СТАТ5
Семейство белков
преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5А
СТАТ5А
Идентификаторы
СимволСТАТ5А
Альтернативные символыСТАТ5
ген NCBI6776
HGNC11366
ОМИМ601511
РефСекNM_003152
UniProtР42229
Другие данные
ЛокусХр. 17 q11.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B
СТАТ5Б
Идентификаторы
СимволСТАТ5Б
ген NCBI6777
HGNC11367
ОМИМ604260
РефСекNM_012448
UniProtР51692
Другие данные
ЛокусХр. 17 q11.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 5 ( STAT5 ) относится к двум тесно связанным белкам , STAT5A и STAT5B , которые являются частью семейства белков STAT , состоящего из семи членов . Хотя STAT5A и STAT5B кодируются отдельными генами , белки на 90% идентичны на уровне аминокислот . [1] Белки STAT5 участвуют в цитозольной сигнализации и в опосредовании экспрессии определенных генов. [2] Было показано, что аномальная активность STAT5 тесно связана с широким спектром раковых заболеваний человека , [3] и подавление этой аномальной активности является областью активных исследований в области медицинской химии . [4]

Активация и функционирование

Для того, чтобы быть функциональными, белки STAT5 должны быть сначала активированы. Эта активация осуществляется киназами, связанными с трансмембранными рецепторами : [3]

  • Лиганды, связывающиеся с этими трансмембранными рецепторами снаружи клетки, активируют киназы;
  • Стимулированные киназы добавляют фосфатную группу к определенному остатку тирозина на рецепторе;
  • Затем STAT5 связывается с этими фосфорилированными тирозинами, используя их домен SH2 (домены STAT показаны ниже) ;
  • Связанный STAT5 затем фосфорилируется киназой, причем фосфорилирование происходит по определенным остаткам тирозина на С-конце белка;
  • Фосфорилирование приводит к диссоциации STAT5 от рецептора;
  • Фосфорилированный STAT5 в конечном итоге переходит к формированию либо гомодимеров , STAT5-STAT5, либо гетеродимеров , STAT5-STATX, с другими белками STAT. Домены SH2 белков STAT5 снова используются для этой димеризации. STAT5 также может образовывать гомотетрамеры, обычно совместно с гистонметилтрансферазой EZH2 , и действовать как транскрипционный репрессор. [5]
Активация STAT5.

В пути активации, показанном слева, лигандом, участвующим в активации, является цитокин , а специфическая киназа, принимающая участие в активации, — JAK . Димеризованный STAT5 представляет собой активную форму белка, которая готова к транслокации в ядро .

Попав в ядро, димеры связываются с элементами ответа STAT5 , вызывая транскрипцию определенных наборов генов. Повышение экспрессии генов димерами STAT5 наблюдалось для генов, связанных с: [2]

Однако активированные димеры STAT5 недолговечны и подвергаются быстрой дезактивации. Дезактивация может осуществляться прямым путем, удаляя фосфатные группы с использованием фосфатаз, таких как PIAS или SHP-2, например, или косвенным путем, который включает снижение цитокиновой сигнализации. [6]

STAT5 и рак

Было обнаружено, что STAT5 постоянно фосфорилируется в раковых клетках, [4] что подразумевает, что белок всегда присутствует в своей активной форме. Эта постоянная активация вызвана либо мутациями , либо аберрантными проявлениями клеточной сигнализации, что приводит к плохой регуляции или полному отсутствию контроля активации транскрипции генов , на которые влияет STAT5. Это приводит к постоянной и повышенной экспрессии этих генов. Например, мутации могут приводить к повышенной экспрессии антиапоптотических генов, продукты которых активно предотвращают гибель клеток. Постоянное присутствие этих продуктов сохраняет клетку, несмотря на то, что она стала раковой, заставляя клетку в конечном итоге стать злокачественной .

Подходы к лечению

Попытки лечения раковых клеток с помощью конститутивно фосфорилированного STAT5 включали как непрямое, так и прямое ингибирование активности STAT5. Хотя больше медицинской работы было сделано в области непрямого ингибирования, этот подход может привести к повышению токсичности в клетках, а также может привести к неспецифическим эффектам, оба из которых лучше поддаются прямому ингибированию. [4]

Косвенное ингибирование нацелено на киназы, связанные со STAT5, или нацелено на протеазы, которые осуществляют терминальное усечение белков. Были разработаны различные ингибиторы для нацеливания на различные киназы:

  • Ингибирование BCR/ABl составляет основу действия таких препаратов, как иматиниб [7]
  • Ингибирование FLT3 осуществляется такими препаратами, как лестауртиниб [8]
  • Ингибирование JAK2 осуществляется препаратом CYT387 , который успешно прошел доклинические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания. [9]
Домены белков STAT

Прямое ингибирование активности STAT5 использует ингибиторы малых молекул , которые не позволяют STAT5 правильно связываться с ДНК или предотвращают правильную димеризацию. Ингибирование связывания ДНК использует РНК-интерференцию , [10] антисмысловой олигодезоксинуклеотид, [10] и короткую шпильковую РНК . [11] Ингибирование правильной димеризации, с другой стороны, осуществляется с помощью использования малых молекул, нацеленных на домен SH2. Недавние работы по разработке лекарств в последней области оказались особенно эффективными. [12]

Ссылки

  1. ^ Grimley PM, Dong F, Rui H (июнь 1999). "Stat5a и Stat5b: двойняшки сигнальной трансдукции и транскрипционной активации". Cytokine Growth Factor Rev. 10 ( 2): 131–57. doi :10.1016/S1359-6101(99)00011-8. PMID  10743504.
  2. ^ ab Nosaka T, Kawashima T, Misawa K, Ikuta K, Mui AL, Kitamura T (сентябрь 1999 г.). "STAT5 как молекулярный регулятор пролиферации, дифференцировки и апоптоза в гемопоэтических клетках". EMBO J . 18 (17): 4754–65. doi :10.1093/emboj/18.17.4754. PMC 1171548 . PMID  10469654. 
  3. ^ ab Tan SH, Nevalainen MT (июнь 2008 г.). «Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 5A/B при раке простаты и молочной железы» (PDF) . Endocr. Relat. Cancer . 15 (2): 367–90. doi :10.1677/ERC-08-0013. PMC 6036917 . PMID  18508994. 
  4. ^ abc Кумарасвами А.А., Тодич А., Ресетка Д., Минден М.Д., Ганнинг П.Т. (январь 2012 г.). «Ингибиторы передачи сигналов белка Stat5». МедХимКомм . 3 (1): 22–27. дои : 10.1039/C1MD00175B.
  5. ^ Mandal M, Powers SE, Maienschein-Cline M, Bartom ET, Hamel KM, Kee BL, Dinner AR, Clark MR (декабрь 2011 г.). «Эпигенетическая репрессия локуса Igk с помощью STAT5-опосредованного рекрутирования гистоновой метилтрансферазы Ezh2». Nat. Immunol . 12 (12): 1212–20. doi :10.1038/ni.2136. PMC 3233979. PMID  22037603 . 
  6. ^ Shuai K, Halpern J, ten Hoeve J, Rao X, Sawyers CL (июль 1996 г.). «Конститутивная активация STAT5 онкогеном BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе». Oncogene . 13 (2): 247–54. PMID  8710363.
  7. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (май 1996). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток». Nat. Med . 2 (5): 561–6. doi :10.1038/nm0596-561. PMID  8616716. S2CID  36102747.
  8. ^ Levis M, Allebach J, Tse KF, Zheng R, Baldwin BR, Smith BD, Jones-Bolin S, Ruggeri B, Dionne C, Small D (июнь 2002 г.). «Ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FLT3, цитотоксичен для клеток лейкемии in vitro и in vivo». Blood . 99 (11): 3885–91. doi : 10.1182/blood.V99.11.3885 . PMID  12010785.
  9. ^ Pardanani A, Lasho T, Smith G, Burns CJ, Fantino E, Tefferi A (август 2009 г.). «CYT387, селективный ингибитор JAK1/JAK2: in vitro оценка селективности киназы и доклинические исследования с использованием клеточных линий и первичных клеток пациентов с истинной полицитемией». Leukemia . 23 (8): 1441–5. doi : 10.1038/leu.2009.50 . PMID  19295546.
  10. ^ ab Behbod F, Nagy ZS, Stepkowski SM, Karras J, Johnson CR, Jarvis WD, Kirken RA (октябрь 2003 г.). «Специфическое ингибирование Stat5a/b способствует апоптозу первичных и опухолевых лимфоидных клеток, чувствительных к ИЛ-2» (PDF) . J. Immunol . 171 (8): 3919–27. doi : 10.4049/jimmunol.171.8.3919 . PMID  14530308. S2CID  7713780.
  11. ^ Klosek SK, Nakashiro K, Hara S, Goda H, Hamakawa H (октябрь 2008 г.). «Stat3 как молекулярная мишень в лечении плоскоклеточного рака полости рта с помощью РНК-интерференции». Oncol. Rep . 20 (4): 873–8. doi : 10.3892/or_00000085 . PMID  18813829.
  12. ^ Page BD, Khoury H, Laister RC, Fletcher S, Vellozo M, Manzoli A, Yue P, Turkson J, Minden MD, Gunning PT (февраль 2012 г.). «Ингибиторы домена STAT5-SH2 с малыми молекулами проявляют мощную противолейкозную активность». J. Med. Chem . 55 (3): 1047–55. doi :10.1021/jm200720n. PMID  22148584.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=STAT5&oldid=1176694139"