P3 пептид

Эта статья может быть слишком технической для понимания большинства читателей . Пожалуйста, помогите улучшить ее, чтобы сделать ее понятной для неспециалистов , не удаляя технические детали. ( Октябрь 2013 ) ( Узнайте, как и когда удалять это сообщение )

Пептид p3, также известный как амилоидный β-пептид (Aβ) _17–40/42, является пептидом, образующимся в результате расщепления α- и γ-секретазой белка-предшественника амилоида ( APP ). Известно, что он является основным компонентом диффузных бляшек, наблюдаемых в мозге при болезни Альцгеймера (БА), и преамилоидных бляшек у людей, страдающих синдромом Дауна . Однако роль пептида p3 в этих заболеваниях пока до конца не изучена. ^[2]

Информации о составе и структуре пептидов p3 мало, и, кроме того, большая ее часть касается характеристик, которые касаются его роли в болезни Альцгеймера. p3 может быть обнаружен как пептид из 24 или 26 остатков, в зависимости от того, какой из них расщепляется гамма-секретазой . Пептид, имеющий 26 остатков, имеет следующую последовательность:

• ВФФАЕДВГСНКГАИИГЛМВГГВВИАТ ^[3]

Что касается вторичной структуры пептида p3, считается, что после расщепления α- и γ-секретазами и извлечения из мембраны он быстро преобразуется из конформации α-спирали, которую он имеет, когда является частью последовательности APPsα, в структуру β-шпильки . Затем этот высокогидрофобный мономер быстро превращается в фибриллы без растворимых промежуточных форм, связанных со структурой амилоида . Основная причина, по которой p3 не агрегирует в амилоидогенных формах, в то время как Aβ агрегирует, заключается в том, что N-концевой домен Aβ _1–16 , который присутствует в последовательности Aβ, но не в последовательности p3, как известно, защищает гидрофобное ядро ​​олигомеров от растворения водной средой. Таким образом, олигомеры пептида p3, вероятно, подвергают гидрофобные остатки воздействию воды и будут менее стабильны. В результате структурные детерминанты пептида p3 могут собираться в фибриллы, но олигомерные формы не были идентифицированы. Вот почему пептид p3 представляет собой доброкачественную форму амилоида. ^[4]

Энергия играет очень важную роль в пептидах p3. В то время как модели Aβ имеют сильную отрицательную энергию , олигомерные модели p3 имеют положительную. Другая характеристика, на которую следует обратить внимание, заключается в том, что пептиды p3 имеют больше гидрофобных поверхностей, открытых растворителю (60%), чем олигомеры Aβ (20%), поэтому скрытые области поверхности не так велики внутри олигомеров p3 (30%), как внутри олигомеров Aβ. Эти доказательства показывают, что ожидаемая энергия олигомерных моделей p3 на основе Aβ всегда положительна и что эти модели открывают гидрофобные участки растворителю и скрывают небольшую часть своей доступной поверхности внутри олигомерных промежуточных продуктов. Принимая во внимание эти факты, мы можем утверждать, что существование олигомеров p3 термодинамически невыгодно, что предполагает, что пептид p3 не может образовывать стабильные растворимые олигомеры таким же образом, как это делает Aβ. Раствор p3 не может собираться в стабильные олигомеры, как это делает Aβ _1–42 в той же концентрации. Поэтому вполне возможно, что p3 не смог бы долго существовать сам по себе, быстро эволюционируя в фибриллярные формы , скрывающие открытые гидрофобные участки. ^[4]

В некоторых исследованиях пептиды p3 анализировались с помощью методов вестерн-блоттинга . Первичные антитела использовались для распознавания остатков Aβ _1–16 . Неожиданно было обнаружено, что остатки не давали никакого сигнала. Это подтверждает отсутствие N-концевого домена Aβ _1–16 в пептидах p3. ^[4]

Пептид p3 генерируется из последовательности 17-40 или 17-42 белка - предшественника амилоида ( APP ), который является интегральным мембранным белком типа I, участвующим в синапсах нейронов во многих тканях человека . В нормальных физиологических условиях APP обрабатывается тремя различными протеолитическими ферментами : α- , β- и γ-секретазами . Сначала молекула APP разрезается α-секретазой или β-секретазой, и в каждом случае она производит две различные молекулы. Этими продуктами являются соответственно APPsα или α-CTF, когда разрезаются α-секретазой, или APPsβ и β-CTF, когда обрабатываются β-секретазой. Производные APP отправляются во внешнюю клетку , в то время как CTF остаются прикрепленными к плазматической мембране . Затем α- и β-CTF обрабатываются γ-секретазой, в результате чего образуются пептиды p3 и Aβ соответственно, и в обоих случаях высвобождается цитоплазматический пептидный фрагмент, известный как внутриклеточный домен APP (AICD). Оба p3 и Aβ отправляются во внеклеточную среду. ^[4]

Известно, что пептид p3 играет определенную роль в развитии болезни Альцгеймера и синдрома Дауна , однако до сих пор эта роль не была четко определена.

Для изучения функции пептида p3 при AD были использованы методы локализации специфических антител для определения его отсутствия или разреженности в стареющем мозге без AD. Как оказалось, пептид p3 распространен в выбранных областях мозга AD в диффузных отложениях и в подгруппе дистрофического неврита , оба расположены в височной доле лимбической системы . ^[5]

Хотя пептид p3 может собираться в фибриллярные агрегаты, его гидрофобные свойства делают его неспособным сохраняться в олигомерных формах. Это может объяснить, почему p3 не влияет на синаптическую функцию и, следовательно, на болезнь Альцгеймера, поскольку он является неамилоидогенным продуктом APP. ^[4]

Несмотря на этот факт, было доказано, что p3 играет роль в формировании нефибриллярных отложений или поражений, связанных с синдромом Дауна, другим неврологическим расстройством , которое прогрессирует быстрее, чем болезнь Альцгеймера. Соответственно, у пациентов с синдромом Дауна есть три копии гена APP , так как у них есть три копии хромосомы 21 , поэтому APP сверхэкспрессируется в мозге, и болезнь Альцгеймера развивается в раннем возрасте. Нарушение нормальной функции APP при синдроме Дауна и, следовательно, при синдроме Дауна, включая сверхэкспрессию или измененные процессы, является наиболее вероятным объяснением образования амилоидных бляшек и последующей потери нейронов и деменции , связанной с памятью , пространственной дезориентацией и ухудшением интеллектуальных способностей . ^[2]

Поскольку p3 не был глубоко изучен, существуют разные мнения о его роли в мозге.

Считается, что пептиды P3 играют роль в гибели нейронов и в усилении воспалительной реакции при БА и СД, поскольку было показано, что обработка клеток фрагментом p3, вызванная фосфорилированием N -концевых киназ c-Jun ( JNK ) , участвует в апоптозе нейрональных клеток и вызывает гибель клеток нейробластомы человека SH-SY5Y и IMR-32 . ^[6]