Цингулин
Белок, обнаруженный в организме человека

CGN
Идентификаторы
ПсевдонимыCGN , цингулин
Внешние идентификаторыОМИМ : 609473; МГИ : 1927237; гомологен : 41394; GeneCards : CGN; OMA :CGN – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

57530

70737

Ансамбль

ENSG00000143375

ENSMUSG00000068876

UniProt

Q9P2M7

Р59242

РефСек (мРНК)

NM_020770

NM_001037711
NM_001293727

RefSeq (белок)

NP_065821

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 1: 151.51 – 151.54 МбХр 3: 94.67 – 94.69 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Цингулин (CGN; от лат. cingere «образовывать пояс вокруг») — цитозольный белок, кодируемый геном CGN у человека [5] [6] [7], локализующийся в плотных контактах (TJ) эпителиальных и эндотелиальных клеток позвоночных.

Открытие

Цингулин был первоначально обнаружен в Лаборатории молекулярной биологии MRC (Кембридж, Великобритания) доктором Сандрой Сити как белок, присутствующий в эпителиальных клетках кишечника цыплят, который очищался совместно с немышечным миозином II и был специфически локализован в плотных контактах ( zonulae occludentes ). [8]

Структура и взаимодействие

Цингулин представляет собой гомодимер, каждая субъединица которого содержит N-концевой глобулярный домен «головы», длинный α-спиральный домен «стержня» и небольшой глобулярный C-концевой «хвостовой» регион. [9] Такая организация высококонсервативна у всех позвоночных . [5] Однако гомологи цингулина не были обнаружены у беспозвоночных .

In vitro цингулин может связываться с актиновыми филаментами и объединять их в пучки, а также взаимодействовать с миозином II и несколькими белками TJ, включая ZO-1, ZO-2, ZO-3, парацингулин и окклюдин . [10] [11] [12] Более того, цингулин образует комплекс с JAM-A, мембранным белком плотного соединения. [10] Большинство взаимодействий белков цингулина происходит через домен глобулярной головки. Цингулин взаимодействует с ZO-1 через N-концевой мотив взаимодействия ZO-1 (ZIM) в его головной области. [13] [14] Стержневой домен участвует в димеризации и взаимодействии с активатором RhoA, GEF-H1. [15] [16] [17]

Также было обнаружено, что цингулин взаимодействует с микротрубочками (МТ) через N-концевую головчатую область, и эти взаимодействия регулируются фосфорилированием аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой (AMPK). [18]

Функция

Функция цингулина изучалась с помощью подходов нокаута (KO), нокдауна (KD) и сверхэкспрессии. Эмбриоидные тельца, полученные из эмбриональных стволовых клеток, где один или оба аллеля цингулина были нацелены гомологичной рекомбинацией, показывают, по-видимому, нормальные плотные контакты, но изменения в экспрессии большого количества генов, включая гены белков плотных контактов ( клаудин-2 , клаудин-6 , клаудин-7 и окклюдин ) и факторы транскрипции (включая GATA4 ). [13] Изменения в экспрессии клаудина-2 и ZO-3 также наблюдаются в культивируемых клетках почек (MDCK), истощенных по цингулину с помощью shRNA . [16]

В 2012 году был описан фенотип мышей с нокаутированным геном цингулин, что доказало, что функциональный TJ in vivo может быть сформирован в отсутствие цингулина. [19] Вместе с парацингулином, как сообщалось, цингулин также регулирует экспрессию клаудина-2 через RhoA-зависимые и независимые механизмы. [19] [20] Роль цингулина в развитии изучалась с помощью морфолино . [21] олигонуклеотид-опосредованного истощения у цыплят, что указывает на то, что цингулин участвует в развитии нервного гребня. У ранних эмбрионов мышей и лягушек материнский цингулин локализуется в корковом веществе клеток. В ходе раннего развития мышей цитокортикальный цингулин присутствует от оогенеза (места контакта кумулюса и ооцита) до стадии 16-клеточных морул (апикальные микроворсинчатые зоны) во время раннего эмбриогенеза; затем материнский цингулин деградирует посредством эндоцитарного оборота со стадии 32 клеток. Что касается зиготического цингулина, он накапливается в плотных соединениях со стадии 16 клеток, через 10 часов после сборки ZO-1. Более того, синтез цингулина у ранних эмбрионов мышей является тканеспецифичным и происходит в бластоцисте (повышается в трофэктодерме и понижается во внутренних клетках). [22] [23] У эмбрионов Xenopus laevis материнский цингулин привлекается к апикальным межклеточным соединениям со стадии 2 клеток. [24] [25]

Гомологи

В 2004 году был открыт белок, гомологичный цингулину, который был назван JACOP (также известный как парацингулин, или цингулин-подобный белок 1; CGNL1 ). [17]

Болезни человека

Хотя цингулин участвует в регуляции сигнализации RhoA и экспрессии генов в культивируемых клетках и мышах KO, ничего не известно о конкретной роли цингулина в заболеваниях человека. [15] [16] [19] Экспрессия цингулина изучалась в карциномах человека и было показано, что она экспрессируется в аденокарциномах и снижается в плоскоклеточных карциномах. [26] [27] Кроме того, ингибиторы гистондеацетилазы, такие как бутират натрия, сильно повышают его экспрессию в некоторых культивируемых клетках. [28] Цингулин, как и другие соединительные белки, можно использовать в качестве маркера эпителиальной дифференцировки и в качестве диагностического маркера для различения аденокарцином и плоскоклеточных карцином.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000143375 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000068876 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Citi S, D'Atri F, Parry DA (август 2000 г.). «Цингулин человека и Xenopus разделяют модульную организацию домена спирально-спирального стержня: прогнозы для внутри- и межмолекулярной сборки». Журнал структурной биологии . 131 (2): 135–45 . doi :10.1006/jsbi.2000.4284. PMID  11042084.
  6. ^ Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI, Hirosawa M, Ohara O (февраль 2000 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 7 (1): 65–73 . doi : 10.1093/dnares/7.1.65 . PMID  10718198.
  7. ^ "Ген Энтрез: цингулин CGN" .
  8. ^ Citi S, Sabanay H, Jakes R, Geiger B, Kendrick-Jones J (май 1988). «Цингулин, новый периферический компонент плотных контактов». Nature . 333 (6170): 272– 6. Bibcode :1988Natur.333..272C. doi :10.1038/333272a0. PMID  3285223. S2CID  4306432.
  9. ^ Cordenonsi M, D'Atri F, Hammar E, Parry DA, Kendrick-Jones J, Shore D, Citi S (декабрь 1999 г.). «Цингулин содержит глобулярные и спирально-спиральные домены и взаимодействует с ZO-1, ZO-2, ZO-3 и миозином». Журнал клеточной биологии . 147 (7): 1569– 82. doi :10.1083/jcb.147.7.1569. PMC 2174252. PMID  10613913 . 
  10. ^ ab Guillemot L, Citi S (2006). «Цингулин, белок плотного соединения, связанный с цитоскелетом». В Гонсалес-Марискаль Л. (ред.). Плотные стыки . Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience/Eurekah.com. стр.  54–63 . ISBN. 978-0-387-36673-9.
  11. ^ D'Atri F, Citi S (октябрь 2001 г.). «Цингулин взаимодействует с F-актином in vitro». FEBS Letters . 507 (1): 21– 4. doi : 10.1016/s0014-5793(01)02936-2 . PMID  11682052.
  12. ^ Cordenonsi M, Turco F, D'atri F, Hammar E, Martinucci G, Meggio F, Citi S (сентябрь 1999 г.). "Xenopus laevis occludin. Идентификация участков фосфорилирования in vitro протеинкиназой CK2 и связь с цингулином". European Journal of Biochemistry . 264 (2): 374–84 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00616.x . PMID  10491082.
  13. ^ ab Paschoud S, Yu D, Pulimeno P, Jond L, Turner JR, Citi S (февраль 2011 г.). «Цингулин и парацингулин демонстрируют схожее динамическое поведение, но привлекаются к соединениям независимо». Molecular Membrane Biology . 28 (2): 123– 35. doi :10.3109/09687688.2010.538937. PMC 4336546 . PMID  21166484. 
  14. ^ Пулимено П., Пашуд С., Citi S (май 2011 г.). «Роль ZO-1 и PLEKHA7 в привлечении парацингулина к плотным и прилипающим соединениям эпителиальных клеток». Журнал биологической химии . 286 (19): 16743– 50. doi : 10.1074/jbc.M111.230862 . ПМК 3089516 . ПМИД  21454477. 
  15. ^ ab Citi S, Paschoud S, Pulimeno P, Timolati F, De Robertis F, Jond L, Guillemot L (май 2009 г.). «Белок плотного соединения цингулин регулирует экспрессию генов и передачу сигналов RhoA». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1165 (1): 88–98 . Бибкод : 2009NYASA1165...88C. дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.04053.x. PMID  19538293. S2CID  130711.
  16. ^ abc Guillemot L, Citi S (август 2006 г.). «Цингулин регулирует экспрессию клаудина-2 и пролиферацию клеток через малую ГТФазу RhoA». Молекулярная биология клетки . 17 (8): 3569–77 . doi :10.1091/mbc.E06-02-0122. PMC 1525245. PMID  16723500 . 
  17. ^ ab Aijaz S, D'Atri F, Citi S, Balda MS, Matter K (май 2005 г.). «Связывание GEF-H1 с адаптером цингулином, связанным с плотным соединением, приводит к ингибированию передачи сигналов Rho и фазового перехода G1/S». Developmental Cell . 8 (5): 777– 86. doi : 10.1016/j.devcel.2005.03.003 . PMID  15866167.
  18. ^ Yano T, Matsui T, Tamura A, Uji M, Tsukita S (ноябрь 2013 г.). «Связь микротрубочек с плотными контактами стимулируется фосфорилированием цингулина AMPK». Журнал клеточной биологии . 203 (4): 605– 14. doi :10.1083/jcb.201304194. PMC 3840929. PMID  24385485. 
  19. ^ abc Guillemot L, Schneider Y, Brun P, Castagliuolo I, Pizzuti D, Martines D, Jond L, Bongiovanni M, Citi S (ноябрь 2012 г.). «Цингулин необязателен для функции эпителиального барьера и структуры плотных контактов, а также играет роль в контроле экспрессии клаудина-2 и реакции на повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки». Journal of Cell Science . 125 (Pt 21): 5005– 14. doi : 10.1242/jcs.101261 ​​. PMID  22946046.
  20. ^ Guillemot L, Spadaro D, Citi S (2013). «Соединительные белки цингулин и парацингулин модулируют экспрессию генов белков плотных контактов через GATA-4». PLOS ONE . ​​8 (2): e55873. Bibcode :2013PLoSO...855873G. doi : 10.1371/journal.pone.0055873 . PMC 3567034 . PMID  23409073. 
  21. ^ Kos R, Reedy MV, Johnson RL, Erickson CA (апрель 2001 г.). «Транскрипционный фактор крылатой спирали FoxD3 важен для установления линии нервного гребня и подавления меланогенеза у эмбрионов птиц». Development . 128 (8): 1467–79 . doi :10.1242/dev.128.8.1467. PMID  11262245.
  22. ^ Javed Q, Fleming TP, Hay M, Citi S (март 1993). «Белок плотного соединения цингулин экспрессируется материнскими и эмбриональными геномами во время раннего развития мыши». Development . 117 (3): 1145– 51. doi :10.1242/dev.117.3.1145. PMID  8325239.
  23. ^ Fleming TP, Hay M, Javed Q, Citi S (март 1993). «Локализация белка плотных контактов цингулина регулируется во времени и пространстве в ходе раннего развития мыши». Development . 117 (3): 1135– 44. doi :10.1242/dev.117.3.1135. PMID  8325238.
  24. ^ Cardellini P, Davanzo G, Citi S (сентябрь 1996 г.). «Плотные соединения в раннем развитии амфибий: обнаружение соединительного цингулина на стадии 2 клеток и его локализация на границе отдельных доменов мембраны в делящихся бластомерах при низком содержании кальция». Developmental Dynamics . 207 (1): 104– 13. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199609)207:1<104::AID-AJA10>3.0.CO;2-0 . PMID  8875080. S2CID  23927107.
  25. ^ Фесенко И, Курт Т, Шет Б, Флеминг ТП, Сити С, Хаузен П (август 2000). «Биогенез плотных контактов у раннего эмбриона Xenopus». Механизмы развития . 96 (1): 51– 65. doi : 10.1016/s0925-4773(00)00368-3 . PMID  10940624. S2CID  16765097.
  26. ^ Paschoud S, Bongiovanni M, Pache JC, Citi S (сентябрь 2007 г.). «Шаблоны экспрессии клаудина-1 и клаудина-5 дифференцируют плоскоклеточный рак легких от аденокарцином». Modern Pathology . 20 (9): 947–54 . doi : 10.1038/modpathol.3800835 . PMID  17585317.
  27. ^ Citi S, Amorosi A, Franconi F, Giotti A, Zampi G (апрель 1991 г.). «Цингулин, специфический белковый компонент плотных контактов, экспрессируется в нормальных и неопластических эпителиальных тканях человека». The American Journal of Pathology . 138 (4): 781– 9. PMC 1886117. PMID  2012170 . 
  28. ^ Бордин М., Д'Атри Ф., Гийемо Л., Сити С. (декабрь 2004 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы повышают экспрессию белков плотных контактов». Molecular Cancer Research . 2 (12): 692–701 . doi : 10.1158/1541-7786.692.2.12 . PMID  15634758. S2CID  397815.

Дальнейшее чтение

  • Wolburg H, Lippoldt A (июнь 2002). «Плотные соединения гематоэнцефалического барьера: развитие, состав и регуляция». Сосудистая фармакология . 38 (6): 323– 37. doi :10.1016/S1537-1891(02)00200-8. PMID  12529927.
  • Базцони Г., Мартинес-Эстрада О.М., Орсениго Ф., Корденонси М., Сити С., Дехана Э. (июль 2000 г.). «Взаимодействие молекулы соединительной адгезии с компонентами плотного соединения ZO-1, цингулин и окклюдин». Журнал биологической химии . 275 (27): 20520–6 . doi : 10.1074/jbc.M905251199 . ПМИД  10877843.
  • D'Atri F, Nadalutti F, Citi S (август 2002 г.). «Доказательства функционального взаимодействия между цинглином и ZO-1 в культивируемых клетках». Журнал биологической химии . 277 (31): 27757– 64. doi : 10.1074/jbc.M203717200 . PMID  12023291.
  • Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (май 2003 г.). «Исследование протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Nature Biotechnology . 21 (5): 566– 9. doi :10.1038/nbt810. PMID  12665801. S2CID  23783563.
  • Jin J, Smith FD, Stark C, Wells CD, Fawcett JP, Kulkarni S, Metalnikov P, O'Donnell P, Taylor P, Taylor L, Zougman A, Woodgett JR, Langeberg LK, Scott JD, Pawson T (август 2004 г.). «Протеомный, функциональный и основанный на доменах анализ in vivo 14-3-3-связывающих белков, участвующих в регуляции цитоскелета и клеточной организации». Current Biology . 14 (16): 1436– 50. Bibcode :2004CBio...14.1436J. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID  15324660. S2CID  2371325.
  • Benzinger A, Muster N, Koch HB, Yates JR, Hermeking H (июнь 2005 г.). «Целевой протеомный анализ 14-3-3 сигма, эффектора p53, который обычно подавляется при раке». Молекулярная и клеточная протеомика . 4 (6): 785–95 . doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID  15778465.
  • Aijaz S, D'Atri F, Citi S, Balda MS, Matter K (май 2005 г.). «Связывание GEF-H1 с адаптером цингулином, связанным с плотным соединением, приводит к ингибированию передачи сигналов Rho и фазового перехода G1/S». Developmental Cell . 8 (5): 777– 86. doi : 10.1016/j.devcel.2005.03.003 . PMID  15866167.
  • Kim JE, Tannenbaum SR, White FM (2005). «Глобальный фосфопротеом клеток аденокарциномы толстой кишки человека HT-29». Журнал исследований протеома . 4 (4): 1339– 46. doi :10.1021/pr050048h. PMID  16083285.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cingulin&oldid=1255309882"