BRAF (ген)
Ген, кодирующий белок у человека

БРЭФ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBRAF , B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, протоонкоген B-Raf, серин/треониновая киназа
Внешние идентификаторыОМИМ : 164757; МГИ : 88190; Гомологен : 3197; GeneCards : BRAF; ОМА :BRAF - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

673

109880

Ансамбль

ENSG00000157764

ENSMUSG00000002413

UniProt

Р15056

P28028

РефСек (мРНК)

NM_004333
NM_001354609
NM_001374244
NM_001374258

NM_139294

RefSeq (белок)

NP_647455

Местоположение (UCSC)Хр 7: 140,72 – 140,92 МбХр 6: 39.58 – 39.7 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

BRAF — это человеческий ген , который кодирует белок B-Raf. Ген также называют протоонкогеном B-Raf и гомологом вирусного онкогена мышиной саркомы v-Raf B , в то время как сам белок более формально известен как серин/треонин-протеинкиназа B-Raf . [5] [6]

Белок B-Raf участвует в отправке сигналов внутри клеток, которые участвуют в управлении ростом клеток . В 2002 году было показано, что он мутирует в некоторых видах рака у человека . [7]

Некоторые другие наследственные мутации BRAF вызывают врожденные дефекты.

Разработаны препараты для лечения рака, вызванного мутациями BRAF . Два из этих препаратов, вемурафениб [8] и дабрафениб , одобрены FDA для лечения меланомы поздней стадии. Вемурафениб был первым одобренным препаратом, полученным в результате фрагментного открытия лекарств . [9]

Функция

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе . Роль белков Raf, таких как B-Raf, указана в центре.

B-Raf является членом семейства киназ Raf протеинкиназ передачи сигнала роста . Этот белок играет роль в регуляции сигнального пути MAP киназы / ERK , который влияет на деление клеток , дифференциацию и секрецию. [10]

Структура

B-Raf — это 766- аминокислотная , регулируемая сигнальная трансдукция серин/треонин-специфическая протеинкиназа . В общих чертах, она состоит из трех консервативных доменов, характерных для семейства киназ Raf : консервативная область 1 (CR1), саморегулируемый домен связывания Ras - GTP [ 11] , консервативная область 2 (CR2), богатая серином шарнирная область, и консервативная область 3 (CR3), каталитический домен протеинкиназы , который фосфорилирует консенсусную последовательность на белковых субстратах. [12] В своей активной конформации B-Raf образует димеры посредством водородных связей и электростатических взаимодействий своих киназных доменов. [13]

CR1

Консервативный регион 1 (CR1) аутоингибирует домен киназы B-Raf (CR3), так что сигнализация B-Raf регулируется, а не конститутивна. [12] Остатки 155–227 [14] составляют домен связывания Ras (RBD), который связывается с эффекторным доменом Ras-GTP для высвобождения CR1 и остановки ингибирования киназы. Остатки 234–280 составляют мотив цинкового пальца, связывающего форболовый эфир/ DAG , который участвует в стыковке мембраны B-Raf после связывания Ras. [14] [15]

CR2

Консервативная область 2 (CR2) обеспечивает гибкий линкер, который соединяет CR1 и CR3 и действует как шарнир. [16]

CR3

Рисунок 1: Неактивная конформация домена киназы B-Raf (CR3). Гидрофобные взаимодействия P-петли (оранжевый) с остатками активационной петли (серый), которые стабилизируют неактивную конформацию киназы, показаны палочками. F595 (красный) блокирует гидрофобный карман, где связывается аденин АТФ (желтый). D576 (оранжевый) показан как часть каталитической петли (пурпурный). Рисунок изменен из PDB id 1UWH.

Консервативная область 3 (CR3), остатки 457–717, [14] составляет домен ферментативной киназы B-Raf. Эта в значительной степени консервативная структура [17] является двухдольной, соединенной короткой шарнирной областью. [18] Меньшая N -доля (остатки 457–530) в первую очередь отвечает за связывание АТФ , тогда как большая C -доля (остатки 535–717) связывает субстратные белки. [17] Активный центр представляет собой щель между двумя долями, а каталитический остаток Asp 576 расположен на C-доле, обращенной внутрь этой щели. [14] [17]

Субрегионы

П-петля

P -петля B-Raf (остатки 464–471) стабилизирует непереносимые фосфатные группы АТФ во время связывания фермента АТФ. В частности, амиды основной цепи S 467, F 468 и G 469 образуют водородную связь с β-фосфатом АТФ, чтобы закрепить молекулу. Функциональные мотивы B-Raf были определены путем анализа гомологии PKA, проанализированной Хэнксом и Хантером, с доменом киназы B-Raf. [17]

Нуклеотид-связывающий карман

V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 и A 481 образуют гидрофобный карман, внутри которого аденин АТФ закрепляется посредством притяжения Ван-дер-Ваальса при связывании АТФ. [17] [19]

Каталитическая петля

Остатки 574–581 составляют часть домена киназы, ответственную за поддержку переноса γ-фосфата АТФ на белковый субстрат B-Raf. В частности, D 576 действует как акцептор протонов для активации нуклеофильного гидроксильного кислорода на остатках серина или треонина субстрата, позволяя реакции переноса фосфата происходить с помощью основного катализа . [17]

мотив DFG

D 594, F 595 и G 596 составляют мотив, центральный для функции B-Raf как в неактивном, так и в активном состоянии. В неактивном состоянии F595 занимает нуклеотидсвязывающий карман, запрещая АТФ проникать и снижая вероятность ферментативного катализа. [13] [19] [20] В активном состоянии D594 хелатирует двухвалентный катион магния , который стабилизирует β- и γ-фосфатные группы АТФ, ориентируя γ-фосфат для переноса. [17 ]

Активационная петля

Остатки 596–600 образуют сильные гидрофобные взаимодействия с P-петлей в неактивной конформации киназы, блокируя киназу в ее неактивном состоянии до тех пор, пока активационная петля не фосфорилируется, дестабилизируя эти взаимодействия при наличии отрицательного заряда. Это запускает переход киназы в активное состояние. В частности, L597 и V600 активационной петли взаимодействуют с G466, F468 и V471 P-петли, сохраняя домен киназы неактивным до тех пор, пока он не фосфорилируется. [18]

Энзимология

B-Raf — это серин/треонин-специфическая протеинкиназа . Как таковая, она катализирует фосфорилирование остатков серина и треонина в консенсусной последовательности на целевых белках с помощью АТФ , давая АДФ и фосфорилированный белок в качестве продуктов. [17] Поскольку это высокорегулируемая киназа сигнальной трансдукции , B-Raf сначала должна связать Ras - GTP, прежде чем стать активной как фермент. [15] После активации B-Raf консервативное каталитическое ядро ​​протеинкиназы фосфорилирует белковые субстраты, способствуя нуклеофильной атаке активированного субстрата серина или треонина гидроксильного атома кислорода на γ-фосфатную группу АТФ посредством бимолекулярного нуклеофильного замещения . [17] [21] [22] [23]

Активация

Ослабление аутоингибирования CR1

Домен киназы (CR3) человеческих Raf-киназ ингибируется двумя механизмами: аутоингибированием его собственным регуляторным Ras - GTP -связывающим доменом CR1 и отсутствием посттрансляционного фосфорилирования ключевых остатков серина и тирозина (S338 и Y341 для c-Raf) в шарнирной области CR2. Во время активации B-Raf аутоингибирующий домен CR1 белка сначала связывает эффекторный домен Ras-GTP с Ras-связывающим доменом CR1 (RBD), чтобы высвободить домен киназы CR3, как и другие члены семейства человеческих Raf-киназ . Взаимодействие CR1-Ras позднее усиливается за счет связывания богатого цистеином субдомена (CRD) CR1 с Ras и мембранными фосфолипидами . [12] В отличие от A-Raf и C-Raf , которые должны быть фосфорилированы на гидроксильных остатках CR2 перед полным высвобождением CR1 для того, чтобы стать активными, B-Raf конститутивно фосфорилируется на CR2 S445. [24] Это позволяет отрицательно заряженному фосфосерину немедленно отталкивать CR1 посредством стерических и электростатических взаимодействий после того, как регуляторный домен освобождается, освобождая домен киназы CR3 для взаимодействия с субстратными белками.

Активация домена CR3

После высвобождения аутоингибиторного регуляторного домена CR1 домен киназы CR3 B-Raf должен измениться на свой активный конформер , связывающий АТФ, прежде чем он сможет катализировать фосфорилирование белка . В неактивной конформации F595 мотива DFG блокирует гидрофобный карман связывания аденина , в то время как остатки активационной петли образуют гидрофобные взаимодействия с P-петлей, не давая АТФ получить доступ к своему сайту связывания. Когда активационная петля фосфорилируется, отрицательный заряд фосфата нестабилен в гидрофобной среде P-петли. В результате активационная петля меняет конформацию , растягиваясь через C-долю домена киназы . В этом процессе он образует стабилизирующие взаимодействия β-слоя с цепью β6. Между тем, фосфорилированный остаток приближается к K507, образуя стабилизирующий солевой мостик , чтобы зафиксировать активационную петлю на месте. Мотив DFG изменяет конформацию с активационной петлей, заставляя F595 перемещаться из сайта связывания аденинового нуклеотида в гидрофобный карман, ограниченный спиралями αC и αE . Вместе, DFG и движение активационной петли при фосфорилировании открывают сайт связывания АТФ . Поскольку все другие домены, связывающие субстрат и каталитические домены, уже находятся на месте, фосфорилирование только активационной петли активирует домен киназы B-Raf посредством цепной реакции, которая по сути снимает крышку с иным образом подготовленного активного сайта. [18]

Механизм катализа

Рисунок 2: Катализируемая основанием нуклеофильная атака остатка субстрата серина/треонина на γ-фосфатную группу АТФ. Шаг 1: хелатирование вторичного иона магния N581 и депротонирование субстрата Ser/Thr D576. Шаг 2: нуклеофильная атака активированного гидроксила субстрата на γ-фосфат АТФ. Шаг 3: комплекс магния распадается и D576 депротонирует. Шаг 4: высвобождение продуктов.

Для эффективного катализа фосфорилирования белка посредством бимолекулярного замещения остатков серина и треонина с АДФ в качестве уходящей группы , B-Raf должен сначала связать АТФ, а затем стабилизировать переходное состояние , поскольку переносится γ-фосфат АТФ. [17]

Связывание АТФ

B-Raf связывает АТФ, закрепляя адениновый нуклеотид в неполярном кармане (желтый, рисунок 1) и ориентируя молекулу посредством водородных связей и электростатических взаимодействий с фосфатными группами. В дополнение к связыванию фосфата с P-петлей и мотивом DFG, описанным выше, K483 и E501 играют ключевые роли в стабилизации непереносимых фосфатных групп. Положительный заряд первичного амина K483 позволяет ему стабилизировать отрицательный заряд на α- и β-фосфатных группах АТФ при связывании АТФ. Когда АТФ отсутствует, отрицательный заряд карбоксильной группы E501 уравновешивает этот заряд. [17] [18]

Фосфорилирование

После связывания АТФ с доменом киназы B-Raf, D576 каталитической петли активирует гидроксильную группу субстрата, увеличивая ее нуклеофильность для кинетического управления реакцией фосфорилирования, в то время как другие остатки каталитической петли стабилизируют переходное состояние (рисунок 2). N581 хелатирует двухвалентный катион магния, связанный с АТФ, чтобы помочь сориентировать молекулу для оптимального замещения. K578 нейтрализует отрицательный заряд на γ-фосфатной группе АТФ, так что активированный остаток субстрата ser/thr не будет испытывать такого сильного отталкивания электронов при атаке фосфата. После переноса фосфатной группы высвобождаются АДФ и новый фосфопротеин. [17]

Ингибиторы

Поскольку конститутивно активные мутанты B-Raf обычно вызывают рак (см. Клиническое значение), чрезмерно сигнализируя клеткам о росте, были разработаны ингибиторы B-Raf как для неактивных, так и для активных конформаций домена киназы в качестве кандидатов на терапию рака. [18] [19] [20]

Сорафениб

Рисунок 3: Домен киназы B-Raf заблокирован в неактивной конформации связанным BAY43-9006. Гидрофобные взаимодействия закрепляют BAY43-9006 в сайте связывания АТФ, в то время как водородные связи мочевинной группы захватывают D594 мотива DFG. Трифторметилфенильное кольцо BAY43-9006 дополнительно запрещает мотив DFG и движение активационной петли к активному конфермеру посредством стерической блокировки.

BAY43-9006 ( Sorafenib , Nexavar) — это ингибитор B-Raf и C-Raf мутанта V600E , одобренный FDA для лечения первичного рака печени и почек . Bay43-9006 отключает домен киназы B-Raf , блокируя фермент в его неактивной форме. Ингибитор достигает этого, блокируя карман связывания АТФ через высокое сродство к домену киназы. Затем он связывает ключевую петлю активации и остатки мотива DFG, чтобы остановить движение петли активации и мотива DFG к активной конформации. Наконец, трифторметилфенильный фрагмент стерически блокирует мотив DFG и активационный участок активной конформации петли активации, делая невозможным для домена киназы изменить конформацию, чтобы стать активным. [18]

Дистальное пиридильное кольцо BAY43-9006 закрепляется в гидрофобном нуклеотидсвязывающем кармане N-доли киназы, взаимодействуя с W531, F583 и F595. Гидрофобные взаимодействия с каталитической петлей F583 и мотивом DFG F595 стабилизируют неактивную конформацию этих структур, снижая вероятность активации фермента. Дальнейшее гидрофобное взаимодействие K483, L514 и T529 с центральным фенильным кольцом увеличивает сродство домена киназы к ингибитору. Гидрофобное взаимодействие F595 с центральным кольцом также дополнительно снижает энергетическую выгодность переключения конформации DFG. Наконец, полярные взаимодействия BAY43-9006 с доменом киназы продолжают эту тенденцию увеличения сродства фермента к ингибитору и стабилизации остатков DFG в неактивной конформации. E501 и C532 связывают водородом мочевинные и пиридильные группы ингибитора соответственно, в то время как карбонил мочевины принимает водородную связь от азота амидной цепи D594, чтобы зафиксировать мотив DFG на месте. [18]

Трифторметилфенильный фрагмент закрепляет термодинамическую выгодность неактивной конформации, когда домен киназы связан с BAY43-9006, стерически блокируя гидрофобный карман между спиралями αC и αE, который мотив DFG и активационная петля будут занимать при перемещении в их положения в активной конформации белка. [18]

Вемурафениб

Рисунок 4: Структуры вемурафениба (справа) и его предшественника PLX 4720 (слева), двух ингибиторов активной конформации домена киназы B-Raf.

PLX4032 ( Вемурафениб ) — это ингибитор B-Raf мутанта V600 , одобренный FDA для лечения меланомы поздней стадии . [13] В отличие от BAY43-9006 , который ингибирует неактивную форму домена киназы, Вемурафениб ингибирует активную форму «DFG-in» киназы, [19] [20] прочно закрепляясь в сайте связывания АТФ. Ингибируя только активную форму киназы, Вемурафениб селективно ингибирует пролиферацию клеток с нерегулируемым B-Raf, обычно тех, которые вызывают рак .

Поскольку Вемурафениб отличается от своего предшественника, PLX4720, только фенильным кольцом, добавленным по фармакокинетическим причинам, [20] способ действия PLX4720 эквивалентен способу действия Вемурафениба. PLX4720 имеет хорошее сродство к сайту связывания АТФ частично потому, что его якорная область, 7-азаиндольный бициклический , отличается от природного аденина, который занимает сайт, только в двух местах, где атомы азота были заменены углеродом. Это позволяет сохранить сильные межмолекулярные взаимодействия, такие как водородная связь N7 с C532 и водородная связь N1 с Q530. Превосходное соответствие гидрофобному карману связывания АТФ (C532, W531, T529, L514, A481) также увеличивает сродство связывания. Связывание водорода кетонного линкера с водой и дифторфенилом во втором гидрофобном кармане (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 и F583) способствуют исключительно высокому сродству связывания в целом. Избирательное связывание с активным Raf осуществляется концевой пропильной группой, которая связывается с селективным для Raf карманом, созданным сдвигом спирали αC. Избирательность для активной конформации киназы дополнительно увеличивается за счет чувствительной к pH депротонированной сульфонамидной группы, которая стабилизируется водородной связью с пептидом NH основной цепи D594 в активном состоянии. В неактивном состоянии сульфонамидная группа ингибитора взаимодействует с карбонилом основной цепи этого остатка, создавая отталкивание. Таким образом, вемурафениб связывается преимущественно с активным состоянием домена киназы B-Raf. [19] [20]

Клиническое значение

Мутации в гене BRAF могут вызывать заболевания двумя способами. Во-первых, мутации могут передаваться по наследству и вызывать врожденные дефекты. Во-вторых, мутации могут появляться в более позднем возрасте и вызывать рак, как онкоген .

Наследственные мутации в этом гене вызывают кардиофациокожный синдром — заболевание, характеризующееся пороками сердца, умственной отсталостью и характерным внешним видом. [25]

Мутации в этом гене были обнаружены при раке, включая неходжкинскую лимфому , колоректальный рак , злокачественную меланому , папиллярный рак щитовидной железы , немелкоклеточный рак легкого , аденокарциному легкого , опухоли мозга , включая глиобластому и плеоморфную ксантоастроцитому, а также воспалительные заболевания, такие как болезнь Эрдгейма-Честера . [10]

Мутация V600E гена BRAF была связана с волосатоклеточным лейкозом в многочисленных исследованиях и была предложена для использования при скрининге синдрома Линча , чтобы уменьшить количество пациентов, проходящих ненужное секвенирование MLH1 . [26] [27]

Мутанты

Было выявлено более 30 мутаций гена BRAF , связанных с раком человека. Частота мутаций BRAF широко варьируется в раковых заболеваниях человека, от более чем 80% в меланомах и невусах , до всего лишь 0–18% в других опухолях , таких как 1–3% в раке легких и 5% в колоректальном раке . [28] В 90% случаев тимин заменяется аденином в нуклеотиде 1799. Это приводит к замене валина (V) на глутамат (E) в кодоне 600 (теперь называемом V600E ) в сегменте активации, который был обнаружен в раковых заболеваниях человека. [29] Эта мутация широко наблюдалась при папиллярной карциноме щитовидной железы , колоректальном раке, меланоме и немелкоклеточном раке легких . [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] Мутация BRAF-V600E присутствует у 57% пациентов с гистиоцитозом клеток Лангерганса. [37] Мутация V600E является вероятной драйверной мутацией в 100% случаев волосатоклеточного лейкоза . [38] Высокая частота мутаций BRAF V600E была обнаружена в амелобластоме , доброкачественном, но локально инфильтративном одонтогенном новообразовании. [39] Мутация V600E также может быть связана как мутация с одним драйвером (генетический «дымящийся пистолет») с некоторыми случаями развития папиллярной краниофарингиомы . [40]

Другие обнаруженные мутации: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, G469R, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V и т. д. Большинство этих мутаций сосредоточено в двух областях: богатой глицином P-петле N-доли, а также сегменте активации и фланкирующих областях. [18] Эти мутации изменяют активационный сегмент из неактивного состояния в активное, например, в предыдущей цитируемой статье сообщалось, что алифатическая боковая цепь Val599 взаимодействует с фенильным кольцом Phe467 в петле P. Замена гидрофобной боковой цепи Val среднего размера на более крупный и заряженный остаток, как обнаружено в раке человека (Glu, Asp, Lys или Arg), как ожидается, дестабилизирует взаимодействия, которые поддерживают мотив DFG в неактивной конформации, поэтому переключение активационного сегмента в активное положение. В зависимости от типа мутации активность киназы по отношению к MEK также может различаться. Большинство мутантов стимулируют повышенную активность киназы B-Raf по отношению к MEK. Однако несколько мутантов действуют через другой механизм, потому что, хотя их активность по отношению к MEK снижена, они принимают конформацию, которая активирует C-RAF дикого типа, который затем подает сигнал ERK .

BRAF-V600E

  • BRAF V600E является детерминантой чувствительности к ингибиторам протеасом . Уязвимость к ингибиторам протеасом зависит от постоянной сигнализации BRAF, поскольку блокада BRAF-V600E с помощью PLX4720 отменяет чувствительность к карфилзомибу в клетках колоректального рака с мутацией BRAF. Ингибирование протеасом может представлять собой ценную стратегию нацеливания в колоректальных опухолях с мутацией BRAF V600E. [41]

ингибиторы BRAF

Как упоминалось выше, некоторые фармацевтические фирмы разрабатывают специфические ингибиторы мутировавшего белка B-raf для противоракового применения, поскольку BRAF является хорошо изученной, высокоэффективной мишенью. [19] [42] Вемурафениб (RG7204 или PLX4032) был лицензирован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США под названием Зелбораф для лечения метастатической меланомы в августе 2011 года на основании клинических данных фазы III. Было отмечено улучшение выживаемости, а также уровень ответа на лечение 53% по сравнению с 7–12% при использовании бывшего лучшего химиотерапевтического лечения дакарбазина . [43] В клинических испытаниях B-Raf увеличил шансы на выживание у пациентов с метастатической меланомой. Несмотря на высокую эффективность препарата, 20% опухолей по-прежнему развивают резистентность к лечению. У мышей 20% опухолей становятся резистентными через 56 дней. [44] Хотя механизмы этой резистентности все еще оспариваются, некоторые гипотезы включают сверхэкспрессию B-Raf для компенсации высоких концентраций вемурафениба [44] и повышение регуляции сигналов роста. [45]

Более общие ингибиторы B-Raf включают GDC-0879, PLX-4720, сорафениб , дабрафениб и энкорафениб .

ингибиторы панРАФ

Белварафениб классифицируется как ингибитор panRAF. Ингибитор panRAF блокирует каталитическую функцию обоих белков в димере. [46]

Взаимодействия

Было показано, что BRAF (ген) взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000157764 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002413 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Sithanandam G, Kolch W, Duh FM, Rapp UR (декабрь 1990 г.). «Полная кодирующая последовательность человеческой B-raf cDNA и обнаружение протеинкиназы B-raf с помощью специфических антител к изоферментам». Oncogene . 5 (12): 1775–1780. PMID  2284096.
  6. ^ Sithanandam G, Druck T, Cannizzaro LA, Leuzzi G, Huebner K, Rapp UR (апрель 1992 г.). «B-raf и псевдоген B-raf расположены на 7q у человека». Онкоген . 7 (4): 795–799. PMID  1565476.
  7. ^ Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. (июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Nature . 417 (6892): 949–954. Bibcode : 2002Natur.417..949D. doi : 10.1038/nature00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
  8. ^ "FDA одобряет Zelboraf (Vemurafenib) и сопутствующее диагностическое средство для метастатической меланомы с мутацией BRAF, смертельной формы рака кожи" (пресс-релиз). Genentech . Получено 17 августа 2011 г.
  9. ^ Erlanson DA, Fesik SW, Hubbard RE, Jahnke W, Jhoti H (сентябрь 2016 г.). «Двадцать лет спустя: влияние фрагментов на открытие лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 15 (9): 605–619. doi :10.1038/nrd.2016.109. PMID  27417849. S2CID  19634793.
  10. ^ ab "Entrez Gene: BRAF".
  11. ^ Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J, Rapp UR (ноябрь 1994 г.). «Внутри и снаружи Raf-киназ». Trends in Biochemical Sciences . 19 (11): 474–480. doi :10.1016/0968-0004(94)90133-3. PMID  7855890.
  12. ^ abc Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK (август 1998 г.). «Авторегуляция серин/треониновой киназы Raf-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9214–9219. Bibcode : 1998PNAS ... 95.9214C. doi : 10.1073/pnas.95.16.9214 . PMC 21318. PMID  9689060. 
  13. ^ abc Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K и др. (ноябрь 2012 г.). «Вемурафениб: первый препарат, одобренный для лечения рака с мутацией BRAF». Nature Reviews. Drug Discovery . 11 (11): 873–886. doi :10.1038/nrd3847. PMID  23060265. S2CID  9337155.
  14. ^ abcd "Серин/треониновая протеинкиназа B-rAF" . Получено 4 марта 2013 г.
  15. ^ ab Morrison DK, Cutler RE (апрель 1997 г.). «Сложность регуляции Raf-1». Current Opinion in Cell Biology . 9 (2): 174–179. doi :10.1016/S0955-0674(97)80060-9. PMID  9069260.
  16. ^ Хан PS, Раджеш P, Раджендра P, Часкар MG, Рохидас A, Джайпракаш S (март 2022 г.). «Последние достижения в использовании ингибиторов B-RAF в качестве противораковых агентов». Биоорганическая химия . 120. Elsevier BV: 105597. doi :10.1016/j.bioorg.2022.105597. PMID  35033817.
  17. ^ abcdefghijkl Hanks SK, Hunter T (май 1995). "Протеинкиназы 6. Суперсемейство эукариотических протеинкиназ: структура и классификация домена киназы (каталитической)". FASEB Journal . 9 (8): 576–596. doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . PMID  7768349. S2CID  21377422.
  18. ^ abcdefghi Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM и др. (март 2004 г.). «Механизм активации сигнального пути RAF-ERK онкогенными мутациями B-RAF». Cell . 116 (6). Cancer Genome Project: 855–867. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . PMID  15035987. S2CID  126161.
  19. ^ abcdef Tsai J, Lee JT, Wang W, Zhang J, Cho H, Mamo S и др. (февраль 2008 г.). «Открытие селективного ингибитора онкогенной киназы B-Raf с мощной противомеланомной активностью». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (8): 3041–3046. Bibcode : 2008PNAS..105.3041T. doi : 10.1073/pnas.0711741105 . PMC 2268581. PMID  18287029 . 
  20. ^ abcde Bollag G, Хирт П., Цай Дж., Чжан Дж., Ибрагим П.Н., Чо Х. и др. (сентябрь 2010 г.). «Клиническая эффективность ингибитора RAF требует широкой целевой блокады при меланоме с мутацией BRAF». Природа . 467 (7315): 596–599. Бибкод : 2010Natur.467..596B. дои : 10.1038/nature09454. ПМК 2948082 . ПМИД  20823850. 
  21. ^ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (июль 1988). «Семейство протеинкиназ: сохраненные особенности и выведенная филогения каталитических доменов». Science . 241 (4861): 42–52. Bibcode :1988Sci...241...42H. doi :10.1126/science.3291115. PMID  3291115.
  22. ^ Hanks SK (июнь 1991 г.). «Эукариотические протеинкиназы». Curr. Opin. Struct. Biol . 1 (3): 369–383. doi :10.1016/0959-440X(91)90035-R.
  23. ^ Hanks SK, Quinn AM (1991). "[2] База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназы: идентификация консервативных особенностей первичной структуры и классификация членов семейства". База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназы: идентификация консервативных особенностей первичной структуры и классификация членов семейства . Методы в энзимологии. Т. 200. С. 38–62. doi :10.1016/0076-6879(91)00126-H. ISBN 978-0-12-182101-2. PMID  1956325.
  24. ^ Mason CS, Springer CJ, Cooper RG, Superti-Furga G, Marshall CJ, Marais R (апрель 1999 г.). «Фосфорилирование серина и тирозина взаимодействует в активации Raf-1, но не B-Raf». The EMBO Journal . 18 (8): 2137–2148. doi :10.1093/emboj/18.8.2137. PMC 1171298 . PMID  10205168. 
  25. ^ Робертс А., Аллансон Дж., Джадико СК., Кавамура МИ., Нунан Дж., Опиц Дж.М. и др. (ноябрь 2006 г.). «Кардиофациококутанный синдром». Журнал медицинской генетики . 43 (11): 833–842. doi : 10.1136 /jmg.2006.042796. PMC 2563180. PMID  16825433. 
  26. ^ Эвальт М., Нандула С., Филлипс А., Алобейд Б., Мурти В.В., Мансухани М.М. и др. (декабрь 2012 г.). «Анализ мутации BRAF V600E при лимфомах низкой и средней степени злокачественности с помощью ПЦР в реальном времени подтверждает ее частое возникновение при волосатоклеточном лейкозе». Гематологическая онкология . 30 (4): 190–193. doi :10.1002/hon.1023. PMID  22246856. S2CID  204843221.
  27. ^ Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, Hampel HL, Thibodeau SN (январь 2009 г.). «Обзор дополнительных доказательств EGAPP: стратегии тестирования ДНК, направленные на снижение заболеваемости и смертности от синдрома Линча». Genetics in Medicine . 11 (1): 42–65. doi :10.1097/GIM.0b013e31818fa2db. PMC 2743613. PMID  19125127 . 
  28. ^ Намба Х., Накашима М., Хаяши Т., Хаяшида Н., Маэда С., Рогоунович ТИ. и др. (сентябрь 2003 г.). «Клиническое значение мутации BRAF в горячей точке, V599E, при папиллярном раке щитовидной железы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (9): 4393–4397. doi : 10.1210/jc.2003-030305 . PMID  12970315.
  29. ^ Tan YH, Liu Y, Eu KW, Ang PW, Li WQ, Salto-Tellez M и др. (апрель 2008 г.). «Обнаружение мутации BRAF V600E методом пиросеквенирования». Pathology . 40 (3): 295–298. doi :10.1080/00313020801911512. PMID  18428050. S2CID  32051681.
  30. ^ Li WQ, Kawakami K, Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, Iacopetta B (январь 2006 г.). «Мутации BRAF связаны с отличительными клиническими, патологическими и молекулярными признаками колоректального рака независимо от статуса микросателлитной нестабильности». Molecular Cancer . 5 (1): 2. doi : 10.1186/1476-4598-5-2 . PMC 1360090 . PMID  16403224. 
  31. ^ Benlloch S, Payá A, Alenda C, Bessa X, Andreu M, Jover R и др. (ноябрь 2006 г.). «Обнаружение мутации BRAF V600E при колоректальном раке: сравнение автоматического секвенирования и химии в реальном времени». Журнал молекулярной диагностики . 8 (5): 540–543. doi :10.2353/jmoldx.2006.060070. PMC 1876165. PMID 17065421  . 
  32. ^ Deng G, Bell I, Crawley S, Gum J, Terdiman JP, Allen BA и др. (январь 2004 г.). «Мутация BRAF часто присутствует при спорадическом колоректальном раке с метилированным hMLH1, но не при наследственном неполипозном колоректальном раке». Clinical Cancer Research . 10 (1 Pt 1): 191–195. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-1118-3 . PMID  14734469.
  33. ^ Gear H, Williams H, Kemp EG, Roberts F (август 2004 г.). «Мутации BRAF при конъюнктивальной меланоме». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 45 (8): 2484–2488. doi : 10.1167/iovs.04-0093 . PMID  15277467.
  34. ^ Мальдонадо Дж.Л., Фридлянд Дж., Патель Х., Джайн А.Н., Бусам К., Кагешита Т. и др. (декабрь 2003 г.). «Детерминанты мутаций BRAF при первичных меланомах». Журнал Национального института рака . 95 (24): 1878–1890. дои : 10.1093/jnci/djg123 . ПМИД  14679157.
  35. ^ Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, Martinelli M и др. (май 2004 г.). «Мутация BRAF(V599E) является ведущим генетическим событием при спорадических папиллярных карциномах щитовидной железы у взрослых». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2414–2420. doi : 10.1210/jc.2003-031425 . PMID  15126572.
  36. ^ Elisei R, Ugolini C, Viola D, Lupi C, Biagini A, Giannini R и др. (октябрь 2008 г.). «Мутация BRAF(V600E) и исход у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы: медианное исследование продолжительностью 15 лет». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3943–3949. doi : 10.1210/jc.2008-0607 . PMID  18682506.
  37. ^ Бадалян-Вери Дж., Верджилио Х.А., Дегар Б.А., Родригес-Галиндо С., Роллинз Б.Дж. (январь 2012 г.). «Последние достижения в понимании гистиоцитоза клеток Лангерганса». Британский журнал гематологии . 156 (2): 163–172. дои : 10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x . PMID  22017623. S2CID  34922416.
  38. ^ Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP и др. (июнь 2011 г.). «Мутации BRAF при волосатоклеточном лейкозе». The New England Journal of Medicine . 364 (24): 2305–2315. doi :10.1056/NEJMoa1014209. PMC 3689585. PMID  21663470 . *Резюме можно найти в: «Исследования волосатоклеточного лейкоза показывают перспективность новых технологий сканирования ДНК». Cancer Research UK . 11 июня 2011 г.
  39. ^ Курппа К.Дж., Катон Дж., Морган П.Р., Ристимяки А., Рухин Б., Келлокоски Дж. и др. (апрель 2014 г.). «Высокая частота мутаций BRAF V600E при амелобластоме». Журнал патологии . 232 (5): 492–498. doi : 10.1002/path.4317. ПМЦ 4255689 . ПМИД  24374844. 
  40. ^ Брастианос П.К., Тейлор-Вайнер А., Мэнли П.Е., Джонс Р.Т., Диас-Сантагата Д., Торнер А.Р. и др. (февраль 2014 г.). «Секвенирование экзома выявляет мутации BRAF в папиллярных краниофарингиомах». Природная генетика . 46 (2): 161–165. дои : 10.1038/ng.2868. ПМЦ 3982316 . ПМИД  24413733. *Резюме в: Лия ​​Эйзенштадт (30 января 2014 г.). «Единственная драйверная мутация обнаружена в редкой опухоли мозга». Институт BROAD .
  41. ^ Zecchin D, Boscaro V, Medico E, Barault L, Martini M, Arena S и др. (декабрь 2013 г.). «BRAF V600E является детерминантой чувствительности к ингибиторам протеасом». Molecular Cancer Therapeutics . 12 (12): 2950–2961. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0243 . hdl : 2318/140935 . PMID  24107445. S2CID  17012966.
  42. ^ King AJ, Patrick DR, Batorsky RS, Ho ML, Do HT, Zhang SY и др. (декабрь 2006 г.). «Демонстрация генетического терапевтического индекса для опухолей, экспрессирующих онкогенный BRAF, ингибитором киназы SB-590885». Cancer Research . 66 (23): 11100–11105. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2554 . PMID  17145850.
  43. ^ Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. (Июнь 2011 г.). «Улучшение выживаемости с помощью вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E». The New England Journal of Medicine . 364 (26). Исследовательская группа BRIM-3: 2507–2516. doi : 10.1056/NEJMoa1103782. PMC 3549296. PMID  21639808 . 
  44. ^ ab Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, Sellers WR, Pryer NK, Levesque MP и др. (февраль 2013 г.). «Моделирование резистентности к вемурафенибу при меланоме раскрывает стратегию предотвращения лекарственной резистентности». Nature . 494 (7436): 251–255. Bibcode :2013Natur.494..251D. doi :10.1038/nature11814. PMC 3930354 . PMID  23302800. 
  45. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H и др. (декабрь 2010 г.). «Меланомы приобретают устойчивость к ингибированию B-RAF(V600E) путем повышения регуляции RTK или N-RAS». Nature . 468 (7326): 973–977. Bibcode :2010Natur.468..973N. doi :10.1038/nature09626. PMC 3143360 . PMID  21107323. 
  46. ^ Degirmenci U, Yap J, Sim YR, Qin S, Hu J (2021). «Лекарственная устойчивость в таргетной терапии рака с ингибиторами RAF». Cancer Drug Resistance . 4 (3): 665–683. doi : 10.20517/cdr.2021.36 . PMC 9094075. PMID  35582307 . 
  47. ^ Guan KL, Figueroa C, Brtva TR, Zhu T, Taylor J, Barber TD и др. (сентябрь 2000 г.). «Отрицательная регуляция серин/треониновой киназы B-Raf с помощью Akt». Журнал биологической химии . 275 (35): 27354–27359. doi : 10.1074/jbc.M004371200 . PMID  10869359.
  48. ^ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR (май 2001 г.). «Активный Ras индуцирует гетеродимеризацию cRaf и BRaf». Cancer Research . 61 (9): 3595–3598. PMID  11325826.
  49. ^ Stang S, Bottorff D, Stone JC (июнь 1997 г.). «Взаимодействие активированного Ras с Raf-1 может быть достаточным для трансформации клеток rat2». Molecular and Cellular Biology . 17 (6): 3047–3055. doi :10.1128/MCB.17.6.3047. PMC 232157 . PMID  9154803. 
  50. ^ Reuter CW, Catling AD, Jelinek T, Weber MJ (март 1995). «Биохимический анализ активации MEK в фибробластах NIH3T3. Идентификация B-Raf и других активаторов». Журнал биологической химии . 270 (13): 7644–7655. doi : 10.1074/jbc.270.13.7644 . PMID  7706312.
  51. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S и др. (2007). «Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID  17353931 . 
  52. ^ Qiu W, Zhuang S, von Lintig FC, Boss GR, Pilz RB (октябрь 2000 г.). «Регулирование киназы B-Raf в зависимости от типа клеток с помощью цАМФ и белков 14-3-3». Журнал биологической химии . 275 (41): 31921–31929. doi : 10.1074/jbc.M003327200 . PMID  10931830.

Дальнейшее чтение

  • Гарнетт М.Дж., Маре Р. (октябрь 2004 г.). «Виновен по предъявленному обвинению: B-RAF — онкоген человека». Cancer Cell . 6 (4): 313–319. doi : 10.1016/j.ccr.2004.09.022 . PMID  15488754.
  • Quiros RM, Ding HG, Gattuso P, Prinz RA, Xu X (июнь 2005 г.). «Доказательства того, что одна подгруппа анапластических карцином щитовидной железы происходит из папиллярных карцином из-за мутаций BRAF и p53». Cancer . 103 (11): 2261–2268. doi : 10.1002/cncr.21073 . PMID  15880523. S2CID  29665029.
  • Karbowniczek M, Henske EP (ноябрь 2005 г.). «Роль туберина в клеточной дифференцировке: задействованы ли B-Raf и MAPK?». Annals of the New York Academy of Sciences . 1059 (1): 168–173. Bibcode : 2005NYASA1059..168K. doi : 10.1196/annals.1339.045. PMID  16382052. S2CID  39146204.
  • Чампи Р., Никифоров Ю.Е. (март 2007 г.). «Перегруппировки RET/PTC и мутации BRAF в онкогенезе щитовидной железы». Эндокринология . 148 (3): 936–941. дои : 10.1210/en.2006-0921 . ПМИД  16946010.
  • Эспиноза А.В., Порчиа Л., Рингель, доктор медицинских наук (январь 2007 г.). «Нацеливание на BRAF при раке щитовидной железы». Британский журнал рака . 96 (1): 16–20. дои : 10.1038/sj.bjc.6603520. ПМК  2360215 . ПМИД  17179987.
  • Allanson JE, Roberts AE (8 августа 2019 г.). «Синдром Нунан». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews [Интернет] . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID  20301303.
  • Rauen KA (3 марта 2016 г.) [18 января 2007 г.]. «Кардиофациокожный синдром». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (ред.). GeneReviews [Интернет] . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID  20301365.
  • Gelb BD, Tartaglia M (14 мая 2015 г.) [30 ноября 2007 г.]. «Синдром LEOPARD». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (ред.). GeneReviews [Интернет] . Seattle WA: Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301557.
  • "Ген BRAF". Словарь терминов рака NCI . Получено 25.11.2007 .
  • Поиск ошибок в BRAF Архивировано 19 августа 2018 г. в блоге Wayback Machine — Cancer Research UK об открытии мутаций BRAF, вызывающих рак (включая видео)
  • Расположение генома человека BRAF и страница с подробностями гена BRAF в браузере геномов UCSC .

Общественное достояние В статье использованы материалы из Словаря терминов, связанных с раком, Национального института рака США .В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .


Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BRAF_(ген)&oldid=1241516413#BRAF_inhibitors_in_the_clinic"