Карфилзомиб
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Карфилзомиб
Клинические данные
Торговые наименованияКипролис
Другие именаPX-171-007
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса612031
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : С
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [1]
  • CA : только ℞ [2]
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞ [3]
  • ЕС : только по рецепту
Фармакокинетические данные
Связывание с белками97% [3]
МетаболизмОбширный; CYP играет второстепенную роль
Идентификаторы
  • (2 S )-4-Метил- N -[(2 S )-1-[[(2 S )-4-метил-1-[(2 R )-2-метилоксиран-2-ил]-1-оксопентан-2-ил]амино]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-2-[[(2 S )-2-[(2-морфолин-4-илацетил)амино]-4-фенилбутаноил]амино]пентанамид
Номер CAS
  • 868540-17-4
CID PubChem
  • 11556711
ИУФАР/БПС
  • 7420
DrugBank
  • DB08889
ChemSpider
  • 9731489
УНИИ
  • 72X6E3J5AR
КЕГГ
  • Д08880
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:65347
ChEMBL
  • ChEMBL451887
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID4048690
Информационная карта ECHA100.219.957
Химические и физические данные
ФормулаС40Н57Н5О7​​​​​​​
Молярная масса719,924  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C(N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)CC(C)C)Cc2ccccc2)CC(C)C)CCc3ccccc3)CN4CCOCC4
  • ИнЧИ=1S/C40H57N5O7/c1-27(2)22-32(36(47)40(5)26-52-40)42-39(50)34(24- 30-14-10-7-11-15-30)44-38(49)33(23-28(3)4)43-37(48)31(17-16-29-12-8-6 -9-13-29)41-35(46)25-45-18-20-51-21-19-45/ч6-15,27-28,31-34Н,16-26Н2,1-5Н3,( Н,41,46)(Н,42,50)(Н,43,48)(Н,44,49)/t31-,32-,33-,34-,40+/м0/с1
  • Ключ:BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N

Карфилзомиб , продаваемый под торговой маркой Кипролис , является противораковым препаратом, действующим как селективный ингибитор протеасом . Химически это тетрапептид эпоксикетон и аналог эпоксомицина . [4] Он был разработан компанией Onyx Pharmaceuticals .

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его в июле 2012 года. [5] [6]

Медицинское применение

В июле 2012 года FDA одобрило карфилзомиб для использования у людей с множественной миеломой , которые прошли не менее двух курсов терапии, включая лечение бортезомибом и иммуномодулирующую терапию (такую ​​как леналидомид ), и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 60 дней после завершения последней терапии. [5]

Механизм

Карфилзомиб ковалентно [7] необратимо связывается и ингибирует химотрипсин -подобную активность 20S протеасомы , фермента, который разрушает нежелательные клеточные белки. Карфилзомиб демонстрирует минимальное взаимодействие с непротеасомными мишенями, тем самым улучшая профили безопасности по сравнению с бортезомибом. [7] Ингибирование протеолиза, опосредованного протеасомой, приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, что может вызвать остановку клеточного цикла, апоптоз и ингибирование роста опухоли. [4]

История

Карфилзомиб получен из эпоксомицина , натурального продукта, который, как показала лаборатория Крейга Крюса в Йельском университете, ингибирует протеасому. [8] Впоследствии лаборатория Крюса изобрела более специфическое производное эпоксомицина под названием YU101, [9] которое было лицензировано Proteolix, Inc. Ученые из Proteolix изобрели новое, отличное соединение, которое имело потенциальное применение в качестве лекарственного средства для людей, известное как карфилзомиб. Proteolix продвинул карфилзомиб до нескольких клинических испытаний фазы I и II , включая основное клиническое испытание фазы 2, предназначенное для ускоренного одобрения . [10] Клинические испытания карфилзомиба продолжаются под руководством Onyx Pharmaceuticals , которая приобрела Proteolix в 2009 году. [10]

В январе 2011 года FDA предоставило карфилзомибу статус ускоренного рассмотрения , что позволило Onyx начать скользящую подачу своей новой заявки на препарат для карфилзомиба. [11] В декабре 2011 года FDA предоставило Onyx статус стандартного обзора, [12] [13] для подачи своей новой заявки на препарат на основе исследования 003-A1, открытого одногруппового испытания фазы IIb. Испытание оценивало 266 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, прошедших интенсивную предварительную терапию , которые получили по крайней мере две предшествующие терапии, включая бортезомиб и либо талидомид, либо леналидомид . [14]

Первоначальное одобрение основывалось на показателе ответа. [5] Данные, демонстрирующие общее улучшение выживаемости, были продемонстрированы в исследовании ENDEAVOR и одобрены FDA. [15]

Клинические испытания и побочные эффекты

Завершенный

Одногрупповое исследование фазы II (003-A1) карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой показало, что монотерапия карфилзомибом продемонстрировала клинический показатель эффективности в 36% у 266 обследованных пациентов, а также общий показатель ответа составил 22,9% и медианную продолжительность ответа — 7,8 месяцев. Одобрение карфилзомиба FDA было основано на результатах исследования 003-A1. [3]

В исследовании II фазы (004) карфилзомиб имел 53% общего показателя ответа среди пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее не получали бортезомиб. Это исследование также включало когорту, получавшую лечение бортезомибом. Результаты были представлены отдельно. [16] Это исследование также показало, что длительное лечение карфилзомибом было переносимым, и примерно 22% пациентов продолжали лечение более одного года. Исследование 004 было меньшим исследованием, изначально разработанным для изучения влияния лечения карфилзомибом по сравнению с лечением бортезомибом у пациентов, получавших менее интенсивное предварительное лечение (1–3 предыдущих режима). [17]

Испытание фазы II (005), в котором оценивались безопасность, фармакокинетика, фармакодинамика и эффективность карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой и различной степенью почечной недостаточности, где почти 50% пациентов были рефрактерны как к бортезомибу, так и к леналидомиду, продемонстрировало, что фармакокинетика и безопасность не зависели от степени исходной почечной недостаточности. Карфилзомиб переносился и продемонстрировал эффективность. [18]

В другом исследовании II фазы (006) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой карфилзомиб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном продемонстрировал общий уровень ответа 69% [19] .

Испытание фазы II (007) для множественной миеломы и солидных опухолей показало многообещающие результаты. [20] [21]

В исследованиях карфилзомиба II фазы наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-й степени или выше, возникшими во время лечения, были гематологическая токсичность [22] с тромбоцитопенией , анемией, лимфопенией, нейтропенией, пневмонией, усталостью и гипонатриемией. [23]

В исследовании первой фазы I/II комбинация карфилзомиба, леналидомида и низкой дозы дексаметазона была высокоактивной и хорошо переносимой, что позволило использовать полные дозы в течение длительного времени у недавно диагностированных пациентов с множественной миеломой с ограниченной потребностью в изменении дозы. Ответы были быстрыми и улучшались с течением времени, достигая 100% очень хорошего частичного ответа. [24]

Кроме того, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и тошноту, являются негематологической группой побочных эффектов, часто наблюдаемых при применении ингибиторов протеасом. [22] Кроме того, сердечно-сосудистая токсичность может быть результатом лечения карфилзомибом из-за воздействия на протеасомы в миокарде. [22] Таким образом, оценка состояния пациента и оценка риска до начала терапии карфилзомибом имеют решающее значение. [25]

Испытание ASPIRE

Подтверждающее клиническое исследование фазы III, известное как исследование ASPIRE, сравнило карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (KRd) с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой и обнаружило улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Прекращение лечения из-за побочных эффектов происходило реже в группе KRd, а события включали тромбоцитопению, гипертонию и сердечную недостаточность. [26] [27]

Общество и культура

Экономика

Стоимость карфилзомиба составляет около 10 000 долларов США за 28-дневный цикл. [28]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  3. ^ abc "Kyprolis-carfilzomib injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed . 26 августа 2020 г. Получено 13 ноября 2020 г.
  4. ^ ab "NCI Drug Dictionary". Национальный институт рака . Получено 13 ноября 2020 г.
  5. ^ abc "FDA одобряет Кипролис для некоторых пациентов с множественной миеломой". FDA. 2012-07-20. Архивировано из оригинала 2013-01-28 . Получено 2013-07-23 .
  6. ^ "Пакет одобрения препарата: Кипролис (карфилзомиб) для инъекций NDA #202714". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 20 августа 2012 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  7. ^ ab Park JE, Park J, Jun Y, Oh Y, Ryoo G, Jeong YS и др. (май 2019 г.). «Расширение терапевтической полезности карфилзомиба для терапии рака груди с помощью новой формулы нанокристаллов, покрытых альбумином». Журнал контролируемого высвобождения . 302 : 148– 159. doi : 10.1016/j.jconrel.2019.04.006. PMC 6638563. PMID  30954620 . 
  8. ^ Meng L, Mohan R, Kwok BH, Elofsson M, Sin N, Crews CM (август 1999 г.). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет in vivo противовоспалительную активность». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10403– 8. Bibcode : 1999PNAS...9610403M. doi : 10.1073 /pnas.96.18.10403 . PMC 17900. PMID  10468620. 
  9. ^ Myung J, Kim KB, Lindsten K, Dantuma NP, Crews CM (февраль 2001 г.). «Отсутствие аллостерии активного сайта протеасомы, выявленное ингибиторами, специфичными для субъединиц». Molecular Cell . 7 (2): 411– 20. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00188-5 . PMID  11239469.
  10. ^ ab "Carfilzomib: From Discovery To Drug". Новости химии и машиностроения. 2012-08-27 . Получено 2013-07-30 .
  11. ^ "Препарат Onyx для лечения множественной миеломы получил статус ускоренной процедуры FDA". San Francisco Business Times. 2011-01-31 . Получено 2011-09-01 .
  12. ^ "Beacon Breaking News – Carfilzomib получит стандартное, а не приоритетное рассмотрение FDA". The Myeloma Beacon . Получено 27.02.2012 .
  13. ^ "Ускоренное рассмотрение, ускоренное одобрение и приоритетное рассмотрение; ускорение доступности новых лекарств для пациентов с серьезными заболеваниями". FDA. Архивировано из оригинала 2012-02-17 . Получено 2012-02-27 .
  14. ^ "PX-171-003-A1, открытое, однокомпонентное, фаза (Ph) II исследование карфилзомиба (CFZ) у пациентов (pts) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (R/R MM): долгосрочное наблюдение и анализ подгрупп". ASCO 2011; Аннотация 8027. 2011. Архивировано из оригинала 2012-03-23 . Получено 2011-09-01 .
  15. ^ Broderick JM (18 января 2018 г.). «FDA одобряет обновление инструкции по применению карфилзомиба при миеломе». OncLive . Получено 10 апреля 2023 г.
  16. ^ Видж Р., Сигел Д.С., Джаганнат С., Якубовяк А.Дж., Стюарт А.К., МакДонах К. и др. (сентябрь 2012 г.). «Открытое однокомпонентное исследование фазы 2 монотерапии карфилзомибом у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, ранее лечившихся бортезомибом». British Journal of Haematology . 158 (6): 739– 48. doi :10.1111/j.1365-2141.2012.09232.x. PMC 5818209 . PMID  22845873. 
  17. ^ Видж Р., Ванг М., Кауфман Дж. Л., Лониал С., Якубовяк А. Дж., Стюарт АК и др. (июнь 2012 г.). «Открытое однокомпонентное исследование фазы 2 (PX-171-004) карфилзомиба как монотерапии у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, не получавших бортезомиб». Кровь . 119 (24): 5661– 70. doi :10.1182/blood-2012-03-414359. PMC 4123327 . PMID  22555973. 
  18. ^ Badros AZ, Vij R, Martin T, Zonder JA, Kunkel L, Wang Z, et al. (Август 2013). «Карфилзомиб у пациентов с множественной миеломой и почечной недостаточностью: фармакокинетика и безопасность». Leukemia . 27 (8): 1707– 14. doi :10.1038/leu.2013.29. PMC 3740399 . PMID  23364621. 
  19. ^ "18-й конгресс Европейской гематологической ассоциации (EHA). 13-16 июня 2013 г.". The Myeloma Beacon. 2013 . Получено 13 июля 2013 г.
  20. ^ "Николетта Лендвал, доктор медицины, доктор философии и др. Исследование II фазы инфузионного карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой". Представлено на: 54-м ежегодном собрании и выставке ASH: декабрь 2012 г. Получено 23 июля 2013 г.
  21. ^ «Результаты фазы II исследования PX-171-007: исследование фазы Ib/II карфилзомиба (CFZ), селективного ингибитора протеасом, у пациентов с избранными запущенными метастатическими солидными опухолями» - ASCO 2009; Аннотация 3515.
  22. ^ abc Герреро-Гарсия Т.А., Гандольфи С., Лаубах Дж.П., Хидесима Т., Чаухан Д., Мициадес С. и др. (декабрь 2018 г.). «Сила ингибирования протеасом при множественной миеломе». Экспертное обозрение по протеомике . 15 (12): 1033–1052 . doi : 10.1080/14789450.2018.1543595. PMID  30427223. S2CID  53303519.
  23. ^ Siegel DS, Martin T, Wang M и др. (2011-03-09). "Результаты PX-171-003-A1, открытого однокомпонентного исследования фазы 2 карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Представлено на: 52-м ежегодном собрании и выставке ASH; 4-7 декабря 2010 г.; Орландо, Флорида". Декабрь 2010 г. OncLive.com . Получено 01.09.2011 г.
  24. ^ "Окончательные результаты передового исследования фазы 1/2 карфилзомиба, леналидомида и низких доз дексаметазона (CRd) при множественной миеломе (MM)". ASH 20111; Аннотация 631. Получено 27.02.2012 .
  25. ^ Efentakis P, Kremastiotis G, Varela A, Nikolaou PE, Papanagnou ED, Davos CH и др. (февраль 2019 г.). «Молекулярные механизмы кардиотоксичности, вызванной карфилзомибом, у мышей и возникающая кардиопротекторная роль метформина». Blood . 133 (7): 710– 723. doi : 10.1182/blood-2018-06-858415 . PMID  30482794.
  26. ^ "Исследование фазы 3, сравнивающее карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (CRd) с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой". ClinicalTrials.gov. 2011-08-04 . Получено 2011-09-01 .
  27. ^ Стенгер, Мэтью (31 января 2018 г.). «Исследование ASPIRE: окончательные общие результаты выживаемости при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе». The ASCO Post . Получено 28 марта 2021 г.
  28. ^ "FDA одобряет Кипролис (Карфилзомиб) для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы". The Myeloma Beacon . Получено 20 июля 2012 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Carfilzomib&oldid=1268102691"