Рецептор витамина А

Рецептор витамина А , стимулируемый ретиноевой кислотой 6 или белком STRA6, был первоначально обнаружен как трансмембранный рецептор клеточной поверхности для белка, связывающего ретинол . ^{[1] [2] [3]} STRA6 уникален, поскольку он функционирует как мембранный транспортер и рецептор клеточной поверхности , в частности, как рецептор цитокинов . Фактически, STRA6 может быть первым из совершенно нового класса белков, которые могут быть известны как «транспортеры сигналов цитокинов». ^[4] STRA6 в первую очередь известен как рецептор белка, связывающего ретинол , и за его значимость в транспортировке ретинола к определенным участкам, таким как глаз (витамин А). ^[5] Он делает это посредством удаления ретинола (ROH) из голоретинолсвязывающего белка (RBP) и транспортирует его в клетку для метаболизма в ретиноиды ^[6] и/или сохранения в виде ретинилэстер. ^[7] Как рецептор, после связывания holo-RBP, STRA6 активирует путь JAK/STAT , что приводит к активации фактора транскрипции STAT5 . Эти две функции — транспортер ретинола и рецептор цитокинов — хотя и используют разные пути, являются процессами, которые зависят друг от друга. ^[8]

На первом этапе белок, связывающий голоретинол (холо-RBP; просто означает RBP, связанный с ретинолом, т. е. комплекс RBP-ROH), связывается с внеклеточной частью STRA6. Это облегчает высвобождение ретинола через транспортер. Затем ROH переносится в клеточный белок, связывающий ретинол 1 (CRBP1), внутриклеточный акцептор ретинола, который прикрепляется к петле связывания CRBP (или CBL) на STRA6. Этот транспорт ROH, в свою очередь, активирует JAK2 , тем самым фосфорилируя STRA6 по остатку Y643 (тирозин). ^[8] Это фосфорилирование обеспечивает дальнейшее распространение CBL в клетку. Holo-CRBP-I покидает CBL и заменяется на apo-CRBP-I (несвязанный). Holo-CRBP-I продолжит движение в эндоплазматический ретикулум (ER), где связана лецитин-ретинолацилтрансфераза (LRAT). ROH высвобождается в LRAT, который преобразует ретинол в ретинилэстеры. ^[7] После высвобождения голо-CRBP-I из межклеточного STRA6, STAT5 привлекается к фосфорилированному STRA6 региону Y643, где он затем фосфорилируется JAK2. Это фосфорилирование активирует STAT5, который затем направляется в ядро, чтобы вызвать экспрессию целевых генов, включая супрессор цитокиновой сигнализации 3 ( SOCS3 ), сильный ингибитор инсулиновой сигнализации. ^[7]

Исследования показали, что сверхэкспрессия CRBP-I увеличивает способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать STRA6 и, позднее, JAK2 и STAT5. С другой стороны, подавление CRBP-I привело к снижению способности комплекса RBP-ROH фосфорилировать STRA6 и сигнальные компоненты. Аналогично, снижение экспрессии LRAT также снизило способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать JAK2 и STAT5. ^[8] Следовательно, как CRBP-I, так и LRAT необходимы для каскада сигнализации STRA6 при связывании и транспорте ретинола. JAK2 также, наоборот, отвечает за активацию STRA6, после чего apo-CRBP-I привлекается к межклеточному CBL STRA6, и витамин А может переноситься рецептором к CRBP-I. ^[8] Таким образом, как сигнализация STRA6, так и транспорт витамина А STRA6 зависят друг от друга. Поглощение ретинола необходимо для передачи сигнала STRA6, а активация STRA6 посредством JAK2 необходима для поглощения ретинола.

STRA6 можно обнаружить в высоких концентрациях в различных тканях, включая: сосудистое сплетение, микрососуды мозга, тезис, селезенку, почки, глаза, плаценту и женский репродуктивный тракт. Однако, как ни странно, он не обнаружен в тканях печени, где в основном хранится витамин А (ретинол). ^{[9] [10]} Из-за своей важности в транспорте витамина А мутации STRA6 чаще всего связаны с проблемами со зрением, такими как уменьшение толщины сетчатки и укорочение внутренних и внешних сегментов палочковых фоторецепторов. Поэтому, как и следовало ожидать, мутации STRA6 приводят к ряду различных аномалий зрения, таких как микрофтальмия , анофтальмия и колобома . ^{[10] [11]}

Однако STRA6, очевидно, жизненно важен не только для развития глаз, поскольку он экспрессируется во многих различных тканях, подробно описанных выше. Другие расстройства, возникающие в результате мутаций STRA6, включают легочную дисгенезию, сердечные пороки развития и умственную отсталость. Фактически, исследования показали, что гомозиготные мутации в гене STRA6 человека могут привести к синдрому Мэтью-Вуда, который представляет собой комбинацию всех упомянутых расстройств. В этом отношении мутации STRA6 могут быть особенно фатальными на эмбриональной стадии. ^{[9] [10]}

STRA6 также ассоциируется с облегчением резистентности к инсулину. Это происходит потому, что сигнализация STRA6 приводит к активации целевых генов фактора транскрипции STAT5. Одним из этих целевых генов является супрессор сигнализации цитокина 3 (SOCS3), который является сильным ингибитором сигнализации инсулина. В результате сигнализация STRA6 подавляет реакцию на инсулин, ингибируя фосфорилирование рецептора инсулина , IR, притоком инсулина. ^[8] Другими словами, повышенные уровни RBP у животных с ожирением (что увеличит активность STRA6) могут способствовать резистентности к инсулину. Из-за этой тесной связи между STRA6 и резистентностью к инсулину было показано, что однонуклеотидные полиморфизмы в STRA6 связаны с диабетом 2 типа. ^[8]