Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы
Медицинское состояние
Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы
Другие имена3MCC дефицит, 3-метилкротонилглицинурия, MCC дефицит, MCCD
Скелетная формула метилкротонил кофермента А
СпециальностьМедицинская генетика

Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, также известный как 3-метилкротонилглицинурия, является врожденным нарушением метаболизма лейцина и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [1] Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы вызывается мутациями в гене MCCC1 , ранее известном как MMCA, или гене MCCC2 , ранее известном как MCCB. MCCC1 кодирует a- субъединицы 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы [ 2] , тогда как MCCC2 кодирует b- субъединицы . [3] Клинические проявления дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы различаются даже у членов одной семьи. [4]

Проявления дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы варьируются от бессимптомных [5] до неонатального начала с выраженными неврологическими симптомами [6] и даже смертельными случаями. [7] Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы диагностируется по повышению уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина в моче. 3-гидроксиизовалерилкарнитин часто обнаруживается как в моче, так и в крови.

Диагноз дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы подтверждается снижением активности фермента в фибробластах или лейкоцитах . [8] Хотя не было доказано, что какие-либо варианты лечения помогают контролировать дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы [9], предлагаемые методы лечения включают добавки L-карнитина , [10] введение глицина , [11] добавки биотина [4] и ограничение лейцина в рационе . [12] Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы является наиболее распространенной органической ацидурией, выявляемой в ходе программ скрининга новорожденных в Австралии , [13] Северной Америке , [14] и Европе . [15]

Признаки и симптомы

У детей с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы обычно наблюдается нормальное развитие до возраста от 6 месяцев до 3 лет, когда у пациентов возникает острый эпизод. Эти острые эпизоды обычно вызваны повышенной белковой нагрузкой [16] или интеркуррентными инфекциями . [7] Во время метаболического кризиса отмечаются умеренная гипераммониемия , [7] гипогликемия и метаболический ацидоз . [17] Существует широкий спектр клинических проявлений, начиная от кардиомиопатии , задержки развития , [4] лейкодистрофии , некротизирующей энцефалопатии , дыхательной недостаточности , гипотонии , [6] церебрального паралича и задержки развития . [17] Дефицит карнитина обнаруживается примерно в 50% случаев. [18]

Более 90% из тех, у кого диагностирован дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы с помощью скрининга новорожденных, остаются бессимптомными. Медицинские отклонения, которые присутствуют у немногих, у кого проявляются симптомы, не всегда четко связаны с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы. [5] Проявления дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы различаются даже среди членов семьи, которые имеют общую среду и генетику. [4]

Генетика

Гены MCCC1 и MCCC2 создают белковые субъединицы, которые объединяются для формирования фермента, называемого 3 -метилкротонил-КоА-карбоксилазой . Этот фермент играет важную роль в расщеплении белков из рациона. В частности, фермент отвечает за четвертый этап переработки лейцина. Если мутация в гене MCCC1 или MCCC2 снижает или устраняет активность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, организм не может правильно перерабатывать лейцин. В результате токсичные побочные продукты переработки лейцина накапливаются до вредных уровней, повреждая мозг и нервную систему . Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [19]

Диагноз

Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы диагностируется путем обнаружения органических кислот в моче с помощью газовой хроматографии или масс-спектрометрии и анализа крови методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии . [20] Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы характеризуется повышенными уровнями 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина в моче. Профиль ацилкарнитинов показывает повышенные концентрации 3-гидроксиизовалерилкарнитина, а также повышенное соотношение 3-гидроксиизовалерилкарнитина к пропионилкарнитину. [3]

Поскольку генотип не является предиктором фенотипа , [5] ДНК-тестирование не является необходимым. Однако ДНК-анализ может помочь подтвердить дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, когда диагноз неясен. [9]

Уровень 3-гидроксиизовалерилкарнитина также повышается при других нарушениях обмена веществ, таких как дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы , дефицит биотинидазы , множественный дефицит карбоксилазы , дефицит митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы и малоновая ацидурия . Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы дифференцируется по отсутствию других метаболитов в моче и путем измерения активности 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы , биотинидазы и других биотин- зависимых карбоксилаз . [12]

Скрининг

Это одно из 29 состояний, в настоящее время рекомендуемых Американским колледжем медицинской генетики для скрининга новорожденных . [ 21]

Уход

Симптомы можно уменьшить, избегая лейцина , аминокислоты. Лейцин является компонентом большинства богатых белком продуктов; поэтому рекомендуется диета с низким содержанием белка. Некоторые отдельные случаи этого расстройства реагировали на дополнительный биотин ; [22] это не совсем удивительно, учитывая, что другие генетические расстройства, связанные с биотином (такие как дефицит биотинидазы и дефицит синтетазы голокарбоксилазы ), можно лечить исключительно биотином. У людей с этими множественными нарушениями карбоксилазы та же проблема с катаболизмом лейцина, что и у людей с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы. [23]

Смотрите также

Ссылки

В статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США, являющийся общественным достоянием.

  1. ^ Tuba Eminoglu, F.; Ozcelik, Aysima A.; Okur, Ilyas; Tumer, Leyla; Biberoglu, Gursel; Demir, Ercan; Hasanoglu, Alev; Baumgartner, Matthias R. (23 января 2009 г.). "3-Methylcrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency: Phenotypic Variability in a Family". Journal of Child Neurology . 24 (4). SAGE Publications: 478– 481. doi :10.1177/0883073808324536. ISSN  0883-0738. PMID  19339287. S2CID  5718225 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  2. ^ Баумгартнер, Маттиас Р.; Альмашану, Шломо; Суормала, Тертту; Оби, Кассандра; Коул, Роберт Н.; Пакман, Сеймур; Баумгартнер, Э. Регула; Валле, Дэвид (15 февраля 2001 г.). «Молекулярная основа дефицита человеческой 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Журнал клинических исследований . 107 (4). Американское общество клинических исследований: 495–504 . doi : 10.1172/jci11948 . ISSN  0021-9738. PMC 199271. PMID  11181649 . 
  3. ^ ab Holzinger, A. (1 июня 2001 г.). «Клонирование генов MCCA и MCCB человека и мутации в них раскрывают молекулярную причину дефицита 3-метилкротонил-КоА: карбоксилаза». Human Molecular Genetics . 10 (12). Oxford University Press (OUP): 1299– 1306. doi :10.1093/hmg/10.12.1299. ISSN  1460-2083. PMID  11406611 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  4. ^ abcd Visser, Gepke; Suormala, Terttu; Smit, G. Peter A.; Reijngoud, Dirk-Jan; Bink-Boelkens, Margreet Th. E.; Niezen-Koning, Klary E.; Baumgartner, E. Regula (20 ноября 2000 г.). "Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы у младенца с кардиомиопатией, у ее брата с задержкой развития и у их бессимптомного отца". European Journal of Pediatrics . 159 (12). Springer Science and Business Media LLC: 901– 904. doi :10.1007/pl00008366. ISSN  0340-6199. PMID  11131348. S2CID  22543465 . Получено 27 ноября 2023 г.
  5. ^ abc Stadler, Соня С.; Поланец, Роман; Майер, Эстер М.; Хайденрайх, Сильвия К.; Нидерер, Биргит; Майерхофер, Питер У.; Лаглер, Флориан; Кох, Ханс-Георг; Сантер, Рене; Флетчер, Дженис М.; Раньери, Энцо; Дас, Аниб М.; Шпикеркоттер, Юте; Шваб, Карл О.; Пётч, Симона; Марквардт, Ирис; Хеннерманн, Юлия Б.; Кнерр, Ина; Мерцимек-Махмутоглу, Саадет; Кольшмидт, Николай; Либл, Бернхард; Фингерхат, Ральф; Ольгемёллер, Бернхард; Мунтау, Аня К.; Рошер, Адельберт А.; Рёшингер, Вульф (2006). «Скрининг новорожденных на дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: популяционная гетерогенность мутаций MCCA и MCCB и влияние на оценку риска». Human Mutation . 27 (8). Hindawi Limited: 748– 759. doi :10.1002/humu.20349. ISSN  1059- 7794. S2CID  13486173. Получено 27 ноября 2023 г.
  6. ^ ab Baykal, T.; Gokcay, G. Huner; Ince, Z.; Dantas, MF; Fowler, B.; Baumgartner, MR; Demir, F.; Can, G.; Demirkol, M. (2005). «Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы в родственных связях: некротизирующая энцефалопатия с ранним началом и летальным исходом». Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (2). Wiley: 229– 233. doi :10.1007/s10545-005-4559-8. ISSN  0141-8955. PMID  15877210. S2CID  23446678 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  7. ^ abc Bannwart, C.; Wermuth, B.; Baumgartner, R.; Suormala, T.; Wiesmann, UN (21 апреля 1992 г.). «Изолированный биотин-резистентный дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, проявляющийся как клинически тяжелая форма у новорожденного с летальным исходом». Journal of Inherited Metabolic Disease . 15 (6). Wiley: 863– 868. doi :10.1007/bf01800223. ISSN  0141-8955. PMID  1293382. S2CID  10399688 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  8. ^ Röschinger, Wulf; Millington, David S.; Gage, Douglas A.; Huang, Zhi-H.; Iwamoto, Takeo; Yano, Shoji; Packman, Seymour; Johnston, Kay; Berry, Susan A.; Sweetman, Lawrence (1995). "3-Гидроксиизовалерилкарнитин у пациентов с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы". Clinica Chimica Acta . 240 (1). Elsevier BV: 35– 51. doi : 10.1016/0009-8981(95)06126-2. ISSN  0009-8981. PMID  8582058. Получено 27 ноября 2023 г.
  9. ^ ab Arnold, Georgianne L.; Koeberl, Dwight D.; Matern, Dietrich; Barshop, Bruce; Braverman, Nancy; Burton, Barbara; Cederbaum, Stephen; Fiegenbaum, Annette; Garganta, Cheryl; Gibson, James (2008). "A Delphi-based consensus clinical practice protocol for the diagnostic and management of 3-methylcrotonyl CoA carboxylase lack". Molecular Genetics and Metabolism . 93 (4). Elsevier BV: 363– 370. doi :10.1016/j.ymgme.2007.11.002. ISSN  1096-7192 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  10. ^ Фрайс, Мелисса Х.; Ринальдо, Пьеро; Шмидт-Зоммерфельд, Эберхард; Юрецки, Елена; Пакман, Сеймур (1996). «Изовалериановая ацидемия: ответ на нагрузку лейцином после трех недель приема добавок с глицином, L-карнитином и комбинированной терапии глицином-карнитином». Журнал педиатрии . 129 (3). Elsevier BV: 449– 452. doi :10.1016/s0022-3476(96)70081-1. ISSN  0022-3476. PMID  8804338. Получено 27 ноября 2023 г.
  11. ^ Ратледж, С.Л.; Берри, Г.Т.; Стэнли, Калифорния; ван Хоув, Дж.Л.К.; Миллингтон, Д. (30 марта 1994 г.). «Терапия глицином и L-карнитином при дефиците 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 18 (3). Wiley: 299– 305. doi : 10.1007/bf00710419. ISSN  0141-8955. PMID  7474896. S2CID  12833877. Получено 27 ноября 2023 г.
  12. ^ ab Koeberl, DD; Millington, DS; Smith, WE; Weavil, SD; Muenzer, J.; McCandless, SE; Kishnani, PS; McDonald, MT; Chaing, S.; Boney, A.; Moore, E.; Frazier, DM (2003). «Оценка дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, обнаруженного с помощью тандемной масс-спектрометрии новорожденных». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 26 (1). Wiley: 25– 35. doi :10.1023/a:1024015227863. ISSN  0141-8955. PMID  12872837. S2CID  32511885 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  13. ^ Вилкен, Бриджит; Вили, Вероника; Хаммонд, Джудит; Карпентер, Кевин (5 июня 2003 г.). «Скрининг новорожденных на врожденные ошибки метаболизма с помощью тандемной масс-спектрометрии». New England Journal of Medicine . 348 (23). Massachusetts Medical Society: 2304–2312 . doi : 10.1056/nejmoa025225 . ISSN  0028-4793. PMID  12788994.
  14. ^ Naylor, Edwin W.; Chace, Donald H. (1999). «Автоматизированная тандемная масс-спектрометрия для массового скрининга новорожденных на предмет нарушений метаболизма жирных кислот, органических кислот и аминокислот». Журнал детской неврологии . 14 (1_suppl). SAGE Publications: S4 – S8 . doi : 10.1177/0883073899014001021. ISSN  0883-0738. PMID  10593560. S2CID  13459497. Получено 27 ноября 2023 г.
  15. ^ Шульце, Андреас; Линднер, Мартин; Кольмюллер, Дирк; Ольгемюллер, Катарина; Маятепек, Эртан; Хоффманн, Георг Ф. (1 июня 2003 г.). «Расширенный скрининг новорожденных на врожденные ошибки метаболизма с помощью электрораспылительной ионизации и тандемной масс-спектрометрии: результаты, исходы и последствия». Педиатрия . 111 (6). Американская академия педиатрии (AAP): 1399– 1406. doi :10.1542/peds.111.6.1399. ISSN  0031-4005. PMID  12777559 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  16. ^ Beemer, FA; Bartlett, K.; Duran, M.; Ghneim, HK; Wadman, SK; Bruinvis, L.; Ketting, D. (1982). «Изолированный дефицит биотин-резистентной 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы у двух сибсов». European Journal of Pediatrics . 138 (4). Springer Science and Business Media LLC: 351– 354. doi :10.1007/bf00442517. ISSN  0340-6199. PMID  7128647. S2CID  7949570 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  17. ^ ab Oude Luttikhuis, HGM; Touati, G.; Rabier, D.; Williams, M.; Jakobs, C.; Saudubray, JM (2005). «Тяжелая гипогликемия при изолированном дефиците 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы; редкое тяжелое клиническое проявление». Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (6). Wiley: 1136– 1138. doi :10.1007/s10545-005-4545-1. ISSN  0141-8955. PMID  16435207. S2CID  21416887 . Получено 27 ноября 2023 г. .
  18. ^ Форсайт, РэйЛинн; Вокли, Кэтрин Уолш; Эдик, Мэтью Дж.; Кэмерон, Синтия А.; Хайнер, Салли Дж.; Берри, Сьюзан А.; Вокли, Джерри; Арнольд, Джорджиан Л. (2016). «Исходы случаев с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (3-MCC) — Отчет из Системы информации о врожденных ошибках метаболизма». Молекулярная генетика и метаболизм . 118 (1). Elsevier BV: 15– 20. doi :10.1016/j.ymgme.2016.02.002. ISSN  1096-7192. PMC 5540133. PMID 27033733  . 
  19. ^ "Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: MedlinePlus Genetics". MedlinePlus . 1 октября 2008 г. . Получено 27 ноября 2023 г. .
  20. ^ Фонсека, Хелена; Азеведо, Луиза; Серрано, Катарина; Соуза, Кармен; Маркао, Ана; Виларинью, Лаура (2016). «Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: мутационный спектр, полученный в результате комплексного скрининга новорожденных». Джин . 594 (2). Elsevier BV: 203–210 . doi :10.1016/j.gene.2016.09.003. ISSN  0378-1119. ПМИД  27601257 . Проверено 27 ноября 2023 г.
  21. ^ "ACT Sheets and Algorithms". acmg.net . Архивировано из оригинала 2019-03-27 . Получено 2019-03-27 .
  22. ^ Баумгартнер, Маттиас Р.; Дантас, М. Фернанда; Суормала, Тертту; Альмашану, Шломо; Джунта, Сесилия; Фрибель, Долорес; Гебхардт, Борис; Фаулер, Брайан; Хоффманн, Георг Ф.; Баумгартнер, Э. Регула; Валле, Дэвид (2004). «Изолированный дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: доказательства аллель-специфического доминантного отрицательного эффекта и восприимчивости к биотиновой терапии». Американский журнал генетики человека . 75 (5): 790– 800. doi :10.1086/425181. PMC 1182108. PMID  15359379 . 
  23. ^ Томсен, Якуп Андреас; Лунд, Аллан Мелдгаард; Олесен, Джесс Хав; Мор, Магни; Расмуссен, Январь (2014). «Полезны ли добавки l-карнитина при дефиците 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы?». Отчеты JIMD . Том. 21. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр.  79–88 . doi : 10.1007/8904_2014_393. ISBN 978-3-662-47171-5. ISSN  2192-8304. PMC  4470948 . PMID  25732994.

Дальнейшее чтение

  • Родригес, Хосе М.; Руис-Сала, Педро; Угарте, Магдалена; Пеньяльва, Мигель А. (2004). «Грибковая метаболическая модель дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Журнал биологической химии . 279 (6). Elsevier BV: 4578–4587 . doi : 10.1074/jbc.m310055200 . hdl : 10261/162640 . ISSN  0021-9258. ПМИД  14612443 . Проверено 27 ноября 2023 г.
  • Baumgartner, MR (2005). «Молекулярный механизм доминирующей экспрессии при дефиците 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (3). Wiley: 301– 309. doi :10.1007/s10545-005-7054-3. ISSN  0141-8955. PMID  15868465. S2CID  588227. Получено 27 ноября 2023 г.
  • Dantas, Maria Fernanda; Suormala, Terttu; Randolph, Ann; Coelho, David; Fowler, Brian; Valle, David; Baumgartner, Matthias R. (2005). "Дефицит 3-метилкротонил-CoA-карбоксилазы: анализ мутаций у 28 пробандов, 9 с симптомами и 19, выявленных с помощью скрининга новорожденных". Human Mutation . 26 (2). Hindawi Limited: 164. doi : 10.1002/humu.9352 . ISSN  1059-7794. PMID  16010683.
  • Ли, Сын Ын; Ан, Хи Джэ; Ли, Чонхо; Ли, Дон Хван (2015). «Клинические данные и генетический анализ дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Журнал Корейского общества наследственных метаболических заболеваний . 15 (1). Корейское общество наследственных метаболических заболеваний: 1– 8. ISSN  2287-4712 . Получено 28 ноября 2023 г.
  • Рипс, Джонатан; Альмашану, Шломо; Мандель, Ханна; Йозефсберг, Саги; Лерман-Саги, Талли; Зере, Айелет; Подех, Бен; Аникстер, Яир; Шааг, Авраам; Людер, Энтони; Старец Хахам, Орна; Шпигель, Ронен (13 ноября 2015 г.). «Первичный и материнский дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: выводы из израильской программы скрининга новорожденных». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 39 (2). Wiley: 211– 217. doi :10.1007/s10545-015-9899-4. ISSN  0141-8955. PMID  26566957. S2CID  20740623 . Получено 28 ноября 2023 г.
  • Zandberg, L.; van Dyk, HC; van der Westhuizen, FH; van Dijk, AA (2016). «Транскриптом фибробластов кожи человека с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы выявляет лежащую в основе митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс». The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 78 . Elsevier BV: 116– 129. doi :10.1016/j.biocel.2016.07.010. ISSN  1357-2725. PMID  27417235 . Получено 28 ноября 2023 г. .
  • Newbornscreening.info
  • Администрация ресурсов и услуг здравоохранения
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=3-Метилкротонил-КоА_карбоксилазная_дефицит&oldid=1256562861"