Кутамезин
Кутамезин
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
1-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин
Идентификаторы
  • 165377-43-5 проверятьИ
  • дигидрохлорид: 165377-44-6 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • дигидрохлорид: Интерактивное изображение
ChEMBL
  • ChEMBL408867
  • дигидрохлорид: ChEMBL3216524
ChemSpider
  • 8082975
  • дигидрохлорид: 8130551
DrugBank
  • DB06618
CID PubChem
  • 9907323
  • дигидрохлорид: 9954941
УНИИ
  • 9J7A4144BX проверятьИ
  • дигидрохлорид: B66RO93FXQ проверятьИ
  • DTXSID50167935
  • ИнЧИ=1S/C23H32N2O2/c1-26-22-11-10-21(19-23(22)27-2)12-14-25-17-15-24 (16-18-25)13-6-9-20-7-4-3-5-8-20/ч3-5,7-8,10-11,19Н,6,9,12-18Н2,1 -2H3
    Ключ: UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N
  • дигидрохлорид: InChI=1S/C23H32N2O2.2ClH/c1-26-22-11-10-21(19-23(22)27-2)12-14-25-17-15-24( 16-18-25)13-6-9-20-7-4-3-5-8-20;;/h3-5,7-8,10-11,19Н,6,9,12-18Н2, 1-2H3;2*1H
    Ключ: XWOXAKBQEMQMFH-UHFFFAOYSA-N
  • COC1=C(OC)C=C(CCN2CCN(CCCC3=CC=CC=C3)CC2)C=C1
  • дигидрохлорид: COC1=C(C=C(C=C1)CCN2CCN(CC2)CCCC3=CC=CC=C3)OC.Cl.Cl
Характеристики
С23Н32Н2О2​​​​​​​
Молярная масса368,521  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Кутамезин ( SA 4503 ) — синтетический агонист сигма-рецептора , селективный для рецептора σ1 , белка-шаперона, который в основном обнаруживается в эндоплазматическом ретикулуме клеток центральной нервной системы . [1] [2] [3] [4] Эти рецепторы σ1 играют ключевую роль в модуляции высвобождения Ca2 + и апоптоза. [3] Активация рецептора σ1 кутамезином связана с различными физиологическими явлениями в ЦНС, включая активацию нейронов, высвобождающих дофамин, и подавление пути MAPK/ERK. [5] [6]

Структура

Молекулярная формула кутамезина — C23H32N2O2 . [ 2] Этот конкретный агонист является пиперазином , что означает, что его основная функциональная группа представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя противоположно расположенными атомами азота. Две феналкильные группы действуют как заместители для двух атомов азота. Фенетильная группа имеет метоксигруппы в положениях 3 и 4 ароматического кольца, в то время как фенпропильная группа не имеет дополнительных присоединенных функциональных групп.

Кутамезин (желтый) проявляет преимущественное связывание с рецептором сигма-1 (синий). Пиперазиновое кольцо взаимодействует с сайтом связывания амина (зеленый), а феналкильные группы взаимодействуют с двумя из трех гидрофобных карманов (красный).

Сродство

Причины сродства

3,4-метоксигруппы, расположенные на фенетильной группе, играют важную роль в сродстве связывания σ- рецептора, причем изменения, внесенные в эти группы, приводят к изменениям сродства к σ 1. [7] Замещающие боковые группы, обладающие наибольшим стерическим объемом , имеют наименьшее сродство связывания с σ 1-рецептором. [7] Атомы азота в молекуле играют центральную роль в ее сродстве, поскольку удаление этих атомов азота приводит к отсутствию сродства к σ 1. [8] N(b) — азот в пиперазине, присоединенный к самому длинному заместителю, — играет гораздо большую роль в сродстве связывания, чем N(a). [8] Сигма-рецепторы определяются наличием одного сайта связывания амина и трех гидрофобных сайтов связывания поблизости в области связывания лиганда. [4] Таким образом, атом N(b) в центральном пиперазиновом кольце служит для взаимодействия с сайтом связывания амина, а две фенэтильные группы служат для заполнения двух из трех гидрофобных карманов. [3]

Кутамезин проявляет высокую аффинность связывания с рецептором σ1 , с существенно сниженной аффинностью к рецептору σ2 . [9] Он действует как конкурентный ингибитор для (+)-[3H]пентазоцина. [9] Галоперидол и NE-100 противодействуют холинергическому ( ацетилхолиновому ) облегчению , вызванному кутамезином . [9] Кутамезин, вероятно, не взаимодействует напрямую с холинергическими рецепторами, так как его аффинность связывания с ними практически отсутствует. [10] Он также может связываться с позвоночным эмопамил- связывающим белком (EBP). [11] Хотя EBP существует в мозге с меньшей плотностью, чем рецепторы σ1 , кутамезин проявляет более высокую аффинность к первому. [11]

Физиологические эффекты

Память и амнезия

Было показано, что кутамезин обладает антиамнестическими свойствами и может использоваться для уменьшения эффектов амнезии, вызванной лишением быстрого сна . [12] Было показано , что снижение функции памяти у крыс, вызванное присутствием скополамина , смягчается введением SA 4503. [13] Активация пути MAPK/ERK (митоген-активируемая протеинкиназа/внеклеточная сигнально-регулируемая киназа) в нейронах подавляется SA 4503, что, в свою очередь, приводит к снижению гибели клеток, связанной со стрессом. [6] Присутствие SA 4503 оказывает положительное влияние на количество активных дофаминергических нейронов в лобной коре , что связано с улучшением функции памяти. [5]

Грызуны, которым вводили кутамезин, имели меньшее время неподвижности, чем контрольная группа.

депрессия

Рецепторы σ 1 представляют интерес для ученых, изучающих неврологию депрессии, поскольку некоторые антидепрессанты (АД) проявляют высокое сродство к этим рецепторам, а агонисты рецепторов σ 1, такие как SA 4503, продемонстрировали активность, схожую с активностью АД в испытаниях на животных, не являющихся людьми. [14] Функция дофаминергических систем связана с эффективностью АД, и многие эксперименты с участием кутамезина вращались вокруг дофамина. [1] Наличие SA 4503 связано с увеличением концентрации дофамина и дигидроксифенилуксусной кислоты (метаболит дофамина) в лобной коре. [1] Кутамезин может способствовать высвобождению дофамина из пресинаптических нейронов в лобной коре. [1] У грызунов наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями SA 4503 и временем неподвижности во время теста принудительного плавания . [1]

Сердце

Было показано, что введение кутамезина смягчает последствия гипертрофии сердца . [15] Гипертрофия, вызванная ангиотензином II , приводит к снижению продукции АТФ и уменьшению размера митохондрий в кардиомиоцитах , а введение SA 4503 возвращает как продукцию АТФ, так и размер митохондрий к исходному уровню. [15]

Слух

Присутствие кутамезина положительно коррелирует с присутствием нейротрофического фактора мозга, полученного из гиппокампа (BDNF). [16] Из-за связи между присутствием BDNF и цилиарного нейротрофического фактора и сохранением слуховых нервов, считается, что кутамезин может оказывать положительное влияние на здоровье улитки. [16] Несмотря на очевидные слуховые преимущества лечения кутамезином, оно не предотвращает потерю слуха, которая является результатом старения. [16]

Ссылки

  1. ^ abcde Skuza, Grazyna (ноябрь 2003 г.). "Потенциальная антидепрессантная активность сигма-лигандов". Polish Journal of Pharmacology . 55 (6): 923– 934. ISSN  1230-6002. PMID  14730086.
  2. ^ ab "кутамезин | C23H32N2O2 | ChemSpider". www.chemspider.com . Получено 12.06.2019 .
  3. ^ abc Hayashi, Teruo; Su, Tsung-Ping (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецептора сигма-1 на интерфейсе ЭР-митохондрия регулируют сигнализацию Ca2+ и выживание клеток». Cell . 131 (3): 596– 610. doi : 10.1016/j.cell.2007.08.036 . PMID  17981125. S2CID  18885068.
  4. ^ ab Weissman, AD; Su, TP; Hedreen, JC; London, ED (октябрь 1988 г.). «Сигма-рецепторы в посмертном человеческом мозге». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (1): 29– 33. ISSN  0022-3565. PMID  2845055.
  5. ^ ab Skuza, G.; Wedzony, K. (ноябрь 2004 г.). "Поведенческая фармакология σ-лигандов". Pharmacopsychiatry . 37 (S 3): 183– 188. doi :10.1055/s-2004-832676. ISSN  0176-3679. PMID  15547784. S2CID  87032896.
  6. ^ ab Tuerxun, Tuerhong; Numakawa, Tadahiro; Adachi, Naoki; Kumamaru, Emi; Kitazawa, Hiromi; Kudo, Motoshige; Kunugi, Hiroshi (январь 2010 г.). «SA4503, агонист рецептора сигма-1, предотвращает гибель клеток в культивируемых корковых нейронах, вызванную окислительным стрессом, посредством подавления активации пути MAPK и экспрессии рецептора глутамата». Neuroscience Letters . 469 (3): 303– 308. doi :10.1016/j.neulet.2009.12.013. PMID  20025928. S2CID  20552121.
  7. ^ ab Xu, Rong; Lord, Sarah A.; Peterson, Ryan M.; Fergason-Cantrell, Emily A.; Lever, John R.; Lever, Susan Z. (январь 2015 г.). «Модификации эфира в 1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазине (SA4503): влияние на сродство связывания и селективность для сигма-рецепторов и переносчиков моноаминов». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 23 (1): 222– 230. doi :10.1016/j.bmc.2014.11.007. PMC 4274187 . PMID  25468036. 
  8. ^ ab Ablordeppey, Seth Y; Fischer, James B; Glennon, Richard A (август 2000 г.). «Является ли атом азота важным фармакофорным элементом в связывании сигма-лиганда?». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 8 (8): 2105– 2111. doi :10.1016/S0968-0896(00)00148-6. PMID  11003156.
  9. ^ abc Мацуно, Киёси; Наказава, Минако; Окамото, Казуёси; Кавасима, Йоичи; Мита, Сиро (июнь 1996 г.). «Связывающие свойства SA4503, нового и селективного агониста рецептора σ1». Европейский журнал фармакологии . 306 ( 1– 3): 271– 279. doi : 10.1016/0014-2999(96)00201-4. PMID  8813641.
  10. ^ Хоран, Брайан; Гиффорд, Эндрю Н.; Мацуно, Киёси; Мита, Сиро; Эшби, Чарльз Р. (октябрь 2002 г.). «Влияние SA4503 на электрически вызванное высвобождение 3H-ацетилхолина из срезов стриатума и гиппокампа мозга крысы». Synapse . 46 (1): 1– 3. doi :10.1002/syn.10107. ISSN  0887-4476. PMID  12211092. S2CID  41458292.
  11. ^ ab Toyohara, Jun; Sakata, Muneyuki; Ishiwata, Kiichi (октябрь 2012 г.). «Повторная оценка селективности in vivo [11C]SA4503 к σ1-рецепторам в мозге: вклад белка, связывающего эмопамил». Nuclear Medicine and Biology . 39 (7): 1049– 1052. doi :10.1016/j.nucmedbio.2012.03.002. PMID  22497960.
  12. ^ Рамакришнан, Ниша К.; Шеперс, Марианна; Луурцема, Герт; Ньякас, Чаба Дж.; Эльсинга, Филип Х.; Ишивата, Киичи; Диркс, Руди АХО; ван Ваарде, Арен (июнь 2015 г.). «Кутамезин преодолевает потерю памяти, вызванную депривацией быстрого сна: связь с занятостью рецептора сигма-1». Молекулярная визуализация и биология . 17 (3): 364–372 . doi : 10.1007/s11307-014-0808-2. ISSN  1536-1632. PMID  25449772. S2CID  826030.
  13. ^ Мацуно, Киёси; Сенда, Тошихико; Кобаяши, Тецуя; Окамото, Казуёси; Наката, Кацухико; Мита, Сиро (февраль 1997 г.). «SA4503, новый усилитель когнитивных функций, обладающий агонистическими свойствами к рецептору σ1». Поведенческие исследования мозга . 83 ( 1–2 ): 221–224 . doi :10.1016/S0166-4328(97)86074-3. PMID  9062689. S2CID  54240821.
  14. ^ Рогож, Зофия; Скуза, Гражина; Май, Ежи; Даныш, Войцех (июнь 2002 г.). «Синергический эффект неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA и антидепрессантов в тесте принудительного плавания у крыс». Нейрофармакология . 42 (8): 1024– 1030. doi :10.1016/S0028-3908(02)00055-2. PMID  12128003. S2CID  20376278.
  15. ^ аб Хирано, Кога; Тагашира, Хидеаки; Фукунага, Кодзи (2014). «Кардиопротекторный эффект селективного агониста рецептора сигма-1, SA4503». Якугаку Засси . 134 (6): 707–713 . дои : 10.1248/yakushi.13-00255-3 . ISSN  0031-6903. ПМИД  24882645.
  16. ^ abc Ямашита, Дайсуке; Сан, Гуан-вэй; Цуй, Йонг; Мита, Сиро; Оцуки, Наоки; Канзаки, Шо; Нибу, Кен-ичи; Огава, Каору; Мацунага, Тацуо (май 2015 г.). «Нейропротекторные эффекты кутамезина, лиганда шаперона рецептора сигма-1, против потери слуха, вызванной шумом: кутамезин защищает от потери слуха». Журнал исследований нейронауки . 93 (5): 788– 795. doi : 10.1002/jnr.23543 . PMID  25612541. S2CID  206130476.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Кутамезин&oldid=1260905829"