Каспаза 11
| Каспаза-11 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 3.4.22.64 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| ИнтЭнз | IntEnz вид | ||||||||
| БРЕНДА | запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme вид | ||||||||
| КЕГГ | запись KEGG | ||||||||
| МетаЦик | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Мышиная каспаза-11 и ее человеческие гомологи каспаза-4 и каспаза-5 являются внутриклеточными рецепторными протеазами млекопитающих, активируемыми сигналами TLR4 и TLR3 во время врожденного иммунного ответа . Каспаза-11, также называемая неканонической инфламмасомой , активируется сигналами TLR3 / TLR4 - TRIF и напрямую связывает цитозольный липополисахарид (ЛПС), основной структурный элемент клеточных стенок грамотрицательных бактерий . Известно, что активация каспазы-11 ЛПС вызывает активацию других белков каспазы , что приводит к септическому шоку , пироптозу и часто гибели организма. [1]
История
ЛПС является известным активатором врожденных иммунных реакций. Внеклеточный ЛПС специфически связывается с рецептором клеточной поверхности TLR4 . Связывание ЛПС с TLR4 впоследствии вызывает инициацию сигнальных путей MyD88 и TRIF , что приводит к экспрессии провоспалительных молекул и цитокинов . Эти воспалительные медиаторы вызывают токсический шок хозяина и сепсис в результате сверхактивного иммунного ответа на ЛПС. [2] До недавнего времени TLR4 считался единственным рецептором для ЛПС.
Однако в 2013 году было показано, что мыши с нокаутом TLR4, обработанные лигандом TLR3 поли I:C, все равно умирают от токсического шока, вызванного лечением ЛПС. Наоборот, было также обнаружено, что мыши с двойным нокаутом TLR4 и каспазы-11, обработанные поли I:C, не развивают токсический шок в ответ на ЛПС. Эти результаты показывают, что TLR4 не является единственным рецептором ЛПС, но что каспаза-11 также реагирует на присутствие ЛПС. Впоследствии было показано, что каспаза-11 является цитозольным белком, который реагирует исключительно на внутриклеточный цитозольный ЛПС. [3]
Хотя считалось, что каспаза-11 активируется только TLR4, эти эксперименты показали, что на самом деле она активируется сигнализацией TRIF, опосредованной как стимуляцией TLR4, так и стимуляцией TLR3. Таким образом, каспаза-11 может опосредовать восприятие ЛПС хозяина даже при отсутствии TLR4, при условии предоставления альтернативного сигнала, зависящего от TRIF (например, TLR3).
Механизм
Активация TRIF необходима для повышения экспрессии про -каспазы-11 (неактивного предшественника активной каспазы-11) и пироптоза, опосредованного каспазой-11. [4] После экспрессии каспаза-11 способна связывать только цитозольный ЛПС и не может реагировать на внеклеточный ЛПС. Каспаза-11 распознает только гекса- и пента- ацилированные формы ЛПС. [3] ЛПС проникает в цитозоль через внутриклеточную инфекцию вакуолярных грамотрицательных бактерий. Эти бактерии активируют IFN-индуцированные гуанилатсвязывающие белки, которые, как полагают, опосредуют активацию каспазы-11, способствуя лизису вакуолей и высвобождению бактерий и ЛПС, которые они производят, в цитоплазму. [5] [6]
Удивительно, но недавно было показано, что ЛПС активирует каспазу-11 не через рецептор / посредник -скаффолд , а через прямое связывание ЛПС с доменом CARD каспазы-11 . [1] Этот механизм контрастирует с механизмом канонической инфламмасомы , в которой бактериальный лиганд активирует каспазу-1 через белок-сенсор выше по потоку, и это причина, по которой каспазу-11 часто называют неканонической инфламмасомой. Активация каспазы-11 путем прямого связывания с ЛПС представляет собой новый и беспрецедентный механизм активации каспазы. [1]
Активация каспазы-11 приводит к пироптозу , форме литической гибели клеток, которая высвобождает воспалительные молекулы, такие как АТФ , HMGB1 и IL-1α из цитозоля. Также часто вырабатываются воспалительные цитокины, такие как IL-1β и IL-18 . Для выработки IL-1β ниже каспазы-11 требуется другая каноническая инфламмасома, называемая инфламмасомой NLRP3 , которая активирует каспазу-1. [7] Механизм, связывающий каспазу-11 с NLRP3, в настоящее время неизвестен.
Пироптоз был предложен для обеспечения иммунной защиты путем воздействия на цитозольные бактерии, инфицирующие пироптотическую клетку, внеклеточной иммунной защиты, включая другие иммунные клетки, такие как нейтрофилы . Хотя опосредованный каспазой-11 пироптоз обеспечивает защиту от патогенов, было также показано, что он наносит вред хозяину. [4]
Было показано, что домен CARD каспазы-11 ассоциируется с AIP-1 и кофилином, способствуя деполимеризации актина. [8] Кроме того, ассоциация с актиновым цитоскелетом, окружающим фагосому, способствует закислению лизосом. [9]
Химическая реакция
Каспаза-11 ( EC 3.4.22.64, CASP-11 ) — это фермент протеазы , который имеет предпочтительную последовательность расщепления (Ile/Leu/Val/Phe)-Gly-His-Asp, со строгим требованием к Asp в позиции P1. [10]
Медицинская значимость
Каспаза-11, по-видимому, обеспечивает иммунную защиту от бактерий, которые проникают или получают доступ к цитозолю клетки-хозяина. Было показано, что каспаза-11 активируется Burkholderia pseudomallei , грамотрицательными бактериями, обнаруженными в почве Юго-Восточной Азии, которые вызывают тяжелый мелиоидоз . [3] Было показано in vitro , что каспаза-11 активируется инфекцией Shigella flexneri , в то время как модель инфекции Shigella на морских свинках активирует человеческий гомолог каспазы-11, каспазу-4 . [3] Для бактерий, которые обычно не получают доступ к цитозолю хозяина, каспаза-11 активируется с замедленной кинетикой, если грамотрицательные бактерии аберрантно покидают вакуоль и попадают в цитоплазму. [11]
Было показано, что каспаза-11 способствует летальности в мышиных моделях сепсиса. [12] Токсический шок и сепсис могут возникнуть, если слишком много клеток хозяина подвергаются пироптозу, либо из-за чрезмерной стимуляции иммунной системы высвобождаемым цитоплазматическим содержимым, либо из-за истощения клеток хозяина. [7] Механизм, посредством которого пироптоз способствует септическому шоку и смерти, не совсем понятен, хотя считается, что высвобождение HMGB1 играет определенную роль. [7]
Ссылки
- ^ abc Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F (октябрь 2014 г.). «Воспалительные каспазы — это врожденные иммунные рецепторы для внутриклеточного ЛПС». Nature . 514 (7521): 187– 92. Bibcode :2014Natur.514..187S. doi :10.1038/nature13683. PMID 25119034. S2CID 4459091.
- ^ Мерфи К (2012). Иммунобиология Джейнвэя . Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 9780815342434.
- ^ abcd Hagar JA, Miao EA (февраль 2014). «Обнаружение цитозольных бактерий воспалительными каспазами». Current Opinion in Microbiology . 17 : 61– 6. doi : 10.1016/j.mib.2013.11.008. PMC 3942666. PMID 24581694 .
- ^ ab Broz P, Monack DM (февраль 2013 г.). "Неканонические инфламмасомы: активация каспазы-11 и эффекторные механизмы". PLOS Pathogens . 9 (2): e1003144. doi : 10.1371/journal.ppat.1003144 . PMC 3585133. PMID 23468620 .
- ^ Pilla DM, Hagar JA, Haldar AK, Mason AK, Degrandi D, Pfeffer K, Ernst RK, Yamamoto M, Miao EA, Coers J (апрель 2014 г.). «Гуанилатсвязывающие белки способствуют каспаза-11-зависимому пироптозу в ответ на цитоплазматический ЛПС». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (16): 6046– 51. Bibcode : 2014PNAS..111.6046P. doi : 10.1073/pnas.1321700111 . PMC 4000848. PMID 24715728 .
- ^ Менье Э., Дик М.С., Драйер Р.Ф., Шюрманн Н., Кензельманн Броз Д., Варминг С., Руз-Гирма М., Буманн Д., Каягаки Н., Такеда К., Ямамото М., Броз П. (май 2014 г.). «Активация каспазы-11 требует лизиса вакуолей, содержащих патоген, с помощью ГТФаз, индуцированных ИФН». Природа . 509 (7500): 366–70 . Бибкод : 2014Natur.509..366M. дои : 10.1038/nature13157. PMID 24739961. S2CID 4454031.
- ^ abc Aachoui Y, Sagulenko V, Miao EA, Stacey KJ (июнь 2013 г.). «Пироптотическая и апоптотическая гибель клеток, опосредованная инфламмасомой, и защита от инфекции». Current Opinion in Microbiology . 16 (3): 319– 26. doi :10.1016/j.mib.2013.04.004. PMC 3742712 . PMID 23707339.
- ^ Li J, Brieher WM, Scimone ML, Kang SJ, Zhu H, Yin H, von Andrian UH, Mitchison T, Yuan J (март 2007 г.). «Каспаза-11 регулирует миграцию клеток, способствуя деполимеризации актина, опосредованной Aip1-кофилином». Nature Cell Biology . 9 (3): 276– 86. doi :10.1038/ncb1541. PMID 17293856. S2CID 22073561.
- ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, Jacobson K, Moorman NJ, Vilen BJ (июль 2018 г.). «Активность mTORC2 нарушает закисление лизосом при системной красной волчанке, нарушая расщепление Rab39a каспазой-1». Журнал иммунологии . 201 (2): 371– 382. doi :10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264. PMID 29866702 .
- ^ Kang SJ, Wang S, Hara H, Peterson EP, Namura S, Amin-Hanjani S, Huang Z, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Thornberry NA, Moskowitz MA, Yuan J (май 2000 г.). «Двойная роль каспазы-11 в опосредовании активации каспазы-1 и каспазы-3 при патологических состояниях». The Journal of Cell Biology . 149 (3): 613– 22. doi :10.1083/jcb.149.3.613. PMC 2174843 . PMID 10791975.
- ^ Casson CN, Shin S (декабрь 2013 г.). «Смерть клеток, опосредованная инфламмасомой, в ответ на бактериальные патогены, которые проникают в цитозоль клетки-хозяина: уроки legionella pneumophila». Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 3 : 111. doi : 10.3389/fcimb.2013.00111 . PMC 3873505. PMID 24409420 .
- ^ Хименес Фернандес Д., Ламканфи М. (март 2015 г.). «Воспалительные каспазы: ключевые регуляторы воспаления и гибели клеток». Биологическая химия . 396 (3): 193–203 . doi : 10.1515/hsz-2014-0253 . hdl : 1854/LU-5928516 . PMID 25389992.
Внешние ссылки
- Каспаза-11 в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
