Врожденная миотония

Генетическое заболевание, вызывающее задержку расслабления мышц после сокращения
Медицинское состояние
Врожденная миотония
Другие именаВрожденная миотония, синдром Томсена, синдром Беккера.
СпециальностьНеврология 
СимптомыЗадержка расслабления мышц , падения, затруднение глотания
Обычное началоДетство
ТипыАутосомно-доминантный (болезнь Томсена), аутосомно-рецессивный (болезнь Беккера)
ПричиныГенетические мутации CLCN1
Метод диагностикиКлиническое, генетическое тестирование
Дифференциальная диагностикаМиотоническая дистрофия , врожденная парамиотония
УходФизиотерапия, медикаментозное лечение
Медикаментхинин , фенитоин , карбамазепин , мексилетин
Частота1 из 10 000 (Финляндия) - 1 из 100 000 (во всем мире)

Myotonia congenita — это врожденная нервно-мышечная каналопатия , которая поражает скелетные мышцы (мышцы, используемые для движения). Это генетическое заболевание . Отличительной чертой заболевания является невозможность прекращения начатого сокращения , часто называемая отсроченным расслаблением мышц ( миотония ) и ригидностью . [1] Симптомы включают отсроченное расслабление мышц после произвольного сокращения (миотония), а также могут включать скованность, гипертрофию (увеличение), преходящую слабость при некоторых формах расстройства (из-за определенных генетических мутаций), сильныйспазм жевательных мышц и судороги . Это состояние иногда называют синдромом обморока у коз, так как оно отвечает за одноименный «обморок», наблюдаемый у коз, теряющих сознание, при предъявлении им внезапного стимула. Следует отметить, что myotonia congenita не связана со злокачественной гипертермией (ЗГ).

Симптомы и признаки

Длительные мышечные сокращения, которые чаще всего возникают в мышцах ног при рецессивных мутациях, и чаще всего в руках, лице и веках при доминантных мутациях, [2] часто усиливаются при бездействии, а в некоторых формах облегчаются повторяющимися движениями, известными как «эффект разминки». Этот эффект часто быстро уменьшается при отдыхе. Некоторые люди с врожденной миотонией склонны к падениям в результате поспешных движений или неспособности стабилизировать себя после потери равновесия. Во время падения человек с врожденной миотонией может испытывать частичный или полный ригидный паралич, который быстро проходит после того, как событие заканчивается. Однако падение в холодную воду может сделать человека неспособным двигаться на время погружения. Как и в случае с козами с миотонией , дети более склонны к падениям, чем взрослые, из-за своей импульсивности. [ необходима цитата ]

Два основных типа врожденной миотонии различаются по тяжести симптомов и характеру наследования. Болезнь Беккера обычно проявляется в более позднем возрасте, чем болезнь Томсена, и вызывает более тяжелую миотонию, мышечную скованность и преходящую слабость. [3] Хотя сама по себе миотония обычно не связана с болью, могут развиться судороги или миалгия. [3] Люди с болезнью Беккера часто испытывают временные приступы мышечной слабости, особенно в руках и кистях, вызванные движением после периодов покоя. У них также может со временем развиться легкая постоянная мышечная слабость. [4] Эта мышечная слабость не наблюдается у людей с болезнью Томсена. Однако в последнее время, по мере выявления большего количества индивидуальных мутаций, вызывающих врожденную миотонию, эти ограниченные классификации заболеваний становятся менее широко используемыми. [ необходима цитата ]

Ранние симптомы у ребенка могут включать: [ необходима цитата ]

  • Затрудненное глотание
  • Рвотные позывы
  • Скованность движений, которая улучшается при повторении
  • Частые падения
  • Трудности с открытием век после сильного сокращения или плача (симптом фон Грефе) [5]

Возможные осложнения могут включать: [ необходима цитата ]

  • Аспирационная пневмония (вызванная затруднением глотания)
  • Частое удушье или рвота у младенцев (также вызванные трудностями глотания)
  • Слабость мышц живота
  • Хронические проблемы с суставами
  • Травмы из-за падений

Фенотипическая изменчивость

Миотония Томсена и миотония Беккера имеют высокую фенотипическую изменчивость. Тяжесть симптомов может значительно различаться у разных людей и на протяжении жизни самих людей. Это может быть отчасти связано с тем, что в настоящее время известно более 130 различных мутаций, которые могут вызывать это расстройство, каждое из которых имеет свою специфику, а также с тем, что врожденная миотония является расстройством ионных каналов, а ионные каналы чувствительны к внутренним и внешним факторам окружающей среды. Было показано, что беременность [6] и использование диуретиков [7] усугубляют миотонию, и оба эти состояния связаны с потерей двухвалентных катионов, таких как магний и кальций . [8] Кроме того, было показано, что при химически вызванной миотонии в изолированной мышце крысы миотония может быть ослаблена путем увеличения содержания магния и кальция во внеклеточной среде. [9] Это также было показано для изолированной мышцы человека. [10]

Хорошо известно, что адреналин/эпинефрин ухудшает миотонию у большинства людей с этим расстройством, а человек с врожденной миотонией может испытывать внезапное увеличение трудностей с подвижностью в особенно стрессовой ситуации, во время которой выделяется адреналин. [ необходима цитата ]

Из-за скрытой природы расстройства, того факта, что люди с врожденной миотонией часто кажутся очень здоровыми и физически крепкими, общего недостатка знаний об этом расстройстве со стороны широкой общественности и медицинского сообщества, а часто и самих людей, а также потенциальной несоответствия симптомов, многие люди с врожденной миотонией в тот или иной момент подвергались определенному социальному преследованию из-за последствий своего расстройства. [ необходима ссылка ]

Феномен разминки

Это явление было описано вместе с болезнью Томсеном в 1876 году, но его этиология остается неясной. [ необходима цитата ]

Пациенты сообщают, что врожденная миотония может проявляться следующим образом (это из личного опыта). Если человек ведет малоподвижный образ жизни, а затем решает подняться по лестнице, то на третьем или четвертом шаге мышцы его ног начинают значительно напрягаться, требуя от него замедления почти до полной остановки. Но по мере того, как мышцы расслабляются, через несколько шагов он снова может начать подниматься по ступенькам в нормальном темпе. Если этот человек занимается каким-либо видом спорта, то хорошая разминка обязательна. В противном случае, если ему нужно быстро и интенсивно задействовать свои мышцы, например, в спринтерском забеге или баскетбольном матче, его мышцы замерзнут, заставив их замедлиться или почти полностью остановиться. Но как только мышцы разогреются, они снова смогут нормально функционировать. Это может произойти в различных мышцах, даже в таких мышцах, как язык. Например, если человек некоторое время не говорил, а затем хочет заговорить, его язык может быть сначала напряжен, из-за чего слова будут звучать немного искаженно, но через несколько секунд попыток заговорить мышцы языка расслабятся, и тогда он сможет говорить нормально в течение оставшегося времени разговора. [ необходима цитата ]

Пациенты сообщают, что повторное сокращение мышц смягчает имеющуюся миотонию с каждым сокращением, так что миотония почти исчезает после нескольких сокращений одной и той же мышцы. Эффект длится около пяти минут. [11] Было предложено несколько механизмов этого явления, но ни один из них не был продемонстрирован окончательно; одна из гипотез заключается в том, что Na+/K+-АТФаза стимулируется во время миотонической активности повышенным внутриклеточным Na + в цитозоле мышечной клетки, увеличивая активность Na+/K+-АТФазы. Однако в экспериментах с пациентами, у которых Na+/K+-АТФаза была заблокирована в подмышечной области путем инфузии блокатора Na+/K+-АТФазы Уабаина , никакого эффекта на разминку не наблюдалось. [12] Другая гипотеза утверждает, что несколько оставшихся функциональных хлоридных каналов в мышцах могут стать более активными при повышенной мышечной активности. [13]

Было высказано предположение, что инактивация субъединицы альфа натриевого канала типа 4 , находящейся в скелетных мышцах, может играть важную роль в феномене разминки. В частности, считается, что медленная инактивация канала имеет пространственную и временную протяженность, которая коррелирует с разминкой и, следовательно, может быть вероятной причиной. [14]

Причины

Заболевание вызвано мутациями в части гена ( CLCN1 ), кодирующего хлоридный канал ClC-1 , в результате чего мембраны мышечных волокон имеют необычно преувеличенную реакцию на стимуляцию (гипервозбудимость). [ необходима цитата ]

Было зарегистрировано три случая, у которых была диагностирована миотония Томсена, и при генетическом тестировании было доказано, что у них не было мутаций в гене хлорида, а скорее в альфа-субъединице потенциалзависимого натриевого канала ( SCN4A ). [15] Как и в случае мутаций хлоридных каналов, у пациентов с мутациями натриевых каналов может быть очень разнообразный фенотип, что затрудняет диагностику. [ необходима цитата ]

Механизмы

Врожденная миотония у людей вызывается мутациями потери функции в гене CLCN1 . Это ген, кодирующий белок CLCN1 , который образует хлоридный канал ClC-1, критически важный для нормальной функции клеток скелетных мышц. Этот ген также связан с этим состоянием у лошадей, коз и собак. Короче говоря, при отсутствии достаточного количества функциональных хлоридных каналов мембрана мышечного волокна становится гипервозбудимой и продолжает быть электрически активной (вызывая потенциалы действия ) при стимуляции в течение более длительного периода времени, чем нормальное мышечное волокно. Это приводит к длительному сокращению/задержке расслабления мышцы. [ необходима цитата ]

Дисфункциональные каналы Cl − расположены в мембране мышечного волокна и не влияют на двигательный нерв, иннервирующий мышцу. Однако многие исследования показали, что денервация мышечных волокон изменяет проводимость мембраны в состоянии покоя, но влияет ли это на миотонию в мышце, является предметом острых споров, а результаты экспериментов не являются окончательными. [16]

В волокнах скелетных мышц существует большая система поперечных канальцев с высоким отношением площади поверхности к объему. Начало активности скелетных мышц связано с инициированием и распространением потенциалов действия, снова связанных с оттоком K + во внеклеточную жидкость и систему поперечных канальцев. Когда возникает много потенциалов действия, впоследствии больше K + выталкивается из клетки в систему поперечных канальцев. По мере накопления K + в системе поперечных канальцев равновесный потенциал для K + (E K + ), обычно около -80 мВ, становится более деполяризованным ( деполяризация ), согласно уравнению Нернста . В волокнах скелетных мышц равновесный потенциал для Cl − составляет около -80 мВ, что равно таковому для K + в состоянии покоя. Cl − движется к своему равновесному потенциалу около -80 мВ, в то время как калий движется к своему равновесному потенциалу, более деполяризованному, чем -80 мВ во время активности. Это приводит к несколько более деполяризованному мембранному потенциалу волокна во время повторяющихся потенциалов действия, см. уравнение Голдмана . Проводимость Na + повышается только на короткое время по сравнению с проводимостью K + во время каждого потенциала действия, поэтому K + в значительной степени определяет мембранный потенциал (Cl− пассивно распределяется во время покоя). В случае врожденной миотонии хлоридные каналы, которые позволяют Cl− перемещаться через мембрану к его равновесному потенциалу, дефектны, поэтому K + является единственным ионом, определяющим мембранный потенциал, и по мере того, как все больше и больше K + накапливается в поперечной трубчатой ​​системе с каждым последующим потенциалом действия, волокно деполяризуется до тех пор, пока мембранный потенциал не приблизится достаточно близко к порогу потенциала действия для возникновения спонтанной активности [17]. Спонтанные потенциалы действия могут возникать в течение нескольких секунд, что приводит к замедленной релаксации, которая является отличительной чертой миотонии. Прекращение спонтанной активности связано с инактивацией натриевых каналов (Na v 1.4). [ необходима цитата ]

Диагноз

Типы

Существует два типа миотонии врожденной: аутосомно-доминантная форма и аутосомно-рецессивная форма. Аутосомно-доминантная миотония врожденная ( OMIM #160800) также называется болезнью Томсена, в честь датско-немецкого врача Асмуса Юлиуса Томаса Томсена (1815–1896), который сам страдал этим заболеванием и написал первое его описание в медицинской литературе (в 1876 году). [18] Аутосомно-рецессивная миотония врожденная (OMIM #255700) также называется генерализованной миотонией, рецессивной генерализованной миотонией (RGM), болезнью Беккера и миотонией Беккера, в честь немецкого профессора Петера Эмиля Беккера , который открыл ее рецессивную природу. [19]

Термин «врожденный» в значении «клинически проявляется с рождения» применим только к болезни Томсена, поскольку клиническое начало миотонии Беккера может быть отложено до возраста 4–6 лет. [2] Но в любой форме врожденной миотонии строгий смысл термина отражает, что заболевание генетически присутствует с рождения, хотя клиническое начало может быть отсрочено. [ необходима цитата ]

С появлением генетического тестирования недавно было обнаружено, что некоторые типично рецессивные мутации могут проявляться доминантно у некоторых людей. Причина этого неизвестна. [ необходима цитата ]

Поскольку несколько мутаций CLCN1 могут вызывать как болезнь Беккера, так и болезнь Томсена, врачи обычно полагаются на характерные признаки и симптомы, чтобы отличить две формы врожденной миотонии. Однако миотония, вызванная мутациями CLCN1, иногда может быть клинически неотличима от миотонии, вызванной мутациями натриевых каналов ( мутации SCN4A ), что приводит к похожему заболеванию врожденной парамиотонии . [ необходима цитата ]

Так называемая финская наследственная болезнь , врожденная миотония, чаще встречается в Финляндии и среди этнических финнов . Молекулярное исследование гена CLCN1 в 24 семьях на севере Финляндии, включая 46 больных, показало, что хотя наследование, по-видимому, доминантное (тип Томсена), на самом деле оно рецессивное (тип Беккера). [20]

Дифференциальная диагностика

Миотонии натриевых каналов ( SCN4A )

Дистрофии

Нарушения калиевых каналов ( KCNJ2 )

Другие расстройства

Уход

Некоторые случаи врожденной миотонии не требуют лечения или установлено, что риски от приема лекарств перевешивают пользу. Однако при необходимости симптомы расстройства можно облегчить с помощью хинина , ранолазина, прокаинамида, флекаинида, фенитоина , карбамазепина , мексилетина и других противосудорожных препаратов . Физиотерапия и другие реабилитационные меры также могут использоваться для улучшения работы мышц. Доступно генетическое консультирование. [ необходима цитата ]

Эпидемиология

В северной Скандинавии распространенность врожденной миотонии оценивается в 1:10 000. [20]

По оценкам, врожденная миотония поражает 1 из 100 000 человек во всем мире. [21]

Исследовать

Название «болезнь Томсена» относится к датскому врачу Юлиусу Томсену (1815–1896), который описал это состояние у себя и своей семьи. [22]

Миотония может быть достигнута в препаратах неповрежденной изолированной мышцы путем введения 9-антраценкарбоновой кислоты, блокатора хлоридных каналов. [23] [24] Также возможно достичь миотонии в препаратах неповрежденной изолированной мышцы путем значительного снижения или удаления внеклеточного содержания хлорида в ванне. [16]

В 1970-х годах появилось несколько мышиных моделей миотонии. Одна из них, в частности, широко использовалась, мышь adr или «задержанное развитие реакции выпрямления». [25] Эта модель часто используется в научной работе с мышечной дистрофией и демонстрирует миотонию из-за отсутствия функциональных хлоридных каналов. [ требуется ссылка ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Гутманн, Лори; Филлипс Л.Х., Лоуренс (2008). «Врожденная миотония». Семинары по неврологии . 11 (3): 244–8 . doi :10.1055/s-2008-1041228. PMID  1947487. S2CID  20602810.
  2. ^ аб Лоссин, Кристоф; Джордж, Альфред Л. (2008). «Врожденная миотония». В Руло, Гай; Гаспар, Клаудия (ред.). Достижения генетики . Том. 63. С.  25–55 . doi :10.1016/S0065-2660(08)01002-X. ISBN 978-0-12-374527-9. PMID  19185184.
  3. ^ ab Rüdel, Reinhardt; Ricker, Kenneth; Lehmann-Horn, Frank (1988). «Транзиторная слабость и измененная мембранная характеристика при рецессивной генерализованной миотонии (Беккера)». Muscle & Nerve . 11 (3): 202– 11. doi :10.1002/mus.880110303. PMID  3352655. S2CID  25778532.
  4. ^ Беккер, Петер Эмиль; Кнуссманн, Райнер; Кюн, Эрих (1977). Врожденная миотония и синдромы, связанные с миотонией: клинико-генетические исследования недистрофических миотоний . Тиме. ISBN 978-3-13-224801-4.[ нужна страница ]
  5. ^ Уэйкман, Брэдли; Бабу, Дипти; Тарлтон, Джек; Макдональд, Ян М. (2008). «Гипертрофия экстраокулярных мышц при врожденной миотонии». Журнал Американской ассоциации детской офтальмологии и косоглазия . 12 (3): 294– 6. doi :10.1016/j.jaapos.2007.12.002. PMID  18313341.
  6. ^ Басу, А.; Нишант, П.; Ифатуроти, О. (2010). «Беременность у женщин с врожденной миотонией». Obstetric Anesthesia Digest . 30 (2): 62– 3. doi :10.1097/01.aoa.0000370558.44941.91. PMID  19368920.
  7. ^ Бретаг, АХ; Доу, СР; Керр, ДИБ; Москва, АГ (1980). «Миотония как побочный эффект диуретического действия». Британский журнал фармакологии . 71 (2): 467–71 . doi :10.1111/j.1476-5381.1980.tb10959.x. ПМК 2044474 . ПМИД  7470757. 
  8. ^ Раман, Лила; Ясодхара, П.; Рамараджу, Л.А. (1991). «Кальций и магний во время беременности». Nutrition Research . 11 (11): 1231– 6. doi :10.1016/S0271-5317(05)80542-1.
  9. ^ Сков, Мартин; Риисагер, Андерс; Фрейзер, Джеймс А.; Нильсен, Оле Б.; Педерсен, Томас Х. (2013). «Внеклеточный магний и кальций снижают миотонию в мышцах крыс, ингибированных ClC-1». Нейромышечные расстройства . 23 (6): 489– 502. doi :10.1016/j.nmd.2013.03.009. PMID  23623567. S2CID  6032429.
  10. ^ Сков, М.; Де Паоли, Ф. В.; Лаустен, Дж.; Нильсен, О. Б.; Педерсен, Т. Х. (январь 2015 г.). «Внеклеточный магний и кальций снижают миотонию в изолированной человеческой мышце, ингибированной хлоридным каналом ClC-1». Muscle & Nerve . 51 (1): 65– 71. doi :10.1002/mus.24260. PMID  24710922. S2CID  31759926.
  11. ^ Бирнбергер, К. Л.; Рюдель, Р.; Штруплер, А. (1975). «Клинические и электрофизиологические наблюдения у пациентов с миотонической болезнью мышц и терапевтический эффект N-пропил-аймалина». Журнал неврологии . 210 (2): 99– 110. doi :10.1007/BF00316381. PMID  51920. S2CID  10804605.
  12. ^ Ван Беквельт, Мирей CP; Дрост, Геа; Ронген, Жерар; Стегеман, Дик Ф.; Ван Энгелен, генеральный менеджер Базиэль; Звартс, Махиэль Дж. (2006). «Na+-K+-АТФаза не участвует в феномене разогрева при генерализованной миотонии». Мышцы и нервы . 33 (4): 514–23 . doi :10.1002/mus.20483. PMID  16382442. S2CID  36480234.
  13. ^ Пуш, Майкл; Штайнмайер, Клаус; Кох, Мануэла К.; Йентч, Томас Дж. (1995). «Мутации в доминантной врожденной миотонии человека радикально изменяют зависимость напряжения хлоридного канала ClC-1». Нейрон . 15 (6): 1455–63 . doi : 10.1016/0896-6273(95)90023-3 . PMID  8845168. S2CID  18808219.
  14. ^ Лоссин, Кристоф (2013). «Медленная инактивация Nav1.4: играет ли она роль в феномене разминки при миотонических расстройствах?». Muscle & Nerve . 47 (4): 483–7 . doi :10.1002/mus.23713. PMID  23381896. S2CID  46299644.
  15. ^ Trip J, Faber CG, Ginjaar HB, van Engelen BG, Drost G (2007) Феномен разминки при миотонии, связанный с мутацией натриевого канала V445M. J Neurol 254(2):257-258
  16. ^ ab Rüdel, R; Lehmann-Horn, F (1985). «Изменения мембран в клетках пациентов с миотонией». Physiological Reviews . 65 (2): 310–56 . doi :10.1152/physrev.1985.65.2.310. PMID  2580324.
  17. ^ Барчи, Р. Л. (1975). «Миотония. Оценка гипотезы хлорида». Архивы неврологии . 32 (3): 175– 80. doi :10.1001/archneur.1975.00490450055007. PMID  1119960.
  18. ^ Томсен, Дж. (1876). «Тонише Кремпфе в willkürlich beweglichen Muskeln в Folge von ererbter psychischer Disposition». Архив психиатрии и нервных расстройств . 6 (3): 702–18 . doi : 10.1007/BF02164912. S2CID  46151878.
  19. ^ Беккер, ЧП (1966). «Zur Genetik der Myotonien». В Кун, Эрих (ред.). Прогрессирующая мышечная дистрофия Миотония · Мястения . стр.  247–55 . doi :10.1007/978-3-642-92920-5_32. ISBN 978-3-642-92921-2.
  20. ^ аб Паппонен, Х.; Топпинен, Т.; Бауманн, П.; Мюлюля, В.; Лейсти, Дж.; Куиваниеми, Х.; Тромп, Г.; Мюллюля, Р. (1999). «Мутации-основатели и высокая распространенность врожденной миотонии в северной Финляндии». Неврология . 53 (2): 297–302 . doi :10.1212/WNL.53.2.297. PMID  10430417. S2CID  22657247.
  21. ^ Эмери, Алан Э. Х. (1991). «Частота наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяции — мировой обзор». Нейромышечные расстройства . 1 (1): 19– 29. doi :10.1016/0960-8966(91)90039-U. PMID  1822774. S2CID  45648166.
  22. ^ Асмус Юлиус Томас Томсен. Кто это назвал?
    Болезнь Томсена. Кто это назвал?
  23. ^ Моффетт, Р. Б.; Тан, А. Х. (1968). «Стимуляторы скелетных мышц. Замещенные бензойные кислоты». Журнал медицинской химии . 11 (5): 1020– 2. doi :10.1021/jm00311a023. PMID  5697062.
  24. ^ Вильегас-Наварро, А.; Мартинес-Моралес, М.; Моралес-Агилера, А. (1986). «Фармакокинетика антрацен-9-карбоновой кислоты, мощного индуктора миотонии». Международные архивы фармакологии и терапии . 280 (1): 5–21 . PMID  3718080.
  25. ^ Уоттс, Р. Л.; Уоткинс, Дж.; Уоттс, Д. К. (1978). «Новый мутант мыши с аномальной функцией мышц: сравнение с мышью Re-dy». Биохимия миастении и мышечной дистрофии . Лондон: Academic Press. стр.  331–4 .
  • Запись GeneReview/NCBI/NIH/UW о врожденной миотонии
  • NINDS: Myotonia congenita Архивировано 15 декабря 2016 г. на Wayback Machine
  • Национальная медицинская библиотека: Врожденная миотония
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Myotonia_congenita&oldid=1249707028"