Акромелиновая кислота А
Акромелиновая кислота А
Имена
Название ИЮПАК
5-[(3 S ,4 S ,5 S )-5-карбокси-4-(карбоксиметил)пирролидин-3-ил]-6-оксо-1 H- пиридин-2-карбоновая кислота
Идентификаторы
  • 86630-09-3 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
СокращенияАКРО А
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:134690 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL4756304
ChemSpider
  • 97186
КЕГГ
  • C19949
CID PubChem
  • 108086
УНИИ
  • MDU5184Y3C
  • DTXSID70897146
  • ИнЧИ=1S/C13H14N2O7/c16-9(17)3-6-7(4-14-10(6)13(21)22)5-1-2-8(12(19)20)15-11( 5 )18/h1-2,6-7,10,14H,3-4H2,(H,15,18)(H,16,17)(H,19,20)(H,21,22)/t6- ,7+,10-/м0/с1 проверятьИ
  • Ключ: CWXNEBSQRIECMV-PJKMHFRUSA-N
  • C1C(C(C(N1)C(=O)O)CC(=O)O)C2=CC=C(NC2=O)C(=O)O
Характеристики
С13Н14Н2О7​​​​​​​
Молярная масса310,26 г/моль [1]
Плотность1,6±0,1 г/см 3 (прогноз) [2]
Точка кипения740,5±60,0 °C при 760 мм рт. ст. (прогноз) [2]
Кислотность ( pK a )1,93±0,60 (прогноз) [3]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Акромелиновая кислота A ( ACRO A ) — токсичное соединение, входящее в группу, известную как каиноиды, характеризующуюся структурой, содержащей пирролидиндикарбоновую кислоту, представленную каиновой кислотой . [ 4 ] Акромелиновая кислота A имеет молекулярную формулу C13H14N2O7 . Она была выделена из японского ядовитого гриба Clitocybe acromelalga . [5] Акромелиновая кислота отвечает за ядовитые аспекты гриба из-за его мощных нейровозбуждающих и нейротоксических свойств. [6] Прием Clitocybe acromelalga вызывает аллодинию , которая может продолжаться более месяца. [ 7] Системное введение акромелиновой кислоты A крысам приводит к избирательной потере интернейронов в нижнем отделе спинного мозга , не вызывая повреждения нейронов в гиппокампе и других областях. [8]

Структура и изоформы

Акромелиновые кислоты представляют собой группу соединений, встречающихся в различных формах. Было идентифицировано пять различных молекул, включая две изоформы, обозначенные как акромелиновая кислота A и B. [6] Акромелиновая кислота CE является признанным токсичным аналогом . [9] Акромелиновая кислота A, характеризующаяся пирролидинкарбоновой кислотой ( L-пролином ), трикарбоновой кислотой и пиридоном , по своему химическому составу напоминает каиновую кислоту. [6] [10] [11]

Акромелиновая кислота A была первой, которая была выделена из Clitocybe acromelalga , что привело к обширному исследованию этого типа. [6] Сравнительные исследования показывают, что акромелиновая кислота B, изоформа A, демонстрирует сниженные эффекты аллодинии в моделях мышей. [6] Напротив, существует ограниченная информация относительно ACRO C, D и E, хотя их аналогичная структура предполагает схожие функциональные возможности в разной степени. Необходимы дальнейшие исследования этих соединений, но не без проблем; синтез акромелиновой кислоты A представляет трудности для крупномасштабного производства, необходимого для всесторонних биологических исследований. [6]

Синтез

Акромелиновая кислота А может быть получена путем синтеза L-альфа-каиновой кислоты. [12] Однако этот процесс включает несколько сложных этапов. Один из способов сделать это, как описано Кацухиро Конно и др. (1986), начинается с последовательной защиты имино- и карбоксильных групп L -альфа-каиновой кислоты с последующим восстановлением и силилированием . [12] Затем происходит окисление метильной группы посредством эпоксидирования . Для образования пиридинового ядра необходимы 1,4-присоединение тиофенолом , реакция Хорнера-Эммонса и реакция Пуммерера . После нескольких перегруппировок получается нестабильное соединение, которое быстро циклизуется. Обработка различными соединениями превращает это соединение в производное пиридонкарбоновой кислоты. Заключительные этапы включают снятие защиты с различных групп, что приводит к получению акромелиновой кислоты А. [12] Выход этого сложного синтеза, как и ожидалось, заметно низок из-за многочисленных этапов синтеза, что, в свою очередь, также затрудняет крупномасштабные биологические исследования акромелиновой кислоты А. [6] [12] [13]

Альтернативно, другой путь синтеза включает конденсацию L -глутаминовой кислоты с пиридонами . [14] Этот метод также влечет за собой многочисленные этапы, приводящие к выходу всего 9%. [14] Построение пиридонового кольца достигается из катехола посредством стратегии рециклизации окислительного расщепления, похожей на ранее описанный метод. Исследователи попытались применить аналогичный подход для синтеза акромелиновой кислоты B, что оказалось сложным, но осуществимым. [14]

В более поздней разработке был описан 13-шаговый синтез с выходом 36%. [13] Акромелиновые кислоты A и B были синтезированы из 2,6-дихлорпиридина , с пирролидиновым кольцом, сконструированным посредством Ni-катализируемого асимметричного сопряженного присоединения , с последующим внутримолекулярным восстановительным аминированием . [13] Это представляет собой прогресс по сравнению с предыдущими методами синтеза, предлагая более высокий выход и меньшее количество стадий.

Механизм действия

После абсорбции акромелиновая кислота А вызывает аномальные поведенческие симптомы у крыс [8] [15] и тактильную аллодинию у мышей [7] . Введение этого токсина вызывает селективную дегенерацию, особенно в нижних спинальных интернейронах [8] [15] .

В конце 20-го века акромелиновая кислота А изначально считалась агонистом рецепторов глутамата , [4] [15] специально нацеленным на рецепторы AMPA . [8] [15] Это объяснило бы наблюдаемое увеличение внутриклеточной концентрации Ca 2+ после введения. [15] Однако с годами считалось, что мишенью акромелиновой кислоты А является новый тип рецептора, не относящегося к NMDA, поскольку наблюдаемые эффекты не могли быть полностью объяснены связыванием AMPA. [4] [8] Эта идея была установлена ​​в ходе сравнительных исследований с каиновой кислотой , другим агонистом рецепторов глутамата . Это выявило значительные различия в поведенческих и патологических эффектах. [4] [8] [15]

Таким образом, предложенный механизм предполагает связывание акромелиновой кислоты А с (пока не идентифицированным) не-NMDA-рецептором. [4] [8] Связывание с целевым рецептором приводит к деполяризации постсинаптической клетки . [4] [7] Эта деполяризация впоследствии активирует NMDA-рецепторы , которые, в свою очередь, становятся проницаемыми для Ca 2+ . [7] Увеличение внутриклеточной концентрации Ca 2+ запускает каскад нисходящих сигнальных событий, включая активацию различных внутриклеточных ферментов . [7] [8] [15] Следовательно, происходит повреждение нейронов [8] [15] и устойчивая нейронная возбудимость, особенно в нейронах спинного мозга [7]

Хотя исследователям известны возникающие патологические симптомы и некоторые молекулярные состояния после введения акромелиновой кислоты А, они до сих пор не смогли разгадать точный механизм действия этого нейротоксического соединения. [4] Поэтому для лучшего понимания токсических эффектов необходимы дальнейшие исследования механизма действия акромелиновой кислоты А. [7]

Токсичность

Исследования показали, что смертельная доза ( LD50 ) составляет от 5 до 5,5 мг/кг у крыс при внутривенном введении акромелиновой кислоты А. [16]

Воздействие на крыс

Было проведено несколько исследований, в которых крысам внутривенно вводили акромелиновую кислоту А. Квак и др. (1991) провели эксперименты, включающие инъекцию как 2 мг/кг, так и летальной дозы (5 мг/кг) акромелиновой кислоты А крысам. Результаты продемонстрировали ряд поведенческих изменений. [16]

  • 30 минут после инъекции: Все крысы начали кусаться и двигать хвостами как улитки. Их задние конечности постепенно вытягивались, а спина медленно сгибалась вперед, что приводило к периодическим падениям. Кроме того, крысы страдали от приступов прерывистых судорог задних конечностей, которые со временем становились тоническими .
  • 1 час после инъекции: Крысы были охвачены тоническими клонирующими судорогами . Крысы, получившие смертельную дозу, погибли во время этих судорог. У выживших крыс развилась полная вялая параплегия, которая продолжалась в течение 2 часов.
  • Дни после инъекции: У крыс развился парапарез тяжелой спастичности. Они могли двигаться, используя передние конечности.

Воздействие на мышей

Интратекальное введение акромелиновой кислоты А вызывало тактильную аллодинию у мышей. При чрезвычайно низкой дозе 1 фг/мышь аллодиния уже была спровоцирована и сохранялась в течение месяца. Более того, при более высокой дозе 500 нг/кг инъекция акромелиновой кислоты А вызывала сильное спонтанное возбуждение, царапание, прыжки и тонические судороги и вызывала смерть в течение 15 мин. [17]

Воздействие на человека

Влияние акромелиновой кислоты А на человека пока не изучено. Однако после случайного приема Clitocybe acromelalga сильная боль и выраженный красноватый отек рук и ног наблюдались в течение нескольких дней и продолжались в течение месяца. [17] [18] Однако нет прямых доказательств того, что эти симптомы были вызваны акромелиновой кислотой А. Результаты экспериментов на крысах и мышах указывают на потенциальную связь между акромелиновой кислотой А и наблюдаемыми симптомами. [18]

Ссылки

  1. ^ "Акромелиновая кислота А". pubchem . Национальный центр биотехнологической информации . Получено 4 марта 2024 г.
  2. ^ ab "acromelic acid A". Chemspider . Королевское химическое общество . Получено 4 марта 2024 г. .
  3. ^ "acromelic acid A". chemicalbook . Получено 4 марта 2024 г. .
  4. ^ abcdefg Furuta, Kyoji; Wang, Guang Xing; Minami, Toshiaki; Nishizawa, Mikio; Ito, Seiji; Suzuki, Masaaki (2004-03-17). "Простой аналог акромелиновой кислоты, потенциально полезный для маркировки фотоаффинности рецепторов и биохимических исследований". Tetrahedron Letters . 45 (20): 3933– 3936. doi :10.1016/j.tetlet.2004.03.098. ISSN  0040-4039.
  5. ^ Shinozaki, H.; Ishida, M.; Gotoh, Y.; Kwak, S. (1990), Lubec, Gert; Rosenthal, Gerald A. (ред.), «Акромелиновая кислота как инструмент для изучения специфических повреждений нейронов», Amino Acids: Chemistry, Biology and Medicine , Dordrecht: Springer Netherlands, стр.  281–293 , doi :10.1007/978-94-011-2262-7_32, ISBN 978-94-011-2262-7, получено 2024-03-04
  6. ^ abcdefg Инь, Ся; Ян, Ань-Ань; Гао, Цзинь-Мин (2019-05-08). «Грибные токсины: химия и токсикология». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 67 (18): 5053– 5071. doi :10.1021/acs.jafc.9b00414. ISSN  1520-5118. PMID  30986058. S2CID  116862463.
  7. ^ abcdefg Омото, Харука; Мацумура, Синдзи; Китано, Манабу; Миядзаки, Шиничиро; Минами, Тошиаки; Ито, Сэйдзи (5 августа 2015 г.). «Сравнение механизмов аллодинии, вызванной акромеловой кислотой А, между ранней и поздней фазами». Европейский журнал фармакологии . 760 : 42–48 . doi :10.1016/j.ejphar.2015.03.075. ISSN  0014-2999. ПМИД  25861935.
  8. ^ abcdefghi Tsuji, K.; Nakamura, Y.; Ogata, T.; Mitani, A.; Kataoka, K.; Shibata, T.; Ishida, M.; Shinozaki, H. (1995-09-01). "Нейротоксичность акромелиновой кислоты в культивируемых нейронах спинного мозга крысы". Neuroscience . 68 (2): 585– 591. doi :10.1016/0306-4522(95)00149-d. ISSN  0306-4522. PMID  7477968. S2CID  45027663.
  9. ^ Фусия, Синдзи; Сато, Сейичи; Каназава, Тосиюки; Кусано, Гендзиро; Нозоэ, Сигео (1990-01-01). «Акромелиновая кислота C. Новый токсичный компонент clitocybe acromelalga: эффективное выделение акромелиновых кислот». Tetrahedron Letters . 31 (27): 3901– 3904. doi :10.1016/S0040-4039(00)97501-4. ISSN  0040-4039.
  10. ^ PubChem. "Акромелиновая кислота А". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2024-03-06 .
  11. ^ PubChem (2015-04-08). "Каиновая кислота". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2024-03-06 .
  12. ^ abcd Конно, Кацухиро; Хасимото, Кимико; Офуне, Ясуфуми; Сирахама, Харухиса; Мацумото, Такеши (1 января 1986 г.). «Синтез акромеловой кислоты А, токсический принцип clitocybe acromelalga». Буквы тетраэдра . 27 (5): 607–610 . doi :10.1016/S0040-4039(00)84053-8. ISSN  0040-4039.
  13. ^ abc Оучи, Хитоши; Асахина, Ая; Асакава, Томохиро; Инай, Макото; Хамасима, Ёситака; Кан, Тошиюки (04 апреля 2014 г.). «Практический полный синтез акромеловых кислот A и B». Органические письма . 16 (7): 1980–1983 . doi : 10.1021/ol500529w. ISSN  1523-7060. ПМИД  24660857.
  14. ^ abc Болдуин, Джек Э.; Фрайер, Эндрю М.; Притчард, Гарет Дж.; Спайви, Марк Р.; Уайтхед, Роджер К.; Вуд, Марк Э. (1998-06-25). «Биомиметический подход к пиридоновым кольцам акромелиновых кислот: краткий синтез акромелиновой кислоты А и подход к акромелиновой кислоте В». Тетраэдр . 54 (26): 7465– 7484. doi :10.1016/S0040-4020(98)00377-9. ISSN  0040-4020.
  15. ^ abcdefgh Огата, Т.; Накамура, И.; Цудзи, К.; Шибата, Т.; Катаока, К.; Ишида, М.; Шинозаки, Х. (1994-05-13). "Значительное увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, вызванное акромелиновой кислотой в культивируемых спинномозговых нейронах крыс". Neuropharmacology . 33 (9): 1079– 1085. doi :10.1016/0028-3908(94)90146-5. ISSN  0028-3908. PMID  7838320. S2CID  21165905.
  16. ^ ab Kwak, S.; Aizawa, H.; Ishida, M.; Shinozaki, H. (1991). «Системное введение акромелиновой кислоты вызывает избирательное повреждение нейронов в спинном мозге крыс». Life Sciences . 49 (14): PL91–96. doi :10.1016/0024-3205(91)90307-w. ISSN  0024-3205. PMID  1890926.
  17. ^ ab Минами, Тосиаки; Мацумура, Синдзи; Нисидзава, Микио; Сасагури, Ясуюки; Хаманака, Нобуюки; Ито, Сейджи (2004-05-24). «Острые и поздние эффекты при индукции аллодинии акромелиновой кислотой, грибным ядом, структурно связанным с каиновой кислотой». British Journal of Pharmacology . 142 (4): 679– 688. doi :10.1038/sj.bjp.0705834. ISSN  0007-1188. PMC 1575046 . PMID  15159282. 
  18. ^ ab Накадзима, Н.; Уэда, М.; Хигаси, Н.; Катаяма, Й. (2013-05-03). «Эритромелалгия, связанная с интоксикацией Clitocybe acromelalga». Клиническая токсикология . 51 (5): 451– 454. doi :10.3109/15563650.2013.792933. ISSN  1556-9519. PMID  23641936. S2CID  8004853.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Акромелическая_кислота_A&oldid=1217743655"