Деферазирокс

Деферазирокс
Клинические данные
Произношение	de FER а сэр вол
Торговые наименования	Эксиджад, другие
Другие имена	CGP-72670, ICL-670A, IC L670
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а606002
Данные лицензии	US DailyMed : Деферазирокс;
; Категория беременности	AU : С; ;
Пути ; введения	Через рот
код АТС	V03AC03 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту); Великобритания : POM (только по рецепту); США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ Только по рецепту; ЕС : только по рецепту; В целом: ℞ (Только по рецепту);
Фармакокинетические данные
Биодоступность	70%
Связывание с белками	99%
Метаболизм	Глюкуронирование печени
Период полувыведения	от 8 до 16 часов
Выделение	Фекалии (84%) и почки (8%)
Идентификаторы
	Название ИЮПАК 4-(3,5-Бис(2-гидроксифенил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойная кислота;
Номер CAS	201530-41-8 И;
CID PubChem	214348;
DrugBank	DB01609 И;
ChemSpider	4591431 И;
УНИИ	V8G4MOF2V9;
КЕГГ	Д03669 И;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:49005;
ChEMBL	ChEMBL550348 И;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID1048596;
Информационная карта ECHA	100.211.077
Химические и физические данные
Формула	С21Н15Н3О4
Молярная масса	373,368 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
Плотность	1,4±0,1 г/см 3
	УЛЫБКИ OC(=O)c1ccc(cc1)n2nc(nc2c3ccccc3O)c4ccccc4O;
	ИнЧи InChI=1S/C21H15N3O4/c25-17-7-3-1-5-15(17)19-22-20(16-6-2-4-8-18(16)26)24(23-19)14-11-9-13(10-12-14)21(27)28/h1-12,25-26H,(H,27,28) И; Ключ:BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N И;
	НИ (что это?) (проверить)

Пероральный хелатор железа

Деферазирокс , продаваемый под торговой маркой Exjade среди прочих, является пероральным хелатором железа . Его основное применение заключается в снижении хронической перегрузки железом у пациентов, получающих длительные переливания крови при таких состояниях, как бета- талассемия и другие хронические анемии . ^[4]^[5] Это первый пероральный препарат, одобренный в Соединенных Штатах для этой цели. ^[6]

Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2005 года. ^[4]^[6] Согласно FDA (май 2007 года), почечная недостаточность и цитопения были зарегистрированы у пациентов, получавших таблетки деферасирокса для пероральной суспензии. Он одобрен в Европейском союзе Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для детей от шести лет и старше при хронической перегрузке железом из-за повторных переливаний крови. ^[7]^[8]^[9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[10]

В июле 2020 года компания Teva решила прекратить выпуск деферасирокса. ^[11] Он доступен в виде дженерика . ^[12]

Характеристики

Период полураспада деферасирокса составляет от 8 до 16 часов, что позволяет принимать препарат один раз в день. Две молекулы деферасирокса способны связываться с 1 атомом железа, которые впоследствии выводятся с фекалиями. Его низкая молекулярная масса и высокая липофильность позволяют принимать препарат внутрь в отличие от дефероксамина , который необходимо вводить внутривенно (внутривенно). Вместе с деферипроном деферазирокс, по-видимому, способен удалять железо из клеток (сердечных миоцитов и гепатоцитов), а также удалять железо из крови.

Синтез

Деферазирокс можно получить из простых коммерчески доступных исходных материалов (салициловой кислоты, салициламида и 4-гидразинобензойной кислоты) в следующей двухэтапной последовательности синтеза:

Конденсация салицилилхлорида (образованного in situ из салициловой кислоты и тионилхлорида) с салициламидом в условиях дегидратирующей реакции приводит к образованию 2-(2-гидроксифенил)-1,3(4 H )-бензоксазин-4-она. Этот промежуточный продукт выделяют и подвергают реакции с 4-гидразинобензойной кислотой в присутствии основания, получая 4-(3,5-бис(2-гидроксифенил)-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту (деферазирокс). ^[13]

Риски

Деферазирокс занял второе место в списке препаратов, наиболее часто подозреваемых в зарегистрированных случаях смерти пациентов, составленном Институтом безопасной медицинской практики за 2019 год, с 1320 предполагаемыми случаями смерти. ^[14] В том же году было добавлено предупреждение в рамке в отношении почечной недостаточности , печеночной недостаточности и желудочно-кишечного кровотечения . ^[15] Предполагается, что основной причиной этого всплеска предполагаемых случаев смерти является повторный анализ данных о нежелательных явлениях компанией Novartis . ^[14]

Ссылки

^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
^ "Exjade EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 августа 2006 г. Получено 21 июня 2024 г.
^ "Паспорт безопасности материала (MSDS): Деферазирокс". ChemSrc . 2018.
^ ab Choudhry VP, Naithani R (август 2007 г.). «Текущее состояние перегрузки железом и хелатирования с деферасироксом». Indian Journal of Pediatrics . 74 (8): 759–64. doi :10.1007/s12098-007-0134-7. PMID 17785900. S2CID 19930076.Бесплатный полный текст Архивировано 29 апреля 2014 г. на Wayback Machine
^ Yang LP, Keam SJ, Keating GM (2007). «Деферазирокс: обзор его использования при лечении хронической перегрузки железом в результате трансфузии». Drugs . 67 (15): 2211–30. doi :10.2165/00003495-200767150-00007. PMID 17927285. S2CID 195686285.
^ ab "FDA одобряет первый пероральный препарат для лечения хронической перегрузки железом" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 9 ноября 2005 г. Получено 31 октября 2007 г.
^ "Exjade – deferasirox" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2018. Архивировано из оригинала (PDF) 29 декабря 2017 г. Получено 26 ноября 2012 г.
^ Kontoghiorghes GJ (апрель 2013 г.). «Закрывать глаза на токсичность деферасирокса?». Lancet . 381 (9873): 1183–4. doi : 10.1016/S0140-6736(13)60799-0 . PMID 23561999. S2CID 27794849.
^ "Обзор: побочные эффекты Exjade". Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Получено 20 апреля 2013 года .
^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
^ "Прекращение приема деферасирокса". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 20 июля 2020 г.
^ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 15 августа 2020 г.
^ Steinhauser S, Heinz U, Bartholomä M, Weyhermüller T, Nick H, Hegetschweiler K (2004). «Образование комплекса ICL670 и родственных лигандов с Fe ^III и Fe ^II ». European Journal of Inorganic Chemistry . 2004 (21): 4177–4192. doi :10.1002/ejic.200400363.]
^ ab "QuarterWatch™ (итоговые данные за 4-й квартал и 2009 год): зарегистрированные случаи смерти пациентов увеличились на 14% в 2009 году". Институт безопасной практики приема лекарств . Получено 28 июня 2021 г.
^ Pediatrics AA (19 февраля 2010 г.). «Предупреждение черного ящика добавлено в Exjade». AAP News . doi :10.1542/aapnews.20100219-1 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISSN 1073-0397. Архивировано из оригинала 28 июня 2021 г. . Получено 28 июня 2021 г. .{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )

[FDA-AllBoxedWarnings-1] «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .

[2] "Exjade EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 августа 2006 г. Получено 21 июня 2024 г.

[chemsrc-3] "Паспорт безопасности материала (MSDS): Деферазирокс". ChemSrc . 2018.

[Choudhry-4] Choudhry VP, Naithani R (август 2007 г.). «Текущее состояние перегрузки железом и хелатирования с деферасироксом». Indian Journal of Pediatrics . 74 (8): 759–64. doi :10.1007/s12098-007-0134-7. PMID 17785900. S2CID 19930076.Бесплатный полный текст Архивировано 29 апреля 2014 г. на Wayback Machine

[5] Yang LP, Keam SJ, Keating GM (2007). «Деферазирокс: обзор его использования при лечении хронической перегрузки железом в результате трансфузии». Drugs . 67 (15): 2211–30. doi :10.2165/00003495-200767150-00007. PMID 17927285. S2CID 195686285.

[FDA-6] "FDA одобряет первый пероральный препарат для лечения хронической перегрузки железом" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 9 ноября 2005 г. Получено 31 октября 2007 г.

[7] "Exjade – deferasirox" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2018. Архивировано из оригинала (PDF) 29 декабря 2017 г. Получено 26 ноября 2012 г.

[Kontoghiorghes_2013-8] Kontoghiorghes GJ (апрель 2013 г.). «Закрывать глаза на токсичность деферасирокса?». Lancet . 381 (9873): 1183–4. doi : 10.1016/S0140-6736(13)60799-0 . PMID 23561999. S2CID 27794849.

[9] "Обзор: побочные эффекты Exjade". Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Получено 20 апреля 2013 года .

[WHO23rd-10] Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.

[11] "Прекращение приема деферасирокса". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 20 июля 2020 г.

[12] "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 15 августа 2020 г.

[Steinhauser-13] Steinhauser S, Heinz U, Bartholomä M, Weyhermüller T, Nick H, Hegetschweiler K (2004). «Образование комплекса ICL670 и родственных лигандов с Fe ^III и Fe ^II ». European Journal of Inorganic Chemistry . 2004 (21): 4177–4192. doi :10.1002/ejic.200400363.]

[:0-14] "QuarterWatch™ (итоговые данные за 4-й квартал и 2009 год): зарегистрированные случаи смерти пациентов увеличились на 14% в 2009 году". Институт безопасной практики приема лекарств . Получено 28 июня 2021 г.

[15] Pediatrics AA (19 февраля 2010 г.). «Предупреждение черного ящика добавлено в Exjade». AAP News . doi :10.1542/aapnews.20100219-1 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISSN 1073-0397. Архивировано из оригинала 28 июня 2021 г. . Получено 28 июня 2021 г. .{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )