Бета-секретаза 1
Фермент

BACE1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBACE1 , ASP2, BACE, HSPC104, бета-секретаза 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 604252; МГИ : 1346542; гомологен : 8014; Генные карты : BACE1; OMA :BACE1 — ортологи
Номер ЕС3.4.23.46
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

23621

23821

Ансамбль

ENSG00000186318

ENSMUSG00000032086

UniProt

Р56817

Р56818

РефСек (мРНК)

NM_001145947
NM_011792

RefSeq (белок)

NP_001139419
NP_035922

Местоположение (UCSC)Хр 11: 117.29 – 117.32 МбХр 9: 45.75 – 45.78 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Бета-секретаза 1 , также известная как бета-сайт амилоидного предшественника фермента расщепления белка 1 , бета-сайт APP расщепления фермента 1 ( BACE1 ), мембранно-ассоциированная аспарагиновая протеаза 2 , мемапсин-2 , аспартилпротеаза 2 и ASP2 , является ферментом , который у человека кодируется геном BACE1 . [ 5] Экспрессия BACE1 наблюдается в основном в нейронах и олигодендроцитах . [6]

BACE1 — это аспарагиновая протеаза, важная для формирования миелиновых оболочек в периферических нервных клетках: у мышей экспрессия BACE1 высока на постнатальных стадиях, когда происходит миелинизация . [7] Трансмембранный белок содержит два остатка аспартата активного центра в своем внеклеточном белковом домене и может функционировать как димер , его цитоплазматический хвост необходим для правильного созревания и эффективного внутриклеточного транспорта, но не влияет на активность. Он вырабатывается как профермент , эндопротеолитическое удаление происходит после того, как BACE покидает эндоплазматический ретикулум , в аппарате Гольджи . Кроме того, пропептид получает дополнительные сахара для увеличения молекулярной массы. [8] и хвост становится пальмитоилированным . [ требуется цитата ]

Экспрессия BACE1 зависит от воспалительного состояния: во время болезни Альцгеймера цитокины снижают уровень PPAR1, ингибитора мРНК BACE1. [ необходима цитата ]

Роль в болезни Альцгеймера

Обработка белка-предшественника амилоида

BACE1 является основной бета-секретазой, отвечающей за образование пептидов β-амилоида в нейронах. [9]

Генерация пептидов амилоида-β длиной 40 или 42 аминокислоты , которые агрегируют в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, требует двух последовательных расщеплений белка-предшественника амилоида (APP). Внеклеточное расщепление APP с помощью BACE1 создает растворимый внеклеточный фрагмент и связанный с клеточной мембраной фрагмент, называемый C99. Расщепление C99 в его трансмембранном домене γ-секретазой высвобождает внутриклеточный домен APP и производит амилоид-β. Поскольку гамма-секретаза расщепляет APP ближе к клеточной мембране , чем BACE1, она удаляет фрагмент пептида амилоида-β. Первоначальное расщепление APP с помощью α-секретазы, а не BACE1, предотвращает возможное образование амилоида-β, образуя P3 , это показывает, что BACE1 и альфа-секретаза конкурируют за процессинг APP.

В отличие от APP и белков пресенилина , важных для γ-секретазы, ни одна из известных мутаций в гене, кодирующем BACE1, не вызывает раннюю семейную болезнь Альцгеймера , которая является редкой формой заболевания. Однако было показано, что уровни этого фермента повышены при гораздо более распространенной поздней спорадической болезни Альцгеймера. BACE2 является близким гомологом BACE1, при этом не было зарегистрировано расщепления APP in vivo .

Физиологическая цель расщепления BACE APP и других трансмембранных белков неизвестна: некоторые исследования показали, что BACE1 участвует в миелинизации (он коэкспрессируется с нейрегулином 1 типа III). Аналогично процессингу APP, субъединица бета VGSC является субстратом для BACE1. [10]

Однако мутация одного остатка в APP снижает способность BACE1 расщеплять его для производства бета-амилоида и снижает риск болезни Альцгеймера и других когнитивных нарушений. [11] [12]

Ингибиторы БАСЕ

Препараты, блокирующие этот фермент (ингибиторы BACE), теоретически могут предотвратить накопление бета-амилоида и (согласно гипотезе амилоида ) могут помочь замедлить или остановить болезнь Альцгеймера. [13]

При болезни Альцгеймера

Несколько компаний находятся на ранних стадиях разработки и тестирования этого потенциального класса лечения. [14] [15] В марте 2008 года были опубликованы результаты фазы I для кандидата CTS-21166 компании CoMentis Inc. [16]

В апреле 2012 года компания Merck & Co. , Inc. сообщила о результатах фазы I для своего кандидата верубецестата (MK-8931). [17] Компания Merck начала испытание фазы II/III MK-8931 в декабре 2012 года, которое, по оценкам, должно было быть завершено в июле 2019 года. [18] В феврале 2017 года компания Merck остановила свое позднефазное испытание верубецестата для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести после того, как было сообщено, что препарат «практически не имеет шансов» на эффективность, по мнению независимой группы экспертов. Это произошло всего через три месяца после того, как компания Eli Lilly & Co. объявила о своей неудаче с соланезумабом .

В сентябре 2014 года компании AstraZeneca и Eli Lilly and Company объявили о соглашении о совместной разработке ланабецестата (AZD3293). [19] Основное клиническое исследование фазы II/III ланабецестата началось в конце 2014 года, [20] но было остановлено в 2018 году до запланированного завершения из-за плохих результатов. [21]

Еще один ингибитор BACE1, который достиг фазы II испытаний, — это ингибитор LY2886721 компании Eli Lilly. Данные по фазе I испытания были впервые представлены на Международной конференции Ассоциации Альцгеймера в 2012 году. Ежедневное дозирование в течение 2 недель снизило активность BACE1 на 50–75% и активность Aβ42 в спинномозговой жидкости на 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers and Strobel, 2013). Недавно компания Lilly сообщила, что фаза II испытания LY2886721 была прекращена из-за нарушений функции печени, которые были обнаружены у 4 из 45 пациентов (Rogers, 2013). Однако эта токсичность не обязательно связана с механизмом работы ингибитора, но может представлять собой нецелевые эффекты, поскольку печень мышей с нокаутом BACE1 нормальная.

Возможные побочные эффекты

Тесты на мышах показали, что протеазы BACE, в частности BACE1, необходимы для правильного функционирования мышечных веретен . [22] Эти результаты повышают вероятность того, что препараты, ингибирующие BACE, которые в настоящее время исследуются для лечения болезни Альцгеймера, могут иметь существенные побочные эффекты, связанные с нарушением координации движений, [23] хотя мыши с нокаутированным геном BACE1 здоровы. [24]

Связь с плазмепсином

BACE1 отдаленно связан с патогенной аспарагиновой кислотой протеазой плазмепсином , которая является потенциальной мишенью для будущих противомалярийных препаратов. [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000186318 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032086 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P и др. (октябрь 1999 г.). «Расщепление бета-секретазой белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера трансмембранной аспартатной протеазой BACE». Science . 286 (5440): 735– 741. doi :10.1126/science.286.5440.735. PMID  10531052. S2CID  42481897. Архивировано из оригинала 2019-04-09 . Получено 2019-07-01 .
  6. ^ Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D и др. (Июль 2024 г.). «Избирательное подавление бета-амилоида, полученного из олигодендроцитов, устраняет нейрональную дисфункцию при болезни Альцгеймера». PLOS Biology . 22 (7): e3002727. doi : 10.1371/journal.pbio.3002727 . PMC 11265669. PMID  39042667 . 
  7. ^ Willem M, Garratt AN, Novak B, Citron M, Kaufmann S, Rittger A и др. (октябрь 2006 г.). «Контроль миелинизации периферических нервов бета-секретазой BACE1». Science . 314 (5799): 664– 666. Bibcode :2006Sci...314..664W. doi :10.1126/science.1132341. PMID  16990514. S2CID  8432207.
    • Краткое содержание: Phillips ML (21 сентября 2006 г.). «Фермент болезни Альцгеймера важен для миелина». The Scientist .
  8. ^ Capell A, Steiner H, Willem M, Kaiser H, Meyer C, Walter J, et al. (Октябрь 2000). «Созревание и пропептидное расщепление бета-секретазы». Журнал биологической химии . 275 (40): 30849– 30854. doi : 10.1074/jbc.M003202200 . PMID  10801872.
  9. ^ Cai H, Wang Y, McCarthy D, Wen H, Borchelt DR, Price DL и др. (март 2001 г.). «BACE1 — основная бета-секретаза для генерации пептидов Abeta нейронами». Nature Neuroscience . 4 (3): 233– 234. doi :10.1038/85064. PMID  11224536. S2CID  11973104.
  10. ^ Kim DY, Carey BW, Wang H, Ingano LA, Binshtok AM, Wertz MH и др. (Июль 2007 г.). «BACE1 регулирует потенциалзависимые натриевые каналы и нейронную активность». Nature Cell Biology . 9 (7): 755– 764. doi :10.1038/ncb1602. PMC 2747787 . PMID  17576410. 
  11. ^ "Ген, борющийся с болезнью Альцгеймера, может вдохновить на создание методов лечения". Июль 2012 г. Архивировано из оригинала 2012-05-15 . Получено 2012-07-16 .
  12. ^ Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S и др. (август 2012 г.). «Мутация в APP защищает от болезни Альцгеймера и возрастного снижения когнитивных способностей». Nature . 488 (7409): 96– 99. Bibcode :2012Natur.488...96J. doi :10.1038/nature11283. PMID  22801501. S2CID  4333449.
  13. ^ Pradeepkiran JA, Reddy AP, Yin X, Manczak M, Reddy PH (январь 2020 г.). «Защитные эффекты молекул лиганда-ингибитора BACE1 против синаптической и митохондриальной токсичности, вызванной бета-амилоидом при болезни Альцгеймера». Human Molecular Genetics . 29 (1): 49– 69. doi :10.1093/hmg/ddz227. PMC 7001603. PMID  31595293 . 
  14. ^ Walker LC, Rosen RF (июль 2006 г.). «Терапия болезни Альцгеймера — что после ингибиторов холинэстеразы?». Возраст и старение . 35 (4): 332– 335. doi :10.1093/ageing/afl009. PMID  16644763.
  15. ^ Baxter EW, Conway KA, Kennis L, Bischoff F, Mercken MH, Winter HL и др. (сентябрь 2007 г.). «2-амино-3,4-дигидрохиназолины как ингибиторы BACE-1 (фермента расщепления бета-сайта APP): использование структурно-ориентированного дизайна для преобразования микромолярного попадания в наномолярное лидерство». Журнал медицинской химии . 50 (18): 4261– 4264. doi :10.1021/jm0705408. PMID  17685503.
  16. ^ "CoMentis BACE Inhibitor Debuts". Апрель 2008. Архивировано из оригинала 2013-09-26 . Получено 2012-07-16 .
  17. ^ "Merck представляет результаты клинического испытания фазы I по оценке ингибитора BACE MK-8931 в Американской академии неврологии". Апрель 2012 г. Архивировано из оригинала 28.07.2012.
  18. ^ "Merck инициирует исследование фазы II/III исследовательского ингибитора BACE, MK-8931, для лечения болезни Альцгеймера". Декабрь 2012 г. Архивировано из оригинала 27.02.2017 . Получено 13.12.2012 .
  19. ^ "AstraZeneca и Lilly объявляют о создании альянса с целью разработки и коммерциализации ингибитора BACE AZD3293 для лечения болезни Альцгеймера". 16 сентября 2014 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2015 г. Получено 8 октября 2014 г.
  20. ^ "AstraZeneca и Lilly переводят препарат от болезни Альцгеймера в крупное клиническое испытание". Reuters . Декабрь 2014 г. Архивировано из оригинала 25-10-2015 . Получено 30-06-2017 .
  21. ^ "Обновление по клиническим испытаниям III фазы ланабецестата". 12 июня 2018 г. Архивировано из оригинала 5 июня 2022 г. Получено 20 июня 2018 г.
  22. ^ Cheret C, Willem M, Fricker FR, Wende H, Wulf-Goldenberg A, Tahirovic S и др. (Июль 2013 г.). «Bace1 и Neuregulin-1 сотрудничают для контроля формирования и поддержания мышечных веретен». The EMBO Journal . 32 (14): 2015–2028 . doi :10.1038/emboj.2013.146. PMC 3715864 . PMID  23792428. 
  23. ^ Pettersson AF, Olsson E, Wahlund LO (2005). «Моторная функция у субъектов с умеренными когнитивными нарушениями и ранней болезнью Альцгеймера». Деменция и гериатрические когнитивные расстройства . 19 ( 5– 6): 299– 304. doi : 10.1159/000084555. PMID  15785030. S2CID  36382718.
  24. ^ Roberds SL, Anderson J, Basi G, Bienkowski MJ, Branstetter DG, Chen KS и др. (июнь 2001 г.). «Мыши с нокаутом BACE здоровы, несмотря на отсутствие первичной активности бета-секретазы в мозге: последствия для терапии болезни Альцгеймера». Human Molecular Genetics . 10 (12): 1317– 1324. doi : 10.1093/hmg/10.12.1317 . PMID  11406613.
  25. ^ Russo I, Babbitt S, Muralidharan V, Butler T, Oksman A, Goldberg DE (февраль 2010 г.). «Плазмепсин V лицензирует белки плазмодия для экспорта в эритроцит хозяина». Nature . 463 (7281): 632– 6. Bibcode :2010Natur.463..632R. doi :10.1038/nature08726. PMC 2826791 . PMID  20130644. 
    • Краткое содержание: «Ученые нашли идеальную цель для терапии малярии». ScienceDaily (пресс-релиз). 4 февраля 2010 г.

Дальнейшее чтение

  • Hong L, He X, Huang X, Chang W, Tang J (2005). «Структурные особенности человеческого мемапсина 2 (бета-секретазы) и их биологические и патологические последствия». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (12): 787– 792. doi :10.1093/abbs/36.12.787. PMID  15592644.
  • Johnston JA, Liu WW, Todd SA, Coulson DT, Murphy S, Irvine GB и др. (2006). «Экспрессия и активность фермента расщепления белка-предшественника бета-амилоида при болезни Альцгеймера». Biochemical Society Transactions . 33 (Pt 5): 1096– 100. doi :10.1042/BST20051096. PMID  16246054. S2CID  44248549.
  • Домингес DI, Хартманн D, Де Стропер B (2006). «BACE1 и пресенилин: две необычные аспартилпротеазы, участвующие в болезни Альцгеймера». Нейродегенеративные заболевания . 1 ( 4–5 ): 168–74 . doi :10.1159/000080982. PMID  16908986. S2CID  26746944.
  • Заккетти Д., Кьерегатти Е., Беттегацци Б., Михайлович М., Соуза В.Л., Гроховаз Ф. и др. (2007). «Экспрессия и активность BACE1: актуальность при болезни Альцгеймера». Нейродегенеративные заболевания . 4 ( 2–3 ): 117–26 . doi : 10.1159/000101836. PMID  17596706. S2CID  32898359.
  • Онлайн -база данных MEROPS для пептидаз и их ингибиторов: A01.004
  • бета-секретаза: молекула месяца, архив 2012-11-21 на Wayback Machine , Дэвид Гудселл, RCSB Protein Data Bank
  • Расположение генома человека BACE1 и страница с подробностями гена BACE1 в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P56817 (человеческая бета-секретаза 1) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Бета-секретаза_1&oldid=1250041527"