Цингулин-подобный белок 1
Белок, обнаруженный в организме человека
CGNL1
Идентификаторы
ПсевдонимыCGNL1 , JACOP, цингулинподобный 1, цингулинподобный 1, PCING
Внешние идентификаторыОМИМ : 607856; МГИ : 1915428; гомологен : 41901; GeneCards : CGNL1; OMA :CGNL1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

84952

68178

Ансамбль

ENSG00000128849

ENSMUSG00000032232

UniProt

Q0VF96

Q6AW69

РефСек (мРНК)

NM_001252335
NM_032866

NM_026599
NM_001304362

RefSeq (белок)

NP_001239264
NP_116255

НП_001291291
НП_080875
НП_001394786

Местоположение (UCSC)Хр 15: 57.38 – 57.55 МбХр 9: 71.53 – 71.68 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Цингулин-подобный белок 1 , также известный как парацингулин или белок, ассоциированный с соединением, спирально-спиральный ( JACOP ), представляет собой белок , который кодируется геном CGNL1 . [5] [6] [7] [8] [9]

Полипептид парацингулина состоит из глобулярного N-концевого домена «головы» и α-спирального C-концевого домена, который, как предполагается, образует спирально-спиральный димер. Парацингулин является паралогом цингулина , который, вероятно, возник в результате дупликации гена. Ген CGNL1 сохраняется среди различных видов позвоночных и до сих пор не был идентифицирован у беспозвоночных. [8] [10] Поиск гомологии подчеркивает, что парацингулин и цингулин имеют 39% идентичности в последовательностях стержневого хвоста. Они также обладают двумя высоко гомологичными областями в их N-концевом домене «головы», включая область ZIM (мотив взаимодействия ZO-1). [8]

Этимология названия цингулин происходит от латинского «cingere», что означает «образовывать пояс вокруг». Оба, цингулин и парацингулин, локализуются на цитоплазматической поверхности плотных контактов (TJ). [7] Префикс «para» относится к «паралог». Однако иммуноэлектронная микроскопия показывает, что парацингулин локализуется не только в TJ, но и в адгезивных контактах (AJ) в зависимости от типа ткани. [9] TJ и AJ вместе образуют апикальный соединительный комплекс (AJC) эпителиальных клеток позвоночных. Белки, присутствующие в этом комплексе, играют роль во многих клеточных процессах, то есть в адгезии и барьерной функции эпителия, организации и динамике цитоскелета, а также в регуляции семейства Rho-GTPase .

Открытие

CGNL1 был первоначально обнаружен в 1997 году как белок массой 155 кДа, локализованный в межклеточных соединениях эпителиальных и эндотелиальных клеток с помощью нового моноклонального антитела, полученного путем иммунизации межклеточным соединением, обогащенным фракцией плазматической мембраны из печени цыпленка. [11] Впоследствии клонирование и секвенирование гена CGNL1 выявили сходство с цинглином. [8] [10]

Локализация

Парацингулин был локализован в эпителиальных и эндотелиальных тканях с помощью иммунофлуоресцентной и иммуноэлектронной микроскопии. Он локализуется в соединениях эпителиальных клеток, как в плотных соединениях, так и в адгезионных соединениях в зависимости от клеточной ткани: [8]

  • В почечной ткани парацингулин локализуется как в TJ, так и в AJ.
  • В тканях печени эксперименты с иммунофлуоресценцией показывают локализацию в области соединения и апикальную локализацию, тогда как иммуноэлектронная микроскопия показывает исключительную локализацию в области TJ.
  • В кишечной ткани парацингулин связан с неконтактными актиновыми филаментами в базальной области клеток.
  • В культивируемых фибробластах также наблюдалась неконтактная локализация парацинглина вдоль актиновых стрессовых волокон в фибробластах при экспрессии экзогенного парацинглина.

Парацингулин также может быть обнаружен в непересекающихся участках некоторых тканей, например, в цитоплазме и у основания клеток. [8] [12] Наконец, в изолированных клетках парацингулин локализуется на периферии клетки, в отличие от цингулина и ZO-1, и был обнаружен в передних краях мигрирующих клеток. [12]

Структура и взаимодействие

Человеческий парацингулин состоит из 1302 аминокислот с прогнозируемой молекулярной массой 148 кДа. [8] [13] Поиски сходства последовательностей показывают, что парацингулин наиболее похож на цингулин [13] и включает три основных структурных домена: глобулярную головку (остатки 1-598), центральный домен спирально-спирального стержня (остатки 599-1262) и небольшой глобулярный хвостовой домен на его С-конце (остатки 1263-1302). Также прогнозируется, что этот белок образует димер через свой домен спирально-спирального стержня. [13] [14] Как головной, так и стержнево-хвостовой домены ассоциируются с плотными эпителиальными соединениями при трансфекции в эпителиальные клетки. [8] Кроме того, головной домен взаимодействует с актиновыми филаментами независимо от домена стержня, хотя ассоциация стабилизируется, когда головка является частью полноразмерной молекулы. [9] Как и его гомолог цингулин , головной домен парацингулина имеет взаимодействующий мотив ZO-1 (ZIM), который участвует в его присоединении к плотным контактам через ZO-1. [15] Кроме того, головной домен взаимодействует с PLEKHA7, белком, присутствующим в zonula adhaerens эпителиальных клеток, и это взаимодействие важно для привлечения CGNL1 к адгезивным контактам. Кроме того, парацингулин взаимодействует с Rho GEF GEF-H1, Rac1 GEF Tiam1 Tiam1 и образует комплекс с [10] [15] CD2AP и SH3BP1 . [16] Ассоциация парацингулина с апикальным соединительным комплексом является высокодинамичным процессом и требует целостности как микротрубочек, так и актинового цитоскелета. [12]

Парацингулин взаимодействует с цингулином и PLEKHA7 (что было выявлено с помощью двугибридного скрининга дрожжей), а также с ZO-1, последний через область ZIM. [15] JACOP привлекается к TJ посредством взаимодействия с ZO-1 (белок бляшек, ассоциированный с TJ, принадлежащий к семейству мембрано-ассоциированных гуанилаткиназ) [15], но привлекается к AJ посредством взаимодействия его N-концевой головки с PLEKHA7.

В отличие от цингулина, парацингулин ассоциируется с актиновыми филаментами [8] [9] в различных типах культур клеток, и его локализация в апикальном соединительном комплексе нарушается при обработке микротрубочковым препаратом нокодазолом. [12] Парацингулин регулирует активность ГТФаз семейства Rho, таких как RhoA, Rac1 и Cdc42, взаимодействуя с их соответствующими ГЭФ (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов), ГЭФ-H1, Tiam1 и GAP [16] в эпителиальном соединении во время формирования межклеточного соединения. [10] Регулирование этих ГТФаз имеет решающее значение для роста клеток, активации киназ и организации цитоскелета.

Функция

Функция парацингулина в основном изучалась с использованием подходов нокдауна. Парацингулин локально регулирует активность некоторых членов семейства Rho GTPases в апикальной соединительной области, таким образом участвуя в сборке и поддержании соединения. Истощение парацингулина с помощью shRNA в культивируемых клетках почек ( MDCK ) не изменяет организацию плотных или адгезионных соединений. Однако это приводит к повышению уровня мРНК, кодирующей белки плотных соединений ZO-3 и клаудин-2, а также повышению уровня белка ZO-3, [10] тогда как в сочетании с истощением цингулина это вызывает снижение экспрессии этих белков. [17]

Парацингулин также играет роль в начальной фазе сборки соединения. Действительно, его истощение в экспериментальной модели «кальциевого переключателя», которая позволяет изучать образование кальций-зависимых соединений, вызывает задержку сборки плотных соединений, что коррелирует со снижением активности Rac1 GTPase. [9] Стержневой домен белка критически участвует в этой Rac1-зависимой регуляции сборки соединения, поскольку его сверхэкспрессия имитирует эффект истощения парацингулина; [12] кстати, это также предполагает, что головной домен каким-то образом предотвращает его действие в полноразмерном белке. Фенотип может быть спасен увеличением активности Rac1, вызванным сверхэкспрессией GEF Tiam1, но не повышенной активностью RhoA. Действительно, парацингулин может взаимодействовать с Tiam1 и, таким образом, привлекать его к соединению, что позволяет локально активировать Rac1 [10]. Эксперименты по истощению и сверхэкспрессии парацингулина также привели к выводу, что он также взаимодействует с SH3BP1 и привлекает его, который является инактиватором Rho GTPases Cdc42 и Rac1, участвующих в формировании эпителиального соединения в ассоциации с нитевидным актин-покрывающим белком CapZ , контролируя ремоделирование мембраны, управляемое актином. [16] Таким образом, парацингулин действительно действует как адаптер для регуляторов Rho GTPase в апикальной соединительной области и, возможно, в других клеточных участках из-за его внесоединительной локализации. Кроме того, цингулин и парацингулин имеют схожую динамику, частично перекрывающиеся субклеточные локализации и различные взаимодействия с актиновым и микротрубочковым цитоскелетами. [9]

Гомолог

Ген CGNL1 сохраняется у шимпанзе, резус-макак, собак, коров, мышей, крыс, кур и данио-рерио. Цингулин-подобный 1 и цингулин являются гомологичными белками с хорошей степенью сходства в последовательности и организации доменов. [8] [12] [13]

Мышиный гомолог CGNL1 был обозначен как JACOP (соединительный белок, связанный со спиралью). JACOP привлекается к соединительному комплексу в эпителиальных клетках и к межклеточным контактам в фибробластах . Было высказано предположение, что JACOP участвует в закреплении межклеточных контактов на актиновых цитоскелетах внутри клеток. [8 ]

Заболевания

До настоящего времени парацингулин был связан с двумя заболеваниями:

  1. Синдром избытка ароматазы : гетерозиготная хромосомная инверсия приводит к тому, что скрытый промотор ароматазы, содержащий часть промотора CGNL1, располагается непосредственно в 5-м положении кодирующей области гена полипептида 1 цитохрома P450 , семейства 19, подсемейства A (CYP19A1). [18] [19]
  2. Шизофрения : локус CGNL1 является одним из трех локусов, которые, как сообщается, участвуют в повышенной восприимчивости к шизофрении через дупликации в 1p36.33 . [20]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000128849 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032232 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Nagase T, Kikuno R, Hattori A, Kondo Y, Okumura K, Ohara O (декабрь 2000 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XIX. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 7 (6): 347–355 . doi : 10.1093/dnares/7.6.347 . PMID  11214970.
  6. ^ "Entrez Gene CGNL1 цингулин-подобный 1 [Homo sapiens (человек)]".
  7. ^ ab Citi S, Пулимено П, Пашуд С (июнь 2012 г.). «Цингулин, парацингулин и PLEKHA7: сигнальные и цитоскелетные адаптеры апикального соединительного комплекса». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1257 (1): 125–132 . Бибкод : 2012NYASA1257..125C. дои : 10.1111/j.1749-6632.2012.06506.x. PMID  22671598. S2CID  35100062.
  8. ^ abcdefghijk Ohnishi H, Nakahara T, Furuse K, Sasaki H, Tsukita S, Furuse M (октябрь 2004 г.). "JACOP, новый белок бляшек, локализующийся в апикальном соединительном комплексе с последовательностью, схожей с цингулином". Журнал биологической химии . 279 (44): 46014– 46022. doi : 10.1074/jbc.M402616200 . PMID  15292197.
  9. ^ abcdef Paschoud S, Guillemot L, Citi S (апрель 2012 г.). «Отдельные домены парацинглина участвуют в его нацеливании на актиновый цитоскелет и регуляции сборки апикального соединения». Журнал биологической химии . 287 (16): 13159– 13169. doi : 10.1074/jbc.M111.315622 . PMC 3340007. PMID  22315225 . 
  10. ^ abcdef Гиймо Л., Пашо С., Джонд Л., Фолья А., Citi S (октябрь 2008 г.). «Парацингулин регулирует активность GTPases Rac1 и RhoA, привлекая Tiam1 и GEF-H1 к эпителиальным соединениям». Молекулярная биология клетки . 19 (10): 4442–4453 . doi :10.1091/mbc.E08-06-0558. ПМК 2555940 . ПМИД  18653465. 
  11. ^ Хирасе Т., Фурусе М., Цукита С. (февраль 1997 г.). «155-кДа подкожный конститутивный белок межклеточных адгезионных соединений». Европейский журнал клеточной биологии . 72 (2): 174–181 . PMID  9157014.
  12. ^ abcdef Paschoud S, Yu D, Pulimeno P, Jond L, Turner JR, Citi S (февраль 2011 г.). «Цингулин и парацингулин демонстрируют схожее динамическое поведение, но привлекаются к соединениям независимо». Molecular Membrane Biology . 28 (2): 123– 35. doi :10.3109/09687688.2010.538937. PMC 4336546 . PMID  21166484. 
  13. ^ abcd Guillemot L, Citi S (2006). «Цингулин, белок плотного соединения, связанный с цитоскелетом». В Гонсалес-Марискаль Л. (ред.). Плотные стыки . Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience/Eurekah.com. стр.  54–63 . ISBN. 978-0-387-36673-9.
  14. ^ Гийемо Л., Пашо С., Пулимено П., Фолья А., Citi S (март 2008 г.). «Цитоплазматическая бляшка плотных соединений: каркас и сигнальный центр». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1778 (3): 601–613 . doi : 10.1016/j.bbamem.2007.09.032 . ПМИД  18339298.
  15. ^ abcd Пулимено П., Пашуд С., Сити С. (13 мая 2011 г.). «Роль ZO-1 и PLEKHA7 в привлечении парацингулина к плотным и прилипающим соединениям эпителиальных клеток». Журнал биологической химии . 286 (19): 16743–16750 . doi : 10.1074/jbc.M111.230862 . ПМК 3089516 . ПМИД  21454477. 
  16. ^ abc Elbediwy A, Zihni C, Terry SJ, Clark P, Matter K, Balda MS (август 2012 г.). «Формирование эпителиального соединения требует ограничения активности Cdc42 новым комплексом SH3BP1». Journal of Cell Biology . 198 (4): 677– 693. doi :10.1083/jcb.201202094. PMC 3514035 . PMID  22891260. 
  17. ^ Guillemot L, Spadaro D, Citi S (2013). Koval M (ред.). «Соединительные белки цингулин и парацингулин модулируют экспрессию генов белков плотных контактов через GATA-4». PLOS ONE . ​​8 (2): e55873. Bibcode :2013PLoSO...855873G. doi : 10.1371/journal.pone.0055873 . PMC 3567034 . PMID  23409073. 
  18. ^ Bulun SE, Sebastian S, Takayama K, Suzuki T, Sasano H, Shozu M (сентябрь 2003 г.). «Ген человеческого CYP19 (ароматаза P450): обновление физиологических ролей и геномной организации промоторов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 86 ( 3– 5): 219– 224. doi : 10.1016/S0960-0760(03)00359-5. PMID  14623514. S2CID  1487530.
  19. ^ Demura M, Bulun SE (февраль 2008 г.). «CpG-динуклеотидное метилирование промотора CYP19 I.3/II модулирует стимулированную цАМФ активность ароматазы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 283 ( 1– 2): 127– 132. doi : 10.1016/j.mce.2007.12.003. PMID  18201819. S2CID  206811549.
  20. ^ Rees E, Walters JT, Chambert KD, O'Dushlaine C, Szatkiewicz J, Richards AL, Georgieva L, Mahoney-Davies G, Legge SE, Moran JL, Genovese G, Levinson D, Morris DW, Cormican P, Kendler KS, O'Neill FA, Riley B, Gill M, Corvin A, Sklar P, Hultman C, Pato C, Pato M, Sullivan PF, Gejman PV, McCarroll SA, O'Donovan MC, Owen MJ, Kirov G (ноябрь 2013 г.). "Анализ CNV в большой выборке шизофрении указывает на делеции в 16p12.1 и SLC1A1 и дупликации в 1p36.33 и CGNL1". Молекулярная генетика человека . 23 (6): 1669– 1676. doi : 10.1093/hmg / ddt540. PMC 3929090. PMID  24163246. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Цингулин-подобный_белок_1&oldid=1175733682"