Дигидроэргокриптин
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Дигидроэргокриптин
Клинические данные
Торговые наименованияАльмирид, Крипар
Другие именаДигидроэргокриптин; DHEC; 12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'α-(2-метилпропил)-9,10α-дигидроэрготаман-3',6',18-трион; (5'α,10α)-9,10-дигидро-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)-эрготаман-3',6',18-трион

Категория беременности
  • Противопоказано
Пути
введения		Оральный
код АТС
  • N04BC03 ( ВОЗ ) (альфа/бета)
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Период полувыведения12–16 часов
Идентификаторы
  • (2 R ,4 R ,7 R )- N -[(1 S ,2 S ,4 R ,7 S )-2-гидрокси-7-(2-метилпропил)-5,8-диоксо- 4-(пропан-2-ил)-3-окса-6,9-диазатрицикло [7.3.0.0 2,6 ]додекан-4-ил]-6-метил-6,11-диазатетрацикло [7.6.1.0 2,7 .0 12,16 ] гексадека-1(16),9,12,14-тетраен-4-карбоксамид
Номер CAS
  • 25447-66-9 проверятьИ
CID PubChem
  • 114948
ChemSpider
  • 102887 проверятьИ
УНИИ
  • 67V3FSL2GL
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:59919 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL1743263
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID5048689
Информационная карта ECHA100.042.706
Химические и физические данные
ФормулаС32Н43Н5О5​​​​​​​
Молярная масса577,726  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C3N1CCC[C@H]1[C@]2(O)O[C@](C(=O)N2[C@H]3CC(C)C)(NC(=O)[C@@H]6C[C@@H]7c4cccc5c4c(c[nH]5)C[C@H]7N(C)C6)C(C)C
  • ИнЧИ=1S/C32H43N5O5/c1-17(2)12-25-29(39)36-11-7-10-26(36)32(41)3 7(25)30(40)31(42-32,18(3)4)34-28(38)20-13-22-21-8-6-9-23-27(21)1 9(15-33-23)14-24(22)35(5)16-20/ч6,8-9,15,17-18,20,22,24-26,33,41H,7,10-14,16H2,1-5H3,(H,34,38)/т20-,22-,24-,25+,26+,31-,32+/м1/с1 проверятьИ
  • Ключ:PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N проверятьИ
  (проверять)

Дигидроэргокриптин ( DHEC ), продаваемый под торговыми марками Almirid и Cripar , среди прочих, является агонистом дофамина из группы эрголина , который используется в качестве противопаркинсонического средства при лечении болезни Паркинсона . [1] Он принимается внутрь . [ требуется ссылка ]

Медицинское применение

болезнь Паркинсона

Дигидроэргокриптин показал себя особенно эффективным в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона . Первоначальная монотерапия агонистом дофамина (другие примеры включают перголид , прамипексол и ропинирол ) связана с уменьшением риска двигательных осложнений у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с леводопой . [2] DHEC, как и другие агонисты дофамина, направлен на имитацию эндогенного нейротрансмиттера и оказание противопаркинсонического эффекта. [3] Последние данные также подтверждают, что агонисты дофаминовых рецепторов вместо леводопы могут замедлять или предотвращать прогрессирование болезни Паркинсона. [4]

Относительно длительный период полураспада и отсутствие влияния диеты на дигидроэргокриптин, как полагают, способствуют эффективности этого соединения при болезни Паркинсона, особенно потому, что он обеспечивает более непрерывную стимуляцию дофаминергических рецепторов мозга, чем препараты короткого действия, такие как леводопа. [5] Также доказано, что DHEC является безопасным и эффективным средством для улучшения симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона. [6]

Улучшение моторики у пациентов с болезнью Паркинсона обычно наблюдается у пациентов, которые принимают по крайней мере среднюю суточную дозу около 40 мг. [7] Пациенты, принимающие DHEC, демонстрируют лучший результат, чем пациенты, принимающие леводопу, по шкале Вебстера, стандартизированной шкале оценки симптомов болезни Паркинсона, таких как параметры походки и дискинезия. [5] [8] Другое клиническое исследование показало, что DHEC обладает превосходной эффективностью в снижении клинических и моторных осложнений, связанных с длительным применением леводопы, а также в снижении частоты и тяжести побочных эффектов. [1]

Активация пресинаптических дофаминовых ауторецепторов дигидроэргокриптином приводит к снижению оборота дофаминовых рецепторов и косвенным антиоксидантным эффектам. В частности, предполагается, что дальнейшая активация внутриклеточных киназных систем из-за агонистов дофамина приводит к антиапоптотическим эффектам, которые также помогают остановить и замедлить прогрессирование заболевания. [2] Это также может способствовать предотвращению развития двигательных флуктуаций, хотя необходимы дополнительные исследования. [9]

Современные агонисты, такие как дигидроэргокриптин, обычно стоят в два-три раза дороже, чем терапия леводопой. Могут потребоваться дополнительные оценки экономики здравоохранения, чтобы определить, компенсируются ли первоначальные повышенные затраты на агонисты меньшим количеством пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на поздних стадиях заболевания. [10]

Другие применения

Дигидроэргокриптин также может использоваться для профилактики мигрени , [11] а также для лечения низкого кровяного давления у пожилых пациентов и периферических сосудистых расстройств . [12] Чаще всего его используют в сочетании с двумя похожими соединениями, дигидроэргокорнином и дигидроэргокристином . Эта смесь называется эрголоид или кодергокрин. [13]

Побочные эффекты

Предполагается, что дигидроэргокриптин вызывает меньше побочных эффектов и имеет эффективность, схожую с эффективностью классического агониста дофамина из-за его биохимического профиля. [5] Также не наблюдается никакого вмешательства в метаболизм леводопы. [10] Хотя DHEC может вызывать некоторые острые побочные эффекты, описанные ниже, DHEC в целом хорошо переносится, практически не вызывая синдрома отмены или изменений в графике приема. [7]

Острые побочные эффекты обычно сопровождают начало лечения, но имеют тенденцию к уменьшению по мере того, как у пациента развивается повышенная толерантность к препарату. [14] В рандомизированных двойных слепых исследованиях лица, принимающие различные агонисты дофамина, включая дигидроэргокриптин, не различались по частоте прекращения приема, связанной с побочными эффектами. [15] [16] Однако, по-видимому, наблюдается более высокая частота побочных эффектов, связанных с дофаминергической системой, таких как галлюцинации и желудочно-кишечные жалобы, которые, как правило, встречаются чаще. [6]

Фармакология

Фармакодинамика

Несколько исследований in vitro и in vivo продемонстрировали, что дигидроэргокриптин является эффективным противопаркинсоническим препаратом, скорее всего, оказывающим свое действие как мощный агонист рецепторов D2 . Установлено, что Kd DHEC составляет около 5-8 нМ на рецепторах D2. Менее определен вклад его частичной активности агониста рецепторов D1 и D3 . DHEC имеет более низкое сродство к рецепторам D1 и D3 ( Kd составляет около 30 нМ для обоих), чем к рецепторам D2 . [ 3] Широко распространено мнение, что агонисты дофаминовых рецепторов демонстрируют свое противопаркинсоническое действие , стимулируя в первую очередь рецепторы D2, но могут быть задействованы и другие дофаминовые рецепторы, такие как D1 и D3. [3]

Примечательно, что DHEC, как говорят, не оказывает существенного взаимодействия с серотонинергическими и адренергическими рецепторами. [5]

Фармакокинетика

Дигидроэргокриптин имеет два основных фармакокинетических преимущества перед леводопой.

Первое фармакокинетическое преимущество — это период полураспада от 12 до 16 часов. Считается, что этот относительно длительный период полураспада способствует эффективности соединения при болезни Паркинсона, в частности, поскольку он обеспечивает более непрерывную стимуляцию дофаминергических рецепторов мозга, чем препараты короткого действия, такие как леводопа. Хотя точная причина неизвестна, считается, что непрерывная стимуляция снижает риск двигательных осложнений. [2]

Второе фармакокинетическое преимущество — отсутствие влияния диеты на всасывание препарата. Эта характеристика также позволяет более продолжительно стимулировать дофаминовые рецепторы. [5]

DHEC можно принимать однократно перорально, препарат быстро всасывается. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 30–120 минут после приема. Сильный печеночный метаболизм первого прохода приводит к плохой биодоступности. Менее 5% исходной дозы достигает кровообращения. [5]

Химия

Дигидроэргокриптин представляет собой смесь двух очень похожих соединений, альфа- и бета -дигидроэргокриптина (эпикриптина) в соотношении 2:1. [12] Бета -форма отличается от альфа- формы только положением одной метильной группы, что является следствием биосинтеза исходного соединения эргокриптина , в котором протеиногенная аминокислота лейцин заменена изолейцином . [17]

Дигидроэргокриптин — это гидрогенизированное производное спорыньи , которое также структурно очень похоже на бромокриптин , другой препарат, обладающий противопаркинсоническим действием. DHEC отличается тем, что он гидрогенизирован в C9–C10 и не имеет брома в C2. Фактически, все производные спорыньи являются уникальными или в основном агонистами D 2 -подобных рецепторов . [5]

Ссылки

  1. ^ ab Battistin L, Bardin PG, Ferro-Milone F, Ravenna C, Toso V, Reboldi G (январь 1999). "Альфа-дигидроэргокриптин при болезни Паркинсона: многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное групповое исследование". Acta Neurologica Scandinavica . 99 (1): 36– 42. doi :10.1111/j.1600-0404.1999.tb00655.x. PMID  9925236. S2CID  45192184.
  2. ^ abc Antonini A, Tolosa E, Mizuno Y, Yamamoto M, Poewe WH (октябрь 2009 г.). «Переоценка рисков и преимуществ агонистов дофамина при болезни Паркинсона». The Lancet. Neurology . 8 (10): 929–37 . doi :10.1016/S1474-4422(09)70225-X. PMID  19709931. S2CID  33649811.
  3. ^ abc Gerlach M, Double K, Arzberger T, Leblhuber F, Tatschner T, Riederer P (октябрь 2003 г.). «Агонисты дофаминовых рецепторов в современном клиническом применении: сравнительные профили связывания дофаминовых рецепторов, определенные в полосатом теле человека». Journal of Neural Transmission . 110 (10): 1119– 27. doi :10.1007/s00702-003-0027-5. PMID  14523624. S2CID  10073899.
  4. ^ Parkinson Study Group (апрель 2002 г.). «Визуализация переносчиков дофамина в мозге для оценки эффектов прамипексола и леводопы на прогрессирование болезни Паркинсона». JAMA . 287 (13): 1653– 61. doi : 10.1001/jama.287.13.1653 . PMID  11926889.
  5. ^ abcdefg Albanese A, Colosimo C (май 2003 г.). «Дигидроэргокриптин при болезни Паркинсона: клиническая эффективность и сравнение с другими агонистами дофамина». Acta Neurologica Scandinavica . 107 (5): 349–55 . doi : 10.1034/j.1600-0404.2003.02049.x . PMID  12713527. S2CID  18094044.
  6. ^ ab Bergamasco B, Frattola L, Muratorio A, Piccoli F, Mailland F, Parnetti L (июнь 2000 г.). «Альфа-дигидроэргокриптин в лечении пациентов с болезнью Паркинсона de novo: результаты многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования». Acta Neurologica Scandinavica . 101 (6): 372– 80. doi :10.1034/j.1600-0404.2000.90295a.x. PMID  10877152. S2CID  9859381.
  7. ^ ab Martignoni E, Pacchetti C, Sibilla L, Bruggi P, Pedevilla M, Nappi G (февраль 1991 г.). «Дигидроэргокриптин в лечении болезни Паркинсона: шестимесячное двойное слепое клиническое исследование». Клиническая нейрофармакология . 14 (1): 78– 83. doi :10.1097/00002826-199102000-00006. PMID  1903079.
  8. ^ Ramaker C, Marinus J, Stiggelbout AM, Van Hilten BJ (сентябрь 2002 г.). «Систематическая оценка шкал оценки нарушений и инвалидности при болезни Паркинсона». Двигательные расстройства . 17 (5): 867–76 . doi :10.1002/mds.10248. PMID  12360535. S2CID  2562332.
  9. ^ Olanow CW (февраль 1992 г.). «Обоснование использования агонистов дофамина в качестве первичной терапии болезни Паркинсона». Канадский журнал неврологических наук . 19 (1 Suppl): 108–12 . doi : 10.1017/S0317167100041469 . PMID  1349262.
  10. ^ ab Clarke CE, Guttman M (ноябрь 2002 г.). «Монотерапия агонистами дофамина при болезни Паркинсона». Lancet . 360 (9347): 1767– 9. doi :10.1016/S0140-6736(02)11668-0. PMID  12480442. S2CID  25118777.
  11. ^ Micieli G, Cavallini A, Marcheselli S, Mailland F, Ambrosoli L, Nappi G (апрель 2001 г.). «Альфа-дигидроэргокриптин и прогностические факторы в профилактике мигрени». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 39 (4): 144–51 . doi :10.5414/cpp39144. PMID  11332869.
  12. ^ аб Хаберфельд, Х, изд. (2007). Austria-Codex (на немецком языке) (изд. 2007/2008 г.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-183-8.
  13. ^ Drugs.com: Эрголоидные мезилаты
  14. ^ Ямамото М., Шапира А.Х. (апрель 2008 г.). «Агонисты дофамина при болезни Паркинсона». Expert Review of Neurotherapeutics . 8 (4): 671– 7. doi :10.1586/14737175.8.4.671. PMID  18416667. S2CID  207194957.
  15. ^ Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C (май 2002 г.). «Лечебные вмешательства при болезни Паркинсона: оценка на основе фактических данных». Lancet . 359 (9317): 1589– 98. doi :10.1016/S0140-6736(02)08520-3. PMID  12047983. S2CID  24426198.
  16. ^ Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C (май 2005 г.). «Обновление обзора медицинских данных на основе фактических данных: фармакологическое и хирургическое лечение болезни Паркинсона: 2001–2004 гг.». Расстройства движений . 20 (5): 523–39 . doi :10.1002/mds.20464. PMID  15818599. S2CID  16260982.
  17. ^ Штайнхильбер Д., Шуберт-Зсилавец М., Рот Х.Дж. (2005). Medizinische Chemie (на немецком языке). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. п. 142. ИСБН 978-3-7692-3483-1.


Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дигидроэргокриптин&oldid=1264220252"