R.; Shchepinov, MS (2020). «Аккреция плазмы и мембраны эритроцитов и фармакокинетика RT001 (этилового эфира бис-аллиловой 11,11-D2-линолевой кислоты) во время длительного дозирования у пациентов». Журнал фармацевтических наук . 109 (11): 3496– 3503. doi :10.1016/j.xphs.2020.08.019. PMID  32871154.
  13. ^ Yang, WS; Kim, KJ; Gaschler, MM; Patel, M.; Shchepinov, MS; Stockwell, BR (2016). «Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот липоксигеназами приводит к ферроптозу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (34): E4966-75. doi :10.1073/pnas.1603244113. PMC 5003261. PMID  27506793 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Влияние_изотопов_на_перекисное_окисление_липидов&oldid=1230740640"