Острый миелобластный лейкоз с созреванием

Острый миелобластный лейкоз с созреванием
Острый миелоидный лейкоз с созреванием. Мазок костного мозга, окраска по Гимзе, 1000x.
Специальность	Гематология , онкология

Острый миелобластный лейкоз с созреванием ( М2 ) является подтипом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). ^[1]

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это тип рака, поражающий клетки крови, которые в конечном итоге развиваются в нелимфоцитарные белые кровяные клетки. Заболевание возникает в костном мозге, мягкой внутренней части некоторых костей, где стволовые клетки крови развиваются либо в лимфоциты, либо, в данном конкретном случае, в миелоидные клетки. Это острое заболевание препятствует нормальному созреванию клеток костного мозга, тем самым вызывая накопление незрелых миелобластных клеток в костном мозге.

Острый миелоидный лейкоз более смертелен, чем хронический миелоидный лейкоз, заболевание, которое поражает те же миелоидные клетки, но с разной скоростью. Многие из незрелых бластных клеток при остром миелоидном лейкозе имеют более высокую потерю функции и, таким образом, более высокую неспособность выполнять нормальные функции, чем более развитые незрелые миелобластные клетки при хроническом миелоидном лейкозе (O'Donnell et al. 2012). Острый при остром миелоидном лейкозе означает, что количество бластных клеток увеличивается с очень высокой скоростью. Миелоид относится к типу белых кровяных клеток, которые поражаются этим состоянием.

Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенным острым лейкозом, поражающим взрослое население. Пятилетняя выживаемость при этом раке составляет около 26% (ACS, 2016).

Острый миелобластный лейкоз M2 с созреванием относится к подтипу острого миелоидного лейкоза, характеризующемуся стадиями созревания развития миелоидных клеток и расположением гена AML1. Одним из отличительных признаков острого миелоидного лейкоза подтипа M2 является образование белка слияния AML1-ETO или RUNX1-RUNX1T1 из-за транслокации хромосомы 8 на хромосому 21 или t(8;21) (Miyoshi et al., 1991, Andrieu et al., 1996). Эта цитогенетическая аномалия была обнаружена в 90% случаев острого миелобластного лейкоза M2; в то время как остальные 10% представляют собой смесь острого миелоидного лейкоза M1 и M4 (GFHC, 1990).

Другая транслокация между хромосомой 6p23 и хромосомой 9q34 также связана с подтипом M2. t(6;9) вызывает образование слитого онкогена, состоящего из DEK (6p23) и CAN/NUP214 (9q34). Эта редкая транслокация имеет плохой прогноз по сравнению с t(8;21), поскольку 70% пациентов с острым миелоидным лейкозом t(6;9) имеют мутацию FLT3-ITD (Schwartz et al., 1983, Kottaridis, 2001). Мутация FLT-ITD является одной из самых летальных мутаций при остром миелоидном лейкозе (Chi et al., 2008).

Острый миелобластный лейкоз М2 с созреванием, классифицируемый по системе FAB, составляет 25% взрослых ОМЛ.

Этот подтип характеризуется транслокацией части хромосомы 8 на хромосому 21 , что обозначается как t(8;21). ^[2] По обе стороны сплайсинга ДНК кодирует различные белки, RUNX1 и ETO . Эти две последовательности затем транскрибируются и транслируются в один большой белок, «M2 AML», который позволяет клетке бесконтрольно делиться, что приводит к раку.

Острый миелоидный лейкоз — очень гетерогенное заболевание, состоящее из множества транслокаций и мутаций. Однако у одной десятой всех диагностированных случаев острого миелоидного лейкоза обнаруживается онкопротеин слияния AML1-ETO из-за транслокации t(8;21). AML1 или RUNX1 — это ДНК-связывающий фактор транскрипции, расположенный в 21q22. ETO — это белок с транскрипционными репрессирующими способностями, расположенный в 8q22.

Менее 1% пациентов с острым миелоидным лейкозом имеют мутацию t(6;9). Редкая транслокация вызывает образование онкопротеина слияния DEK-NUP214 (Huret, 2005). DEK функционирует как транскрипционный репрессор, вмешиваясь в гистонацетилтрансферазы, регулятор ряда стволовых клеток, и активирует экспрессию генов в миелоидных клетках (Koleva et al., 2012). Белок NUP214 участвует в экспорте мРНК, а также в локализации ядерной мембраны и комплексе ядерной поры (Koser et al., 2011).

Слитый онкопротеин включает ген AML1 (теперь известный как RUNX1) и ETO (теперь известный как RUNX1T1). AML1, расположенный в 21q22, обычно обладает способностью активировать транскрипцию гена ARF, а ETO, расположенный в 8q22, обычно обладает способностью подавлять транскрипцию. Слитый белок AML1-ETO обычно обнаруживается у пациентов с острым миелоидным лейкозом. p14 ^ARF — это хорошо известный супрессор опухолей, который служит в качестве страховочной сетки, когда функции супрессора опухолей p53 подавляются. Многие виды рака признают потенциал супрессора опухолей p14 ^ARF блокировать рост клеток, поэтому он обычно мутирует или подавляется в раковых клетках. AML1-ETO неспособен к транскрипции p14 ^ARF , поскольку слитый белок взял на себя участие AML1 в экспрессии гена ARF и подавлении транскрипции ETO. Сигнализация Akt/PKB — это путь, способствующий выживанию и росту. Активируя Mdm2, сигнальный путь передачи запустит антиапоптотические нисходящие эффекты Mdm2. При отсутствии p14 ^ARF для регулирования и ингибирования Mdm2 будет наблюдаться повышенный уровень подавления p53. Mdm2 является протоонкогеном, который напрямую противодействует p53 убиквитинированию (рисунок 1). Белок p53 известен как «хранитель генома» из-за его способности индуцировать ферменты репарации ДНК и регулировать продвижение клеточного цикла. Понижающая регуляция p53 Mdm2 приведет к неконтролируемому пролиферативному росту. Прямым следствием наличия слитого белка AML1-ETO является отсутствие регуляции p53 в прелейкозных клетках. В результате увеличивается количество незрелых клеток, которые не способны выполнять нормальные функции, что по сути является раком (Faderi et al., 2000, Song et al., 2005, Weinberg, 2014).

Аутофагия — это врожденный путь, используемый для деградации клеточных компонентов (Kobayashi, 2015). В недавних исследованиях ученые признают значимость аутофагии как потенциального антиапоптотического ответа на лечение рака, так и потенциального механизма избавления от нежелательных белков слияния, таких как AML1-ETO. В исследовании 2013 года ученые продемонстрировали, что деградация онкобелка слияния AML1-ETO не опосредована аутофагией с помощью ряда испытаний дозировки лекарств, проверяющих уровни экспрессии белка AML1-ETO. Клеточная линия острого миелоидного лейкоза Kasumi-1 была выбрана для эксперимента из-за ее положительных характеристик AML1-ETO. Эти клетки обрабатывали возрастающими концентрациями каждого ингибитора гистондеацетилазы — вальпроевой кислоты (VPA) (эпилептический и биполярный препарат) или вориностата (препарат для лечения кожной Т-клеточной лимфомы), которые, как известно, вызывают аутофагию, связанную с потерей белка слияния. Два ингибитора были добавлены к клеточной линии в дозах 0, 0,38 мкМ, 0,74 мкМ и 1,5 мкМ. Затем клеточные лизаты были обработаны ингибиторами аутофагии Baf или CQ или контролем. При иммуноблоттинге не наблюдалось снижения AML1-ETO при различных концентрациях VPA или вориностата. Результаты показывают, что деградация AML1-ETO не опосредована аутофагией, но наблюдается способствующая выживанию аутофагия в лейкозных клетках (Torgersen et al., 2013). Таким образом, ингибирование аутофагии было бы жизнеспособным методом лечения острого миелоидного лейкоза подтипа M2.

Первый красный флаг, указывающий на острый миелобластный лейкоз M2 с созреванием, — это перекошенное соотношение лейкоцитов и эритроцитов. Лейкоз изначально диагностируется по мазку периферической крови, процедуре, используемой для проверки количества клеток и формы клеток. Затем проводится аспирация костного мозга и биопсия для сбора и просмотра кости, костного мозга и крови под микроскопом. Цитогенетические анализы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), помогут оценить структуру и функцию хромосом клетки.

Критерии отнесения случая острого миелоидного лейкоза к подтипу М2 следующие: 20%+ неэритроидных клеток в периферической крови или костном мозге являются миелобластами; моноцитарные предшественники составляют <20% в костном мозге, а гранулоциты составляют 10%+ клеток (Михова, 2013).

Как правило, острый миелоидный лейкоз лечится с помощью химиотерапии, состоящей из фазы индукции и фазы консолидации (Dohner et al., 2009). Пациенты также могут рассмотреть трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток как второй способ борьбы с раком. Самые новые исследования проводятся в области ингибиторов тирозинкиназы; однако исследования лечения острого миелоидного лейкоза M2 включают молекулы, которые ингибируют онкобелок слияния AML1-ETO. Поэтому с точки зрения острого миелоидного лейкоза подтипа M2 наиболее заметной мишенью является аномальный белок слияния AML1-ETO. Аналогично, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) сопоставим с острым миелоидным лейкозом M2, поскольку он также образует онкобелок слияния – BCR-Abl. Разработанный ингибитор тирозинкиназы, иматиниб мезилат, оказал огромное влияние на остановку прогрессирования рака у большинства пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. BCR-Abl постоянно активен из-за транслокации хромосом; поэтому он чрезмерно фосфорилирует тирозинкиназу. Мезилат иматиниба блокирует активность BCR-Abl, блокируя активный домен киназы (Fava et al., 2011).

Целастрол — это соединение, извлеченное из Tripterygium wilfordii, обладающее противораковыми свойствами. Было обнаружено, что он подавляет пролиферацию клеток посредством снижения регуляции онкопротеина слияния AML1-ETO. Целастрол подавляет онкопротеин слияния, вызывая митохондриальную нестабильность и инициируя активность каспазы. Уменьшение AML1-ETO также приводит к снижению уровней киназ C-KIT, Akt/PKB, STAT3 и Erk1/2 — все из которых участвуют в передаче сигналов клетками и транскрипции генов. ^[3]

Ингибиторы гистондеацетилазы, такие как вальпроевая кислота (VPA), вориностат и полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), эффективны в борьбе с острым миелоидным лейкозом с помощью белка слияния AML1-ETO. Известно, что ингибиторы HDAC вызывают апоптоз посредством накопления повреждений ДНК, ингибирования репарации ДНК и активации каспаз. Эти ингибиторы особенно чувствительны к белкам слияния. Доказано, что вориностат вызывает большее накопление повреждений ДНК в клетках, экспрессирующих белок слияния, и напрямую коррелирует с уменьшением ферментов репарации ДНК (Garcia et al., 2008). Ромидепсин, препарат, находящийся на второй фазе клинических испытаний, продемонстрировал более высокую эффективность у пациентов с лейкозом слияния белка AML1-ETO (Odenike et al., 2008). Хотя многочисленные клинические исследования доказали, что ингибиторы HDAC оказывают многообещающий эффект при остром миелоидном лейкозе подтипа М2, они не были одобрены в качестве официального метода лечения.

При остром миелоидном лейкозе t(6;9) потенциальными мишенями для лечения являются FLT3-ITD и белок DEK-NUP214. Сорафениб — ингибитор киназы, используемый для лечения рака почек и печени. Ингибитор киназы блокирует серин-треониновую киназу RAF-1, а также FLT-ITD (Kindler, 2010). Препарат доказал свою эффективность в снижении сверхэкспрессии FLT3-ITD (Metzelder et al., 2009). У пациентов с DEK-NUP214 было обнаружено, что онкопротеин слияния вызывал повышение регуляции mTORC1 (Sanden et al., 2013). Таким образом, ингибитор mTORC может быть потенциальным средством лечения.

• Американское онкологическое общество (ACS) (2016). Факты и цифры о раке.
• Andrieu V, Radford-Weiss I, Troussard X, Chane C, Valensi F, Guesnu M и др. (1996). «Молекулярное обнаружение t(8;21)/AML1-ETO при ОМЛ M1/M2: корреляция с цитогенетикой, морфологией и иммунофенотипом». British Journal of Haematology . 92 (4): 855– 865. doi :10.1046/j.1365-2141.1996.415954.x. PMID  8616078. S2CID  40227895.
• Беннетт, Дж. Х. (1852). Лейкоцитемия или белые клетки крови, стр. 7–82. Эдинбург.
• Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, Sultan C (1976). «Предложения по классификации острых лейкемий. Франко-американо-британская (FAB) кооперативная группа». Br J Haematol . 33 (4): 451– 8. doi :10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x. PMID  188440. S2CID  9985915.
• Chi Y, Lindgren V, Quigley S, Gaitonde S (2008). «Острый миелоидный лейкоз с t(6;9)(p23;q34) и базофилией костного мозга: обзор». Arch Pathol Lab Med . 132 (11): 1835– 7. doi :10.5858/132.11.1835. PMID  18976025.
• Каллен П. (1811). «Случай острого спленита, при котором сыворотка крови, взятой из руки, имела вид молока». Эдинбургский медицинский журнал : 169–171 .
• Dohner H, Estey E, Amadori S, Appelbaum F, Buchner T, Burnett A и др. (2009). «Диагностика и лечение острого миелоидного лейкоза у взрослых: рекомендации международной экспертной группы от имени European LeukemiaNet». Blood . 115 (3): 453– 474. doi : 10.1182/blood-2009-07-235358 . PMID  19880497. S2CID  1088077.
• Элагиб К, Гольдфарб А (2006). «Онкогенные пути AML1-ETO при остром миелоидном лейкозе: многогранная манипуляция созреванием костного мозга». Cancer Lett . 251 (2): 179– 186. doi :10.1016/j.canlet.2006.10.010. PMC  1931834. PMID  17125917 .
• Faderl S, Kantarjian HM, Estey E, Manshouri T, Chan CY, Rahman Elsaied A и др. (2000). «Прогностическое значение делеции локуса p16(INK4a)/p14(ARF) и экспрессии белка MDM-2 при остром миелоидном лейкозе у взрослых». Cancer . 89 (9): 1976– 1982. doi :10.1002/1097-0142(20001101)89:9<1976::aid-cncr14>3.3.co;2-e. PMID  11064355.
• Falini B, Tiacci E, Martelli MP, Ascani S, Pileri SA (2010). «Новая классификация острого миелоидного лейкоза и новообразований, связанных с предшественниками: изменения и нерешенные вопросы». Discov Med . 10 (53): 281–92 . PMID  21034669.
• Гамбакорти-Пассерини К, Антолини Л, Махон FX, Гийо Ф, Дейнингер М, Фава С, Наглер А, Делла Каса СМ, ​​Морра Е, Абруццезе Е, Д'Эмилио А, Стагно Ф, Кутре П, Уртадо-Монрой Р, Сантини В., Мартино Б., Пане Ф., Пиччин А., Хиральдо П., Ассулин С., Дуросинми М.А., Лексма О, Польяни Э.М., Путтини М., Джанг Э., Райфферс Дж., Вальсекки М.Г., Ким Д.В. (2011). «Многоцентровая независимая оценка результатов лечения пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших иматиниб». Журнал Национального института рака . 103 (7): 553–561 . doi : 10.1093/jnci/djr060 . PMID  21422402.
• Garcia-Manero G, Yang H, Bueso-Ramos C, Ferrajoli A, Cortes J, Wierda WG и др. (2008). «Исследование фазы 1 ингибитора гистондеацетилазы вориностата (субероиланилид гидроксамовой кислоты [SAHA]) у пациентов с запущенными лейкозами и миелодиспластическими синдромами». Blood . 111 (3): 1060– 6. doi : 10.1182/blood-2007-06-098061 . PMID  17962510. S2CID  15029739.
• Джиллиланд Д., Гриффин Дж. (2000). «Роль FLT3 в гемопоэзе и лейкемии». Кровь . 100 (5): 1532– 42. doi : 10.1182/blood-2002-02-0492 . PMID  12176867. S2CID  2362311.
• Francais Groupe, de Cytogenetique Hematoplogique (1990). «Острый миелогенный лейкоз с транслокацией 8;21: отчет о 148 случаях из Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique». Cancer Genetics and Cytogenetics . 44 (2): 169– 179. doi :10.1016/0165-4608(90)90043-A. PMID  2297675.
• Huret, J. t(6;9)(p23;q34). (2005). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol.
• Kindler T, Lipka DB, Fischer T (2010). «FLT3 как терапевтическая цель при ОМЛ: все еще сложная задача после всех этих лет». Blood . 116 (24): 5089– 5102. doi : 10.1182/blood-2010-04-261867 . PMID  20705759. S2CID  18080783.
• Кобаяши С. (2015). «Выбирайте деликатно и повторно используйте адекватно: недавно обнаруженный процесс аутофагии». Biological & Pharmaceutical Bulletin . 38 (8): 1098– 103. doi : 10.1248/bpb.b15-00096 . PMID  26235572.
• Колева Р.И., Фикарро С.Б., Радомска Х.С., Карраско-Альфонсо М.Дж., Альберта Дж.А., Уэббер Дж.Т., Лаки С.Дж., Маркуччи Г., Тенен Д.Г., Марто Дж.А. (2012). «C/EBPa и DEF координально регулируют миелоидную дифференцировку». Кровь . 119 (21): 4878– 88. doi :10.1182/blood-2011-10-383083. ПМЦ  3367892 . ПМИД  22474248.
• Köser J, Maco B, Aebi U, Fahrenkrog B (2011). «Комплекс ядерных пор оживает: новое понимание его динамики и участия в различных клеточных процессах». Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии (2). doi : 10.4267/2042/38203 .
• Коттаридис П (2001). «Наличие внутренней тандемной дупликации FLT3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) добавляет важную прогностическую информацию о цитогенетической группе риска и ответе на первый цикл химиотерапии: анализ 854 пациентов из исследований ОМЛ 10 и 12 Медицинского исследовательского совета Соединенного Королевства» (PDF) . Кровь . 98 (6): 1752– 1759. doi :10.1182/blood.v98.6.1752. PMID  11535508.
• Levy JM, Thorburn A (2011). «Нацеливание на аутофагию во время терапии рака для улучшения клинических результатов». Pharmacol Ther . 131 (1): 130– 141. doi :10.1016/j.pharmthera.2011.03.009. PMC  3539744. PMID  21440002 .
• Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A и др. (2009). «Сострадательное использование сорафениба при FLT3-ITD-положительном остром миелоидном лейкозе: устойчивая регрессия до и после аллогенной трансплантации стволовых клеток». Blood . 113 (26): 6567– 6571. doi : 10.1182/blood-2009-03-208298 . PMID  19389879. S2CID  206878993.
• Михова, Д. (2013). Лейкемия - Острая - Острая миелоидная лейкемия с созреванием (FAB AML M2). Pathologyoutlines.com. Получено 5 мая 2016 г. с http://www.pathologyoutlines.com/topic/leukemiaM2.html
• Miyoshi H.; et al. (1991). "точки разрыва t(8;21) на хромосоме 21 при остром миелоидном лейкозе сгруппированы в ограниченной области одного гена, AML1". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (23): 10431– 10434. Bibcode :1991PNAS...8810431M. doi : 10.1073/pnas.88.23.10431 . PMC  52942 . PMID  1720541.
• O'Donnell M, Abboud C, Altman J, Appelbaum F, Arber D, Attar E и др. (2012). «Острый миелоидный лейкоз». Журнал Национальной комплексной онкологической сети . 10 (8): 984–1021 . doi : 10.6004/jnccn.2012.0103 . PMID  22878824.
• Odenike OM, Alkan S, Sher D, Godwin JE, Huo D, Brandt SJ, et al. (2008). "Ингибитор гистондеацетилазы ромидепсин имеет дифференциальную активность при остром миелоидном лейкозе, связанном с основным фактором связывания". Clinical Cancer Research . 14 (21): 7095– 101. doi :10.1158/1078-0432.ccr-08-1007. PMC  4498482 . PMID  18981008.
• Sandén C, Ageberg M, Petersson J, Lennartsson A, Gullberg U (2013). «Принудительная экспрессия белка слияния DEK-NUP214 способствует пролиферации, зависящей от повышения регуляции mTOR». BMC Cancer . 13 (1): 440. doi : 10.1186/1471-2407-13-440 . PMC  3849736 . PMID  24073922.
• Schwartz S, Jiji R, Kerman S, Meekins J, Cohen MM (1983). «Транслокация (6;9)(p23; q34) при остром нелимфоцитарном лейкозе». Cancer Genet Cytogenet . 10 (2): 133– 138. doi :10.1016/0165-4608(83)90116-4. PMID  6616433.
• Song G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». J Cell Mol Med . 9 (1): 59– 71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC  6741304. PMID  15784165 .
• Torgersen M, Engedal N, Boe S, Hokland P, Simonsen A (2013). «Нацеливание на аутофагию усиливает апоптотический эффект ингибиторов гистондеацетилазы в клетках ОМЛ t(8;21)». Blood . 122 (14): 2467– 2476. doi : 10.1182/blood-2013-05-500629 . PMID  23970379. S2CID  25009615.
• Вельпо А (1827 г.). «Sur la resorptiendu pus et sur l'alteration du sang dans les malades». Ревю Медицина . 2 : 216–218 .
• Вирхов Р. (1845). «Вайсес Блют». Новости Фрорипа . 36 : 151–156 .
• Вебер Дж., Тейлор Л., Руссель М., Шерр К., Бар-Саги Д. (1999). «Ядрышковый Arf секвестрирует Mdm2 и активирует p53». Nature Cell Biology . 1 (1): 20– 26. doi :10.1038/8991. PMID  10559859. S2CID  25132981.
• Вайнберг, Р. (2014). Биология рака (2-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science.
• Yu X, Ruan X, Zhang J, Zhao Q (2016). "Целастрол индуцирует апоптоз клеток и подавляет экспрессию онкопротеина AML1-ETO/C-KIT при лейкемии t(8;21)". Molecules . 21 (5): 574. doi : 10.3390/molecules21050574 . PMC  6274014 . PMID  27144550.