Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе
Белок млекопитающих обнаружен у людей

ЦФТР
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCFTR , ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, MRP7, TNR-dJ760C5.1, регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе, регулятор трансмембранной проводимости при CF
Внешние идентификаторыОМИМ : 602421; МГИ : 88388; Гомологен : 55465; GeneCards : CFTR; OMA :CFTR — ортологи
Номер ЕС5.6.1.6
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1080

12638

Ансамбль

ENSG00000001626

ENSMUSG00000041301

UniProt

Р13569

Р26361

РефСек (мРНК)

NM_000492

NM_021050

RefSeq (белок)

NP_000483

NP_066388

Местоположение (UCSC)Хр 7: 117.29 – 117.72 МбХр 6: 18.17 – 18.32 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе ( CFTR ) — это мембранный белок и анионный канал у позвоночных, который кодируется геном CFTR . [5] [6]

Генетик Лап-Чи Цуй и его команда в 1989 году идентифицировали ген CFTR как ген, связанный с муковисцидозом ( муковисцидозом ). [7]

Ген CFTR кодирует белок ионного канала класса ABC-транспортера , который проводит ионы хлорида [8] и бикарбоната через мембраны эпителиальных клеток . Мутации гена CFTR , влияющие на функцию анионных каналов, приводят к нарушению регуляции транспорта эпителиальной выстилающей жидкости (слизи) в легких, поджелудочной железе и других органах, что приводит к муковисцидозу . Осложнения включают сгущение слизи в легких с частыми респираторными инфекциями и недостаточность поджелудочной железы, приводящую к недоеданию и диабету . [9] Эти состояния приводят к хронической инвалидности и сокращению продолжительности жизни. У пациентов мужского пола прогрессирующая обструкция и разрушение развивающихся семявыносящих протоков (семенного канатика) и придатка яичка, по-видимому, являются результатом аномальной интралюминальной секреции, [10] вызывающей врожденное отсутствие семявыносящих протоков и мужское бесплодие, и, как выяснилось, связаны с дисбалансом жирных кислот . [11]

Тканевая и внутриклеточная локализация

CFTR обнаружен в эпителиальных клетках многих органов, включая легкие , печень , поджелудочную железу , пищеварительный тракт, а также женский половой тракт [12] и мужской половой тракт, включая яички, клетки Сертоли, сперматозоиды [13] , придаток яичка [14] и семявыносящий проток [15] .

В дыхательных путях легких CFTR наиболее сильно экспрессируется редкими специализированными клетками, называемыми легочными ионоцитами . [16] [17] [18] В коже CFTR сильно экспрессируется в сальных и эккриновых потовых железах. [19] В эккриновых железах CFTR расположен на апикальной мембране эпителиальных клеток, которые составляют протоки этих потовых желез. [19]

Обычно белок обеспечивает перемещение ионов хлорида , бикарбоната и тиоцианата [20] (с отрицательным зарядом) из эпителиальной клетки в жидкость и слизь поверхности дыхательных путей . Положительно заряженные ионы натрия следуют пассивно, увеличивая общую концентрацию электролитов в слизи, что приводит к перемещению воды из клетки посредством осмоса .

В эпителиальных клетках с подвижными ресничками, выстилающих бронхи и яйцеводы, CFTR расположен на апикальной клеточной мембране, но не на ресничках. [12] Напротив, ENaC (эпителиальный натриевый канал) расположен по всей длине ресничек. [12]

В потовых железах дефектный CFTR приводит к снижению транспорта хлорида натрия и тиоцианата натрия [21] в резорбтивном протоке и, следовательно, к более соленому поту. Это основа клинически важного потового теста на кистозный фиброз, часто используемого в диагностических целях с генетическим скринингом. [22]

Ген

Расположение гена CFTR на хромосоме 7

Ген, кодирующий человеческий белок CFTR, находится на хромосоме 7 , на длинном плече в позиции q31.2. [6] от пары оснований 116 907 253 до пары оснований 117 095 955. Ортологи CFTR [23] встречаются у челюстных позвоночных . [24] [ проверка не удалась ]

Каждый человек наследует две копии гена CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости). Однако некоторые из унаследованных копий были изменены. До сих пор ген CFTR был связан с более чем 700 различными мутациями. Человек с CF наследует две дефектные копии гена CFTR . Эти мутации могут быть гетерозиготными, то есть они включают две разные мутации, и гомозиготными, то есть они включают одну и ту же мутацию. [25] Delta F508 является наиболее распространенной мутацией, на которую приходится более 70% всех мутаций. Те, кто гомозиготен по Delta F508, обычно страдают недостаточностью поджелудочной железы. [26]

Ген CFTR использовался у животных в качестве филогенетического маркера ядерной ДНК . [23] Большие геномные последовательности этого гена использовались для изучения филогении основных групп млекопитающих , [27] и подтвердили группировку плацентарных отрядов в четыре основные клады: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria и Euarchonta plus Glires .

Мутации

Описано около 1000 мутаций , вызывающих муковисцидоз . [28] Наиболее распространенная мутация, DeltaF508 (ΔF508), в первую очередь известна как мутация процессинга, которая возникает в результате делеции (Δ) трех нуклеотидов, что приводит к потере аминокислоты фенилаланина (F) в 508-й позиции белка. [29] В результате белок не сворачивается нормально и быстрее деградирует. Подавляющее большинство мутаций встречаются редко. Распределение и частота мутаций различаются среди разных популяций, что имеет значение для генетического скрининга и консультирования.

Открытие лекарств для терапии муковисцидоза у всех пациентов осложнено из-за большого количества мутаций, вызывающих заболевание. В идеале, для скрининга широкоактивных кандидатов на лекарства требуется библиотека клеточных линий и клеточных анализов, соответствующих всем мутантам. Методы клеточной инженерии, включая флуорогенные олигонуклеотидные сигнальные зонды, могут использоваться для обнаружения и изоляции клональных клеточных линий для каждого мутанта. [30]

Мутации состоят из замен, дупликаций, делеций или сокращений в гене CFTR . Это может привести к белкам, которые не могут функционировать, работать менее эффективно, быстрее разрушаться или присутствовать в недостаточных количествах. [31]

Была выдвинута гипотеза, что мутации в гене CFTR могут давать селективное преимущество гетерозиготным особям. Клетки, экспрессирующие мутантную форму белка CFTR, устойчивы к вторжению бактерии Salmonella typhi , возбудителя брюшного тифа , а мыши, несущие одну копию мутантного CFTR, устойчивы к диарее, вызванной холерным токсином. [32]

Наиболее распространенными мутациями, вызывающими муковисцидоз и недостаточность поджелудочной железы у людей, являются: [33]

Название варианта кДНК (упорядочено от 5' к 3')Название варианта белкаВариант устаревшего имениrsID# аллели в CFTR2Частота аллелей в CFTR2% недостаточности поджелудочной железыОкончательное определение варианта (июль 2020 г.)
c.1521_1523delCTTстр.Phe508delF508delrs113993960990610,6974498%вызывающий муковисцидоз
ок.1624Г>Тп.Gly542XG542Xrs11399395936100,0254298%вызывающий муковисцидоз
ок.1652г>Ап.Gly551AspГ551Дrs7552720729860,0210296%вызывающий муковисцидоз
c.3909C>Gп.Asn1303LysН1303Кrs8003448622460,0158198%вызывающий муковисцидоз
с.350Г>Аp.Arg117ЕгоР117Хrs7865542118540,0130523%Различные клинические последствия
c.3846G>Aстр.Trp1282XW1282Xrs7701089817260,0121599%вызывающий муковисцидоз
ок.489+1Г>ТНет названия белка621+1Г->Тrs7875694113230,0093199%вызывающий муковисцидоз
ок.1657С>Тп.Arg553XР553Хrs7459732513230,0093197%вызывающий муковисцидоз
ок.1585-1G>AНет названия белка1717-1Г->Аrs7671377212160,0085697%вызывающий муковисцидоз
ок.3718-2477С>ТНет названия белка3849+10kbC->Trs7503978211580,0081533%вызывающий муковисцидоз
ок.2657+5G>AНет названия белка2789+5G->Ars8022456010270,0072343%вызывающий муковисцидоз
c.1519_1521delATCстр. Ile507delI507delrs1219087456510,0045898%вызывающий муковисцидоз
c.3484C>Тп.Arg1162XР1162Хrs747675306510,0045897%вызывающий муковисцидоз
с.254Г>Ап.Gly85GluG85Ers759613956160,0043485%вызывающий муковисцидоз
c.3454G>Cp.Asp1152ЕгоД1152Нrs755419695710,0040224%Различные клинические последствия
c.2051_2052delAAinsGстр. Lys684SerfsX382183AA->Grs1219087995420,0038296%вызывающий муковисцидоз
c.3528delCстр. Lys1177SerfsX153659delCrs1219087475390,0037999%вызывающий муковисцидоз
ок.1040G>Cп.Arg347ProР347Пrs779321965330,0037568%вызывающий муковисцидоз
ок.1210−12T[5]Нет названия белка5Тrs18051775160,0036328%Различные клинические последствия
ок.2988+1G>AНет названия белка3120+1Г->Аrs750965515010,0035398%вызывающий муковисцидоз
ок.1364С>Ап.Ala455GluА455Еrs745511285000,0035234%вызывающий муковисцидоз
ок.3140-26А>ГНет названия белка3272-26А->Гrs761518044700,0033129%вызывающий муковисцидоз
ок.1000С>Тп.Arg334TrpР334Вrs1219090114290,0030240%вызывающий муковисцидоз
ок.1766+1Г>АНет названия белка1898+1Г->Аrs1219087484210,0029699%вызывающий муковисцидоз
c.54-5940_273+10250del21kbстр.Ser18ArgfsX16CFTRdele2,3не найдено4170,00294100%вызывающий муковисцидоз
ок.1679г>Сп.Arg560ThrР560Тrs800556103430,0024198%вызывающий муковисцидоз
с.617Т>Гп. Leu206TrpL206Wrs1219087523330,0023420%вызывающий муковисцидоз
c.2052dupAстр.Gln685ThrfsX42184вставкиАrs1219087863290,0023285%вызывающий муковисцидоз
c.262_263delTTстр. Leu88IlefsX22394delTTrs1219087693070,0021697%вызывающий муковисцидоз
с.178Г>Тп.Glu60XЕ60Хrs772848922960,0020899%вызывающий муковисцидоз
ок.1477С>Тстр.Gln493XQ493Xrs771012172920,0020698%вызывающий муковисцидоз
ок.579+1Г>ТНет названия белка711+1Г->Тrs771883912740,0019398%вызывающий муковисцидоз
c.2052delAстр. Lys684AsnfsX382184delArs1219087462550,0018098%вызывающий муковисцидоз
ок.200С>Тп.Pro67LeuП67Лrs3685057532390,0016834%вызывающий муковисцидоз
c.3302T>Aп.Met1101LysМ1101Кrs362107372380,0016869%вызывающий муковисцидоз
ок.1408А>Гп.Мет470ВалМ470Вrs2139502350,0016546%Не вызывает муковисцидоз
c.3276C>A или c.3276C>Gстр.Tyr1092XY1092Xrs1219087612250,0015898%вызывающий муковисцидоз
c.3196C>Тп.Arg1066CysР1066Сrs781942162200,0015598%вызывающий муковисцидоз
c.1021_1022dupTCстр.Phe342HisfsX281154insTCrs3879063602140,0015199%вызывающий муковисцидоз
c.3773dupTстр. Leu1258PhefsX73905insTrs1219087892100,0014897%вызывающий муковисцидоз
ок.1646г>Астр.Ser549AsnС549Нrs1219087552030,0014384%вызывающий муковисцидоз
ок.1040г>Аp.Arg347ЕгоР347Хrs779321961990,0014024%вызывающий муковисцидоз
c.948delTстр.Phe316LeufsX121078delTrs1219087441840,0013099%вызывающий муковисцидоз
c.1210-33_1210-6GT[12]T[4]Нет названия белка5Т;ТГ12не найдено1820,0012814%Различные клинические последствия
c.3472C>Тп.Arg1158XР1158Хrs798502231790,0012699%вызывающий муковисцидоз
c.2834C>Тп.Ser945LeuС945Лrs3975084421670,0011840%вызывающий муковисцидоз
ок.1558г>тстр. Val520PheV520Frs776469041560,0011098%вызывающий муковисцидоз
с.443Т>Сстр. Ile148ThrИ148Тrs355162861480,0010488%Не вызывает муковисцидоз
с.349С>Тп.Arg117CysР117Сrs778341691460,0010324%вызывающий муковисцидоз

ДельтаФ508

DeltaF508 ( ΔF508 ), полное название CFTRΔF508 или F508del-CFTR (rs113993960), представляет собой специфическую мутацию в гене CFTR, включающую делецию трех нуклеотидов, охватывающих кодоны для аминокислотных позиций 507 и 508 гена CFTR на хромосоме 7, что в конечном итоге приводит к потере одного кодона для аминокислоты фенилаланина (F). Человек с мутацией CFTRΔF508 будет производить аномальный белок CFTR, в котором отсутствует этот остаток фенилаланина и который не может правильно складываться . Большая часть этого мутировавшего белка не покидает эндоплазматический ретикулум для дальнейшей обработки. Небольшие количества, которые достигают плазматической мембраны, дестабилизируются, и анионный канал открывается нечасто. Наличие двух копий этой мутации (по одной унаследованной от каждого родителя) является наиболее распространенной причиной муковисцидоза (МВ), отвечая за почти две трети мутаций во всем мире. [34]

Эффекты

Белок CFTR в значительной степени экспрессируется в клетках поджелудочной железы, кишечного и респираторного эпителия и всех экзокринных желез. При правильном сворачивании он перемещается к клеточной мембране, где становится трансмембранным белком, который образует водные каналы, позволяющие ионам хлорида и бикарбоната выходить из клеток; он также одновременно ингибирует поглощение ионов натрия другим канальным белком. Обе эти функции помогают поддерживать ионный градиент , который заставляет осмос вытягивать воду из клеток. [35] Мутация ΔF508 приводит к неправильному сворачиванию CFTR и его возможной деградации в ER . У организмов с двумя комплементами мутации белок почти полностью отсутствует в клеточной мембране, и эти критические функции транспорта ионов не выполняются. [36]

Наличие гомозиготной пары генов с мутацией ΔF508 не позволяет белку CFTR занять свое нормальное положение в клеточной мембране. Это вызывает повышенную задержку воды в клетках, соответствующую дегидратацию внеклеточного пространства и связанный с этим каскад эффектов на различные части тела. Эти эффекты включают: более толстые слизистые оболочки в эпителии пораженных органов; обструкцию узких дыхательных путей в результате более густой слизи и ингибирования свободного движения мукоцилий; врожденное отсутствие семявыносящих протоков из-за увеличения толщины слизи во время развития плода; недостаточность поджелудочной железы из-за закупорки протока поджелудочной железы слизью; и повышенный риск респираторной инфекции из-за накопления густой, богатой питательными веществами слизи, где процветают бактерии. Это симптомы кистозного фиброза , генетического заболевания; однако ΔF508 — не единственная мутация, вызывающая это заболевание. [37]

Будучи гетерозиготным носителем (имеющим одну копию ΔF508), мы снижаем потерю воды во время диареи , поскольку неисправные или отсутствующие белки CFTR не могут поддерживать стабильные ионные градиенты через клеточные мембраны. Типичное связывание нуклеотидов как ионов Cl − , так и ионов Na + внутри пораженных клеток, что создает гипотонический раствор снаружи клеток и заставляет воду диффундировать в клетки путем осмоса. Несколько исследований показывают, что гетерозиготные носители подвержены повышенному риску различных симптомов. Например, было показано, что гетерозиготность по муковисцидозу связана с повышенной реактивностью дыхательных путей, а гетерозиготы могут подвергаться риску плохой функции легких. Было показано, что гетерозиготы с хрипами подвержены более высокому риску плохой функции легких или развития и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких . Одного гена муковисцидоза достаточно, чтобы вызвать легкие аномалии легких даже при отсутствии инфекции. [38]

Механизм

Ген CFTR расположен на длинном плече хромосомы 7, в позиции q31.2, и в конечном итоге кодирует последовательность из 1480 аминокислот. Обычно три пары оснований ДНК ATC (в паре с TAG на противоположной нити) в 507-й позиции гена образуют шаблон для кодона мРНК AUC для изолейцина , в то время как три пары оснований ДНК TTT (в паре с AAA) в соседней 508-й позиции образуют шаблон для кодона UUU для фенилаланина . [39] Мутация ΔF508 представляет собой делецию пары CG из позиции 507 вместе с первыми двумя парами TA из позиции 508, оставляя последовательность ДНК ATT (в паре с TAA) в позиции 507, которая транскрибируется в кодон мРНК AUU. Поскольку AUU также кодирует изолейцин, аминокислота в позиции 507 не меняется, а чистый эффект мутации эквивалентен делеции («Δ») последовательности, в результате чего в позиции 508 появляется кодон фенилаланина. [40]

Распространенность

ΔF508 присутствует по крайней мере в одной копии хромосомы 7 примерно у одного из 30 европеоидов . Наличие мутации в обеих копиях вызывает аутосомно-рецессивное заболевание кистозный фиброз. Ученые подсчитали, что исходная мутация произошла более 52 000 лет назад в Северной Европе, хотя известно , что пациенты с кистозным фиброзом других этнических групп также имеют мутацию. Молодой возраст аллеля может быть следствием прошлого отбора. Одна из гипотез относительно того, почему в противном случае пагубная мутация поддерживалась естественным отбором, заключается в том, что одна копия может представлять положительный эффект, уменьшая потерю воды во время холеры , хотя занос патогенного Vibrio cholerae в Европу произошел только в конце 18 века. [41] Другая теория утверждает, что носители CF (гетерозиготы по ΔF508) более устойчивы к брюшному тифу , поскольку было показано, что CFTR действует как рецептор для бактерий Salmonella typhi для проникновения в эпителиальные клетки кишечника. [42]

Гетерозиготы по муковисцидозу ΔF508 могут быть чрезмерно представлены среди людей с астмой и могут иметь более плохую функцию легких, чем неносители. [43] [44] Носители одной мутации CF имеют более высокую распространенность хронического риносинусита , чем общая популяция. [45] Примерно 50% случаев муковисцидоза в Европе вызваны гомозиготными мутациями ΔF508 (это сильно варьируется в зависимости от региона), [46] в то время как частота аллеля ΔF508 составляет около 70%. [47] Остальные случаи вызваны более чем 1500 другими мутациями, включая R117H, 1717-1G>A и 2789+56G>A. Эти мутации, в сочетании друг с другом или даже с одной копией ΔF508, могут вызывать симптомы CF. Генотип не имеет строгой корреляции с тяжестью муковисцидоза, хотя определенные симптомы связаны с определенными мутациями.

Структура

Общая структура человеческого CFTR в дефосфорилированной, АТФ-свободной конформации. Домены помечены. Сделано из PDB 5UAK [48]

Ген CFTR имеет длину приблизительно 189 кб , содержит 27 экзонов и 26 интронов . [49] CFTR является гликопротеином и находится на поверхности многих эпителиальных клеток в организме. [50] CFTR состоит из пяти доменов, которые включают два трансмембранных или трансмембранных домена, два нуклеотидсвязывающих домена и регуляторный домен. [51] Каждый из трансмембранных доменов связан с нуклеотидсвязывающим доменом (NBD) в цитоплазме. Первый NBD связан со вторым трансмембранным доменом регуляторным доменом «R», который является уникальной особенностью CFTR, отсутствующей в других транспортерах ABC , который несет 19 предсказанных участков для протеинкиназы A (PKA). Сообщалось, что шесть из них фосфорилируются in vivo. [52] Ионный канал открывается только тогда, когда его R-домен фосфорилируется PKA, а АТФ связывается с NBD. Фосфорилирование вытесняет неупорядоченный домен R из положений, предотвращающих димеризацию и открытие NBD. [53] [54] Аминоконец является частью мотива лассо, который закрепляется в клеточной мембране. [52] Карбоксильный конец белка закреплен на цитоскелете с помощью домена , взаимодействующего с PDZ . [55]

Расположение и функция

Белок CFTR — это канальный белок, который контролирует поток ионов H 2 O и Cl − в клетки и из них внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, как показано на панели 1, ионы свободно поступают в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR работает неправильно, как на панели 2, эти ионы не могут вытекать из клетки из-за заблокированных каналов CFTR. Это происходит при муковисцидозе , характеризующемся накоплением густой слизи в легких.

Ген CFTR состоит из 27 экзонов, которые кодируют его генный состав, и находится на длинном (q) плече хромосомы 7 в локусе 31.2. Экзоны представляют собой фрагменты ДНК, которые обеспечивают код для структуры белка. [50] CFTR функционирует как фосфорилирование и АТФ - управляемый анионный канал , увеличивая проводимость для определенных анионов (например, Cl− ) , чтобы течь по их электрохимическому градиенту . Управляемые АТФ конформационные изменения в CFTR открывают и закрывают ворота, позволяя трансмембранному потоку анионов по их электрохимическому градиенту . [5] Это контрастирует с другими белками ABC , в которых управляемые АТФ конформационные изменения подпитывают восходящий транспорт субстрата через клеточные мембраны. По сути, CFTR представляет собой ионный канал, который эволюционировал как «сломанный» транспортер ABC , который протекает в открытой конформации .

CFTR состоят из пяти доменов, включая два трансмембранных домена, каждый из которых связан с доменом связывания нуклеотидов. CFTR также содержит другой домен, называемый регуляторным доменом. Другие члены суперсемейства транспортеров ABC участвуют в поглощении питательных веществ у прокариот или в экспорте различных субстратов у эукариот. Транспортеры ABC эволюционировали, чтобы преобразовывать свободную энергию гидролиза АТФ в восходящее движение субстратов через клеточную мембрану. Они имеют две основные конформации: одну, в которой сайт связывания груза обращен к цитозолю или обращен внутрь (свободный АТФ), и другую, в которой он обращен наружу (связанный АТФ). АТФ связывается с каждым доменом связывания нуклеотидов, что приводит к последующей димеризации NBD, что приводит к перестройке трансмембранных спиралей. Это изменяет доступность сайта связывания груза с положения, обращенного внутрь, на положение, обращенное наружу. Связывание АТФ и последующий гидролиз приводят к альтернативному раскрытию сайта связывания груза, обеспечивая однонаправленный транспорт груза против электрохимического градиента . В CFTR чередование конформации, обращенной внутрь, и конформации, обращенной наружу, приводит к запиранию канала. В частности, димеризация NBD (благоприятствуемая связыванием АТФ) сопряжена с переходом в конформацию, обращенную наружу, в которой образуется открытый трансмембранный путь для анионов. [56] Последующий гидролиз (в каноническом активном сайте, сайте 2, включая мотивы Уокера NBD2) дестабилизирует димер NBD и способствует возврату к конформации, обращенной внутрь, в которой путь проникновения анионов закрыт. [5]


Клинические последствия

Различные мутации CFTR могут приводить к разной степени тяжести кистозного фиброза. Общие симптомы включают хронические инфекции легких, недостаточность поджелудочной железы и высокий уровень хлорида пота. Для устранения этих специфических генетических дефектов были разработаны методы лечения, специфичные для мутаций, такие как модуляторы CFTR. [57]

Взаимодействия

Было показано, что регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе взаимодействует с:

Его подавляет противодиарейный препарат крофелемер .

  • Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков : у мужчин с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков чаще всего наблюдается легкая мутация (изменение, которое обеспечивает частичную функцию гена) в одной копии гена CFTR и мутация, вызывающая муковисцидоз, в другой копии гена CFTR.
  • Муковисцидоз : обнаружено более 1800 мутаций в гене CFTR [71], но большинство из них не связаны с муковисцидозом. [72] Большинство этих мутаций либо заменяют одну аминокислоту (строительный блок белков) на другую аминокислоту в белке CFTR, либо удаляют небольшое количество ДНК в гене CFTR. Наиболее распространенная мутация, называемая ΔF508, представляет собой делецию (Δ) одной аминокислоты (фенилаланина) в позиции 508 в белке CFTR. Этот измененный белок никогда не достигает клеточной мембраны, поскольку он разрушается вскоре после своего создания. Все вызывающие заболевание мутации в гене CFTR препятствуют правильному функционированию канала, что приводит к блокировке движения соли и воды в клетки и из них. В результате этой блокировки клетки, выстилающие проходы легких, поджелудочной железы и других органов, вырабатывают аномально густую, липкую слизь. Эта слизь закупоривает дыхательные пути и железы, вызывая характерные признаки и симптомы муковисцидоза. Кроме того, только жидкая слизь может быть удалена ресничками ; густая слизь не может, поэтому она задерживает бактерии, которые вызывают хронические инфекции.
  • Холера : АДФ-рибозилирование, вызванное холерным токсином, приводит к увеличению продукции циклического АМФ , который, в свою очередь, открывает канал CFTR, что приводит к избыточной секреции Cl− . Na + и H2O следуют за Cl− в тонкий кишечник, что приводит к обезвоживанию и потере электролитов. [73]

Цель наркотиков

CFTR был лекарственной мишенью в попытках найти методы лечения связанных с ним состояний. Ивакафтор (торговая марка Kalydeco, разработанный как VX-770) — это лекарство , одобренное FDA в 2012 году для людей с муковисцидозом , у которых есть определенные мутации CFTR. [74] [75] Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом муковисцидоза и является первым лекарством, которое лечит основную причину, а не симптомы заболевания. [76] [77] и «чудо-лекарство» [78]

Комбинация ванзакафтор/тезакафтор/дейтивакафтор (торговая марка Alyftrek) была одобрена для медицинского применения в Соединенных Штатах в декабре 2024 года. [79]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000001626 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041301 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Csanády L, Vergani P, Gadsby DC (январь 2019). «Структура, управление и регуляция анионного канала CFTR». Physiological Reviews . 99 (1): 707– 738. doi : 10.1152/physrev.00007.2018 . PMID  30516439.
  6. ^ ab Rommens JM , Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M и др. (сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: ходьба и прыжки хромосом». Science . 245 (4922): 1059– 1065. Bibcode :1989Sci...245.1059R. doi :10.1126/science.2772657. PMID  2772657.
  7. ^ "Ген регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) | Энциклопедия проекта "Эмбрион"". Embryo.asu.edu . Получено 26 сентября 2022 г. .
  8. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. (сентябрь 1989). «Идентификация гена кистозного фиброза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Science . 245 (4922): 1066– 1073. Bibcode :1989Sci...245.1066R. doi :10.1126/science.2475911. PMID  2475911. S2CID  84566748.
  9. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. (сентябрь 1989). «Идентификация гена кистозного фиброза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Science . 245 (4922): 1066– 1073. doi :10.1016/0168-9525(89)90155-8. PMID  2475911.
  10. ^ Marcorelles P, Gillet D, Friocourt G, Ledé F, Samaison L, Huguen G и др. (март 2012 г.). «Экспрессия белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе в системе мужских выводных протоков во время развития». Human Pathology . 43 (3): 390–397 . doi :10.1016/j.humpath.2011.04.031. PMID  21840567.
  11. ^ Bregman T, Fride E (июнь 2011 г.). «Лечение тетрагидроканнабинолом (ТГК) предотвращает бесплодие у мышей-самцов с кистозным фиброзом». Журнал базовой и клинической физиологии и фармакологии . 22 ( 1– 2): 29– 32. doi : 10.1515/jbcpp.2011.004. PMID  22865360. S2CID  19335113.
  12. ^ abc Enuka Y, Hanukoglu I, Edelheit O, Vaknine H, Hanukoglu A (март 2012 г.). «Эпителиальные натриевые каналы (ENaC) равномерно распределены на подвижных ресничках яйцевода и дыхательных путей». Histochemistry and Cell Biology . 137 (3): 339– 353. doi :10.1007/s00418-011-0904-1. PMID  22207244. S2CID  15178940.
  13. ^ Шарма С., Ханукоглу А., Ханукоглу И. (апрель 2018 г.). «Локализация эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в зародышевом эпителии яичек, клетках Сертоли и сперматозоидах». Журнал молекулярной гистологии . 49 (2): 195–208 . doi :10.1007/s10735-018-9759-2. PMID  29453757. S2CID  3761720.
  14. ^ Шарма С., Ханукоглу И. (апрель 2019 г.). «Картирование участков локализации эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в сегментах придатка яичка млекопитающих». Журнал молекулярной гистологии . 50 (2): 141– 154. doi :10.1007/s10735-019-09813-3. PMID  30659401. S2CID  58026884.
  15. ^ Sharma S, Kumaran GK, Hanukoglu I (февраль 2020 г.). «Высокоразрешающая визуализация актинового цитоскелета и эпителиального натриевого канала, CFTR и локализации аквапорина-9 в семявыносящих протоках». Mol Reprod Dev . 87 (2): 305–319 . doi :10.1002/mrd.23317. PMID  31950584.
  16. ^ «Исследование CF обнаруживает новые клетки, называемые ионоцитами, несущие высокий уровень гена CFTR». Новости о муковисцидозе сегодня . 3 августа 2018 г.
  17. ^ Монторо Д.Т., Хабер А.Л., Битон М., Винарский В., Лин Б., Биркет С.Е. и др. (август 2018 г.). «Пересмотренная иерархия эпителия дыхательных путей включает ионоциты, экспрессирующие CFTR». Природа . 560 (7718): 319–324 . Бибкод : 2018Natur.560..319M. дои : 10.1038/s41586-018-0393-7. ПМК 6295155 . ПМИД  30069044. 
  18. ^ Plasschaert LW, Žilionis R, Choo-Wing R, Savova V, Knehr J, Roma G и др. (август 2018 г.). «Атлас одноклеточного эпителия дыхательных путей выявляет богатые CFTR легочные ионоциты». Nature . 560 (7718): 377– 381. Bibcode :2018Natur.560..377P. doi :10.1038/s41586-018-0394-6. PMC 6108322 . PMID  30069046. 
  19. ^ ab Hanukoglu I, Boggula VR, Vaknine H, Sharma S, Kleyman T, Hanukoglu A (июнь 2017 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в человеческом эпидермисе и эпидермальных придатках». Histochemistry and Cell Biology . 147 (6): 733– 748. doi :10.1007/s00418-016-1535-3. PMID  28130590. S2CID  8504408.
  20. ^ Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM и др. (январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей хозяина дефектна при кистозном фиброзе». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 175 (2): 174– 183. doi :10.1164/rccm.200607-1029OC. PMC 2720149. PMID  17082494 . 
  21. ^ Xu Y, Szép S, Lu Z (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (48): 20515– 20519. Bibcode : 2009PNAS..10620515X. doi : 10.1073/pnas.0911412106 . PMC 2777967. PMID  19918082 . 
  22. ^ Yonei Y, Tanaka M, Ozawa Y, Miyazaki K, Tsukada N, Inada S и др. (апрель 1992 г.). «Первичная гепатоцеллюлярная карцинома с тяжелой гипогликемией: участие инсулиноподобных факторов роста». Liver . 12 (2): 90– 93. doi :10.1111/j.1600-0676.1992.tb00563.x. PMID  1320177.
  23. ^ ab "OrthoMaM phylogenetic marker: CFTR coding sequence". Архивировано из оригинала 2 марта 2016 года . Получено 12 марта 2010 года .
  24. ^ Davies R, Conroy SJ, Davies WL, Potter IC, Trezise AE (19–23 июня 2005 г.). "Эволюция и регуляция гена кистозного фиброза" (конференциальная статья) . Конференция по молекулярной биологии и эволюции (MBE05) . Получено 28 июля 2014 г.
  25. ^ Welsh MJ, Smith AE (июль 1993 г.). «Молекулярные механизмы дисфункции хлоридных каналов CFTR при муковисцидозе». Cell . 73 (7): 1251– 1254. doi :10.1016/0092-8674(93)90353-r. PMID  7686820.
  26. ^ "Генетика и муковисцидоз". Центр муковисцидоза в Стэнфорде (на самоанском) . Получено 23 октября 2022 г.
  27. ^ Prasad AB, Allard MW, Green ED (сентябрь 2008 г.). «Подтверждение филогении млекопитающих с помощью больших сравнительных наборов данных о последовательностях». Молекулярная биология и эволюция . 25 (9): 1795–1808 . doi :10.1093/molbev/msn104. PMC 2515873. PMID  18453548 . 
  28. ^ "Клиническая и функциональная ТРАНСЛЯЦИЯ CFTR (CFTR2): История списка вариантов CFTR2". Фонд CF США, Университет Джонса Хопкинса, Центр муковисцидоза в Детской больнице Торонто . Получено 2 августа 2017 г.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  29. ^ Guimbellot J, Sharma J, Rowe SM (ноябрь 2017 г.). «На пути к инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы». Детская пульмонология . 52 (S48): S4 – S14 . doi :10.1002/ppul.23773. PMC 6208153. PMID 28881097  .  
  30. ^ Шекдар К, Лангер Дж, Венкатачалан С, Шмид Л, Анобиле Дж, Шах П и др. (Май 2021 г.). «Метод клеточной инженерии с использованием флуорогенных олигонуклеотидных сигнальных зондов и проточной цитометрии». Biotechnology Letters . 43 (5): 949–958 . doi :10.1007/s10529-021-03101-5. PMC 7937778. PMID  33683511 . 
  31. ^ Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ (май 2005 г.). «Кистозный фиброз». The New England Journal of Medicine . 352 (19): 1992–2001 . doi :10.1056/NEJMra043184. PMID  15888700.
  32. ^ Kavic SM, Frehm EJ, Segal AS (1999). «Исследования случаев холеры: уроки истории медицины и науки». Йельский журнал биологии и медицины . 72 (6): 393–408 . PMC 2579035. PMID  11138935 . 
  33. ^ "CFTR2" . Получено 8 июля 2021 г. .
  34. ^ Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM (июнь 2002 г.). «Кистозный фиброз: всемирный анализ мутаций CFTR — корреляция с данными о заболеваемости и применение к скринингу». Human Mutation . 19 (6): 575– 606. doi : 10.1002/humu.10041 . PMID  12007216.
  35. ^ Verkman AS, Song Y, Thiagarajah JR (январь 2003 г.). «Роль жидкости поверхности дыхательных путей и подслизистых желез при кистозном фиброзе легких». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 284 (1): C2-15. doi :10.1152/ajpcell.00417.2002. PMID  12475759.
  36. ^ "Направления исследований кистозного фиброза". Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK). Архивировано из оригинала 25 мая 2003 г.
  37. ^ Boyle MP, De Boeck K (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». The Lancet. Респираторная медицина . 1 (2): 158– 163. doi :10.1016/s2213-2600(12)70057-7. PMID  24429096.
  38. ^ Maurya N, Awasthi S, Dixit P (апрель 2012 г.). "Ассоциация мутации гена CFTR с бронхиальной астмой" (PDF) . The Indian Journal of Medical Research . 135 (4): 469– 478. PMC 3385229 . PMID  22664493. Архивировано из оригинала (PDF) 12 марта 2020 г. . Получено 16 марта 2019 г. . 
  39. ^ Отчет CCDS для консенсусного CDS: Отчет для CCDS5773.1 (текущая версия) NCBI
  40. ^ Bartoszewski RA, Jablonsky M, Bartoszewska S, Stevenson L, Dai Q, Kappes J, et al. (сентябрь 2010 г.). «Синонимический однонуклеотидный полиморфизм в DeltaF508 CFTR изменяет вторичную структуру мРНК и экспрессию мутантного белка». Журнал биологической химии . 285 (37): 28741– 28748. doi : 10.1074/jbc.M110.154575 . PMC 2937902. PMID  20628052 . 
  41. ^ «Re: Есть ли связь между муковисцидозом и холерой?».
  42. ^ Pier GB, Grout M, Zaidi T, Meluleni G, Mueschenborn SS, Banting G, et al. (май 1998). "Salmonella typhi использует CFTR для проникновения в эпителиальные клетки кишечника". Nature . 393 (6680): 79– 82. Bibcode :1998Natur.393...79P. doi :10.1038/30006. PMID  9590693. S2CID  5894247.
  43. ^ Dahl M, Nordestgaard BG, Lange P, Tybjaerg-Hansen A (май 2001 г.). «Пятнадцатилетнее наблюдение за функцией легких у лиц, гетерозиготных по делеции фенилаланина-508 при кистозном фиброзе». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 107 (5): 818– 823. doi : 10.1067/mai.2001.114117 . PMID  11344348.
  44. ^ Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Lange P, Nordestgaard BG (июнь 1998 г.). «Гетерозиготность DeltaF508 при муковисцидозе и восприимчивости к астме». Lancet . 351 (9120): 1911– 1913. doi :10.1016/s0140-6736(97)11419-2. PMID  9654257. S2CID  22970136.
  45. ^ Wang X, Kim J, McWilliams R, Cutting GR (март 2005 г.). «Повышенная распространенность хронического риносинусита у носителей мутации кистозного фиброза». Архивы отоларингологии–хирургии головы и шеи . 131 (3): 237– 240. doi : 10.1001/archotol.131.3.237 . PMID  15781764.
  46. ^ Ежегодный отчет ECFS: что это значит для Великобритании. Архивировано 1 мая 2018 г. в Wayback Machine Cystic Fibrosis Trust.
  47. ^ Моррал Н., Бертранпети Дж., Эстивилл Х., Нуньес В., Казальс Т., Хименес Дж. и др. (июнь 1994 г.). «Происхождение основной мутации муковисцидоза (дельта F508) в европейском населении». Природная генетика . 7 (2): 169–175 . doi : 10.1038/ng0694-169. PMID  7920636. S2CID  38005421.
  48. ^ "5UAK: Дефосфорилированный, свободный от АТФ регулятор трансмембранной проводимости человека при муковисцидозе (CFTR)". RCSB Protein Data Bank . 19 декабря 2016 г. Получено 24 декабря 2024 г.
  49. ^ База данных мутаций при муковисцидозе. "Геномная последовательность ДНК". Архивировано из оригинала 22 августа 2016 г. Получено 6 апреля 2013 г.
  50. ^ ab "CFTR". Центр муковисцидоза Джонса Хопкинса . Получено 9 октября 2022 г.
  51. ^ Sheppard DN, Welsh MJ (январь 1999). «Структура и функция хлоридного канала CFTR». Physiological Reviews . 79 (1 Suppl): S23 – S45 . doi : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . PMID  9922375.
  52. ^ ab Zhang Z, Liu F, Chen J (декабрь 2018 г.). «Молекулярная структура связанного с АТФ фосфорилированного человеческого CFTR». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (50): 12757– 12762. Bibcode : 2018PNAS..11512757Z. doi : 10.1073/pnas.1815287115 . PMC 6294961. PMID  30459277 . 
  53. ^ Чжан З, Лю Ф, Чэнь Дж (июль 2017 г.). «Конформационные изменения CFTR при фосфорилировании и связывании АТФ». Cell . 170 (3): 483–491.e8. doi : 10.1016/j.cell.2017.06.041 . PMID  28735752. S2CID  5361509.
  54. ^ Sheppard DN, Welsh MJ (январь 1999). «Структура и функция хлоридного канала CFTR». Physiological Reviews . 79 (1 Suppl): S23 – S45 . doi : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . PMID  9922375.
  55. ^ ab Short DB, Trotter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC и др. (Июль 1998 г.). «Апикальный белок PDZ прикрепляет регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза к цитоскелету». Журнал биологической химии . 273 (31): 19797– 19801. doi : 10.1074/jbc.273.31.19797 . PMID  9677412.
  56. ^ Vergani P, Lockless SW, Nairn AC, Gadsby DC (2005). «Открытие канала CFTR с помощью АТФ-управляемой плотной димеризации его нуклеотид-связывающих доменов». Nature . 433 (7028): 876– 80. Bibcode :2005Natur.433..876V. doi :10.1038/nature03313. PMC 2756053 . PMID  15729345. S2CID  4383918. 
  57. ^ Boyle MP, De Boeck K (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». The Lancet. Респираторная медицина . 1 (2): 158– 163. doi :10.1016/s2213-2600(12)70057-7. PMID  24429096.
  58. ^ Zhang H, Peters KW, Sun F, Marino CR, Lang J, Burgoyne RD и др. (август 2002 г.). «Цистеиновый цепочечный белок взаимодействует с регулятором трансмембранной проводимости кистозного фиброза и модулирует его созревание». Журнал биологической химии . 277 (32): 28948– 28958. doi : 10.1074/jbc.M111706200 . PMID  12039948.
  59. ^ Cheng J, Moyer BD, Milewski M, Loffing J, Ikeda M, Mickle JE и др. (февраль 2002 г.). «Ассоциированный с аппаратом Гольджи белок домена PDZ модулирует экспрессию трансмембранного регулятора плазматической мембраны кистозного фиброза». Журнал биологической химии . 277 (5): 3520– 3529. doi : 10.1074/jbc.M110177200 . PMID  11707463.
  60. ^ ab Gentzsch M, Cui L, Mengos A, Chang XB, Chen JH, Riordan JR (февраль 2003 г.). «PDZ-связывающий хлоридный канал ClC-3B локализуется в аппарате Гольджи и ассоциируется с белками PDZ, взаимодействующими с регулятором трансмембранной проводимости кистозного фиброза». Журнал биологической химии . 278 (8): 6440– 6449. doi : 10.1074/jbc.M211050200 . PMID  12471024.
  61. ^ Wang S, Yue H, Derin RB, Guggino WB, Li M (сентябрь 2000 г.). «Вспомогательный белок способствовал взаимодействию CFTR-CFTR, молекулярный механизм потенцирования активности хлоридного канала». Cell . 103 (1): 169– 179. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00096-9 . PMID  11051556. S2CID  16697781.
  62. ^ Liedtke CM, Yun CH, Kyle N, Wang D (июнь 2002 г.). «Регулирование трансмембранного регулятора муковисцидоза, зависящее от протеинкиназы C, включает связывание с рецептором активированной киназы C (RACK1) и связывание RACK1 с регуляторным фактором обмена Na+/H+». Журнал биологической химии . 277 (25): 22925– 22933. doi : 10.1074/jbc.M201917200 . PMID  11956211.
  63. ^ ab Park M, Ko SB, Choi JY, Muallem G, Thomas PJ, Pushkin A и др. (декабрь 2002 г.). «Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе взаимодействует с изоформой 3 человеческого Na+-HCO3-котранспортера HCO3- и регулирует ее активность». Журнал биологической химии . 277 (52): 50503– 50509. doi : 10.1074/jbc.M201862200 . PMID  12403779.
  64. ^ ab Cormet-Boyaka E, Di A, Chang SY, Naren AP, Tousson A, Nelson DJ и др. (сентябрь 2002 г.). «CFTR хлоридные каналы регулируются комплексом SNAP-23/синтаксин 1A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12477– 12482. Bibcode : 2002PNAS ...9912477C. doi : 10.1073/pnas.192203899 . PMC 129470. PMID  12209004. 
  65. ^ Hegedüs T, Sessler T, Scott R, Thelin W, Bakos E, Váradi A и др. (март 2003 г.). «C-концевое фосфорилирование MRP2 модулирует его взаимодействие с белками PDZ». Biochemical and Biophysical Research Communications . 302 (3): 454– 461. doi :10.1016/S0006-291X(03)00196-7. PMID  12615054.
  66. ^ Wang S, Raab RW, Schatz PJ, Guggino WB, Li M (май 1998). «Консенсус связывания пептида домена NHE-RF-PDZ1 соответствует C-концевой последовательности трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR)». FEBS Letters . 427 (1): 103– 108. Bibcode : 1998FEBSL.427..103W. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00402-5 . PMID  9613608. S2CID  20803242.
  67. ^ Moyer BD, Duhaime M, Shaw C, Denton J, Reynolds D, Karlson KH и др. (сентябрь 2000 г.). «PDZ-взаимодействующий домен регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза необходим для функциональной экспрессии в апикальной плазматической мембране». Журнал биологической химии . 275 (35): 27069– 27074. doi : 10.1074/jbc.M004951200 . PMID  10852925.
  68. ^ Hall RA, Ostedgaard LS, Premont RT, Blitzer JT, Rahman N, Welsh MJ и др. (июль 1998 г.). «C-концевой мотив, обнаруженный в бета2-адренергическом рецепторе, рецепторе P2Y1 и регуляторе трансмембранной проводимости кистозного фиброза, определяет связывание с семейством регуляторных факторов обмена Na+/H+ белков PDZ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (15): 8496– 8501. Bibcode : 1998PNAS ...95.8496H. doi : 10.1073/pnas.95.15.8496 . PMC 21104. PMID  9671706. 
  69. ^ Sun F, Hug MJ, Lewarchik CM, Yun CH, Bradbury NA, Frizzell RA (сентябрь 2000 г.). «E3KARP опосредует связь эзрина и протеинкиназы A с регулятором трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе в клетках дыхательных путей». Журнал биологической химии . 275 (38): 29539– 29546. doi : 10.1074/jbc.M004961200 . PMID  10893422.
  70. ^ Naren AP, Nelson DJ, Xie W, Jovov B, Pevsner J, Bennett MK и др. (ноябрь 1997 г.). «Регулирование хлоридных каналов CFTR синтаксином и изоформами Munc18». Nature . 390 (6657): 302– 305. Bibcode :1997Natur.390..302N. doi :10.1038/36882. PMID  9384384. S2CID  4395005.
  71. ^ Egan ME (март 2016 г.). «Генетика кистозного фиброза: клинические аспекты». Clinics in Chest Medicine . 37 (1): 9– 16. doi :10.1016/j.ccm.2015.11.002. PMID  26857764.
  72. ^ De Boeck K, Amaral MD (август 2016 г.). «Прогресс в терапии муковисцидоза». The Lancet. Респираторная медицина . 4 (8): 662– 674. doi :10.1016/S2213-2600(16)00023-0. PMID  27053340.
  73. ^ Thiagarajah JR, Verkman AS (сентябрь 2012 г.). «Ингибиторы CFTR для лечения диарейных заболеваний». Клиническая фармакология и терапия . 92 (3): 287– 290. doi :10.1038/clpt.2012.114. PMC 3643514. PMID  22850599 . 
  74. ^ Jones AM, Helm JM (октябрь 2009 г.). «Новые методы лечения муковисцидоза». Drugs . 69 (14): 1903– 1910. doi :10.2165/11318500-0000000000-00000. PMID  19747007. S2CID  23344660.
  75. ^ McPhail GL, Clancy JP (апрель 2013 г.). «Ивакафтор: первая терапия, действующая на основную причину муковисцидоза». Drugs of Today . 49 (4): 253– 260. doi :10.1358/dot.2013.49.4.1940984. PMID  23616952.
  76. ^ «Исследование фазы 3 VX-770 показывает заметное улучшение функции легких среди людей с муковисцидозом с мутацией G551D» (пресс-релиз). Фонд муковисцидоза. 23 февраля 2011 г.
  77. ^ Herper M (27 декабря 2012 г.). «Самый важный новый препарат 2012 года». Forbes .
  78. ^ Nocera J (18 июля 2014 г.). «Лекарство за 300 000 долларов». The New York Times .
  79. ^ «Vertex объявляет об одобрении FDA США препарата Alyftrek, модулятора CFTR нового класса для лечения муковисцидоза один раз в день» (пресс-релиз). Vertex. 20 декабря 2024 г. Получено 24 декабря 2024 г. – через Business Wire.

Дальнейшее чтение

  • Boyle MP (2000). «Уникальные проявления и хронические осложнения при муковисцидозе у взрослых: учат ли они нас чему-либо о CFTR?». Respiratory Research . 1 (3): 133– 135. doi : 10.1186/rr23 . PMC  59552. PMID  11667976 .
  • Брэдбери NA (2001). «Сигнальные каскады цАМФ и CFTR: есть ли еще чему поучиться?». Pflügers Archiv . 443 (Suppl 1): S85 – S91 . doi :10.1007/s004240100651. PMID  11845310. S2CID  19373036.
  • Cohn JA, Mitchell RM, Jowell PS (март 2005 г.). «Влияние муковисцидоза и мутаций гена PSTI/SPINK1 на восприимчивость к хроническому панкреатиту». Clinics in Laboratory Medicine . 25 (1): 79– 100. doi :10.1016/j.cll.2004.12.007. PMID  15749233.
  • Cohn JA, Noone PG, Jowell PS (сентябрь 2002 г.). «Идиопатический панкреатит, связанный с CFTR: сложное наследование и идентификация гена-модификатора». Journal of Investigative Medicine . 50 (5): 247S – 255S . doi :10.1136/jim-50-suppl5-01. PMID  12227654. S2CID  34017638.
  • Cuppens H, Cassiman JJ (октябрь 2004 г.). «Мутации и полиморфизмы CFTR при мужском бесплодии». Международный журнал андрологии . 27 (5): 251– 256. doi : 10.1111/j.1365-2605.2004.00485.x . PMID  15379964.
  • Dahan D, Evagelidis A, Hanrahan JW, Hinkson DA, Jia Y, Luo J и др. (2001). «Регулирование канала CFTR путем фосфорилирования». Pflügers Archiv . 443 (Suppl 1): S92 – S96 . doi :10.1007/s004240100652. PMID  11845311. S2CID  8144727.
  • Devidas S, Guggino WB (октябрь 1997 г.). «CFTR: домены, структура и функция». Журнал биоэнергетики и биомембран . 29 (5): 443– 451. doi :10.1023/A:1022430906284. PMID  9511929. S2CID  6000695.
  • Драмм МЛ, Коллинз ФС (1993). «Молекулярная биология муковисцидоза». Молекулярная генетическая медицина . 3 : 33–68 . doi :10.1016/b978-0-12-462003-2.50006-7. ISBN 9780124620032. PMID  7693108.
  • Greger R, Schreiber R, Mall M, Wissner A, Hopf A, Briel M и др. (2001). «Кистозный фиброз и CFTR». Pflügers Archiv . 443 (Suppl 1): S3 – S7 . doi :10.1007/s004240100635. PMID  11845294. S2CID  8057614.
  • Кандула Л., Уиткомб Д.К., Лоу М.Э. (июнь 2006 г.). «Генетические проблемы детского панкреатита». Current Gastroenterology Reports . 8 (3): 248– 253. doi :10.1007/s11894-006-0083-8. PMID  16764792. S2CID  23606613.
  • Керем Б., Керем Э. (1996). «Молекулярная основа изменчивости заболеваний при муковисцидозе». European Journal of Human Genetics . 4 (2): 65–73 . doi :10.1159/000472174 (неактивен 22 декабря 2024 г.). PMID  8744024. S2CID  41476164.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of December 2024 (link)
  • Kulczycki LL, Kostuch M, Bellanti JA (январь 2003 г.). «Клиническая перспектива муковисцидоза и новые генетические открытия: связь мутаций CFTR с проявлениями генотипа-фенотипа». American Journal of Medical Genetics. Часть A. 116A ( 3): 262– 267. doi :10.1002/ajmg.a.10886. PMID  12503104. S2CID  9245855.
  • Marcet B, Boeynaems JM (декабрь 2006 г.). «Связь между регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе, внеклеточными нуклеотидами и муковисцидозом». Фармакология и терапия . 112 (3): 719– 732. doi :10.1016/j.pharmthera.2006.05.010. PMID  16828872.
  • McIntosh I, Cutting GR (июль 1992 г.). «Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе и этиология и патогенез муковисцидоза». FASEB Journal . 6 (10): 2775– 2782. doi : 10.1096/fasebj.6.10.1378801 . PMID  1378801. S2CID  24932803.
  • Нагель Г (декабрь 1999 г.). «Дифференциальная функция двух доменов связывания нуклеотидов на регуляторе трансмембранной проводимости при муковисцидозе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1461 (2): 263– 274. doi : 10.1016/S0005-2736(99)00162-5 . PMID  10581360.
  • Шварц М (февраль 2003 г.). "[Ген трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR): мутации и клинические фенотипы]". Ugeskrift for Laeger . 165 (9): 912–916 . PMID  12661515.
  • Southern KW, Peckham D (2004). «Установление диагноза муковисцидоза». Хронические респираторные заболевания . 1 (4): 205–210 . doi : 10.1191/1479972304cd044rs . PMID  16281647.
  • Tsui LC (1992). «Мутации и вариации последовательностей, обнаруженные в гене трансмембранного регулятора проводимости при кистозном фиброзе (CFTR): отчет Консорциума по генетическому анализу кистозного фиброза». Human Mutation . 1 (3): 197– 203. doi : 10.1002/humu.1380010304 . PMID  1284534. S2CID  35904538.
  • Vankeerberghen A, Cuppens H, Cassiman JJ (март 2002 г.). «Регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе: интригующий белок с плейотропными функциями». Журнал кистозного фиброза . 1 (1): 13–29 . doi : 10.1016/S1569-1993(01)00003-0 . PMID  15463806.
  • Wilschanski M, Durie PR (август 2007 г.). «Модели заболеваний ЖКТ у взрослых, связанные с мутациями в гене CFTR». Gut . 56 (8): 1153– 1163. doi :10.1136/gut.2004.062786. PMC  1955522 . PMID  17446304.
  • Wong LJ, Alper OM, Wang BT, Lee MH, Lo SY (июль 2003 г.). «Две новые нулевые мутации у тайваньского пациента с муковисцидозом и обзор мутаций CFTR в Восточной Азии». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 120A ( 2): 296– 298. doi :10.1002/ajmg.a.20039. PMID  12833420. S2CID  41060230.
  • Savant A, Lyman B, Bojanowski C, Upadia J (август 2024 г.). «Кистозный фиброз». Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301428.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P13569 (регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе человека) на сайте PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P26361 (регулятор трансмембранной проводимости мышиного муковисцидоза) на сайте PDBe-KB .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cystic_fibrosis_transmembrane_conductance_regulator&oldid=1271422230#DeltaF508"