Трикрезилфосфат
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК Трис(2-метилфенил)фосфат | |
| Другие имена три- о -крезилфосфат TOCP тритолилфосфат, орто-изомер три- о- толиловый эфир фосфорной кислоты триортокрезилфосфат (TOCP) | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChEMBL |
|
| ChemSpider |
|
| Информационная карта ECHA | 100.014.136 |
CID PubChem |
|
| Номер RTECS |
|
| УНИИ |
|
| Номер ООН | 2574 |
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С21Н21О4П | |
| Молярная масса | 368,37 г/моль |
| Появление | бесцветная жидкость |
| Температура плавления | −40 °C (−40 °F; 233 К) |
| Точка кипения | 255 °C (491 °F; 528 K) (10 мм рт. ст.) |
| Опасности | |
| Маркировка СГС : | |
  | |
| Опасность | |
| Н370 , Н411 | |
| Р260 , Р264 , Р270 , Р273 , Р307+Р311 , Р321 , Р391 , Р405 , Р501 | |
| NFPA 704 (огненный алмаз) | |
| точка возгорания | > 225 °C (437 °F; 498 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Трикрезилфосфат ( TCP ) представляет собой смесь трех изомерных фосфорорганических соединений, наиболее часто используемых в качестве антипирена . [1] Другие применения включают в себя использование в качестве пластификатора при производстве лаков и полиролей , виниловых пластиков и в качестве противоизносной присадки в смазочных материалах. Чистый трикрезилфосфат представляет собой бесцветную вязкую жидкость, хотя коммерческие образцы обычно имеют желтый цвет. Он практически нерастворим в воде, но легко растворяется в органических растворителях, таких как толуол , гексан и диэтиловый эфир , среди прочих. Он был синтезирован Александром Уильямсоном в 1854 году путем реакции пентахлорида фосфора с крезолом (смесь пара-, орто- и мета-изомеров метилфенола), хотя современные производители могут приготовить TCP, смешивая крезол с оксихлоридом фосфора или фосфорной кислотой . TCP, особенно полностью ортоизомер, является возбудителем ряда острых отравлений. Его хроническая токсичность также вызывает беспокойство. Орто-изомер редко используется сам по себе, за исключением лабораторных исследований, требующих изомерной чистоты, из-за его чрезвычайно токсичной природы и, как правило, исключается из коммерческих продуктов, где задействован TCP.
Изомеры
Наиболее опасными изомерами считаются те, которые содержат орто- изомеры, такие как три -орто -крезилфосфат, TOCP. Всемирная организация здравоохранения заявила в 1990 году, что «из-за значительных различий в чувствительности к TOCP у разных людей невозможно установить безопасный уровень воздействия» и «поэтому TOCP считаются серьезными опасностями для здоровья человека». [2] Поэтому были предприняты энергичные усилия по снижению содержания орто- изомеров в коммерческом TCP, если существует риск воздействия на человека. [3] Однако исследователи из Вашингтонского университета обнаружили, что не -орто -изомеры TCP, присутствующие в синтетических маслах для реактивных двигателей, действительно ингибируют определенные ферменты. [4]
Катастрофы со здоровьем от TCP
TCP был источником эпидемии острой полинейропатии 1977 года в Шри-Ланке, где 20 тамильских девочек отравились маслом гингиля , загрязненным TCP . Это токсичное вещество, вызывающее нейропатию , паралич рук и ног и/или смерть как у людей, так и у животных. Его можно проглотить, вдохнуть или даже впитать через кожу. Его орто-изомер печально известен как источник нескольких отсроченных нейротоксических вспышек в недавней истории. Современные коммерческие продукты обычно содержат только пара- и мета-изомеры TCP из-за отсутствия нейротоксического потенциала у этих изомеров.
Самый ранний известный случай массового отравления TOCP произошел в 1899 году, когда шести пациентам французской больницы дали микстуру от кашля с фосфорокрезотом, содержащую органофосфатное соединение. Фармацевт Жюль Бриссоне синтезировал это соединение в надежде вылечить туберкулез , но вскоре после приема у всех шести пациентов развилась полинейропатия . [5] В оригинальной статье этот фосфорокрезот описывался как: [6]
Мягкая, прозрачная жидкость, почти без вкуса и запаха, не раздражающая слизистую оболочку желудка. При сочетании креозота с фосфорной кислотой метаболическое действие становится гораздо более выраженным, и Phosote можно переносить в больших дозах и в течение более длительного времени, чем Creosote или Guaiacol. Доза препарата — один-два грамма три раза в день.
Самое массовое отравление TOCP произошло в 1930 году, когда его добавили в качестве примеси в популярный напиток «Ямайский имбирь» , также известный как «Имбирный Джейк», в эпоху сухого закона в США, когда все алкогольные напитки были запрещены Восемнадцатой поправкой к Конституции США . [5] Jake был указан как лекарство от «различных недугов» в Фармакопее США и, таким образом, был легкодоступен; поскольку в нем было высокое содержание алкоголя, его использовали как способ легального получения алкоголя. [7] До 100 000 человек были отравлены и 5000 парализованы, когда производитель Ginger Jake добавил в свой продукт линдол — соединение, состоящее в основном из TOCP. [8] Точная причина, по которой TOCP был обнаружен в Ginger Jake, оспаривается; один источник утверждает, что это было сделано для дальнейшего извлечения корня ямайки, [5] другой источник утверждает, что это было сделано для разбавления напитка, [9] а еще один источник утверждает, что это было результатом загрязнения смазочными маслами. [10] Злоупотребление имбирным джеком приводило к тому, что было известно как «походка Джейка», при которой пациенты испытывали крайне нерегулярную походку, вызванную онемением в ногах, за которой следовал в конечном итоге паралич запястий и ступней. В медицинских журналах было описано, что он вызывал нейродегенеративный синдром замедленной невропатии, вызванной органофосфатом (OPIDN), «характеризующийся дистальными аксональными поражениями, атаксией и нейронной дегенерацией в спинном мозге и периферической нервной системе». [11]
В 1932 году 60 европейских женщин испытали отравление TOCP из-за абортивного (абортирующего) препарата апиол . [5] Этот препарат, образованный фенилпропаноидным соединением, извлеченным из листьев петрушки , использовался на протяжении всей истории — и даже был известен Гиппократу — как средство для прерывания беременности. [12] Загрязнение современного препарата в 1932 году было не случайным, а скорее включено в качестве «дополнительного стимула». [5] Те, кто принимал таблетку, испытывали кому, судороги, паралич нижней части тела (параплегию) и часто смерть. [13] Впоследствии апиол критиковали врачи, журналисты и активисты, пока его не прекратили, ссылаясь на то, что опасности были слишком велики, а число отравлений, вероятно, было выше, чем предполагалось. [14]
Другие массовые отравления [8] включают:
- В 1937 году 60 южноафриканцев отравились после использования загрязненного растительного масла, хранившегося в бочках, в которых ранее хранилось смазочное масло.
- В двух отдельных инцидентах в 1940 году, 74 и по крайней мере 17, мужчины в подразделениях швейцарской армии столкнулись с похожей вспышкой, когда их кулинарное масло было загрязнено пулеметным маслом. Их стали называть « Нефтяными солдатами ».
- В 1950-х годах 11 южноафриканцев использовали воду из бочек с лакокрасочной фабрики, где ранее хранился ТОКП.
- В 1959 году в Марокко отравились 10 000 человек, употребив в пищу растительное масло, загрязненное смазочным маслом для реактивных самолетов.
- Сотни немцев в городах Эккернфёрде (1941) и Киль (1945), когда торпедные смазки использовались в качестве замены кулинарного масла, «организованного» с «черного рынка». Это было обычным делом, например, после Первой мировой войны , поскольку кулинарное масло имело натуральное происхождение, но во время Второй мировой войны TOCP добавляли для термических целей. Были получены серьезные физические и неврологические повреждения, и болезнь назвали болезнью Эккернфёрде .
Аэротоксический синдром
TCP используется в качестве добавки в масло турбинного двигателя и может потенциально загрязнять салон авиалайнера через отводимый воздух " событие дыма ". Аэротоксический синдром - это название предполагаемых болезненных эффектов (с симптомами, включая потерю памяти , депрессию и шизофрению ), вызванных воздействием химических веществ двигателя. Однако финансируемые промышленностью исследования в Великобритании, обсуждавшиеся в 1999-2000 годах, не обнаружили связи между TCP и долгосрочными проблемами со здоровьем. [15]
Безопасность
Животные
В исследованиях на толстых лори ( Nyticebus coucang coucang ) наблюдались многочисленные хронические эффекты от местного применения. [16] Также было отмечено отрицательное влияние на развитие плаценты млекопитающих. [11]
Метаболизм
Хотя TOCP в основном выводится с мочой и калом, он частично метаболизируется печеночной системой цитохрома P450. Пути включают гидроксилирование одной или нескольких метильных групп, деарилирование (удаление о-крезильной группы) и преобразование гидроксиметильных групп в альдегид или карбоновую кислоту . [ необходима цитата ]
Первый шаг приводит к образованию промежуточного продукта циклического о-толилфосфата салигенина ( SCOTP ) , нейротоксина . Справа первый шаг метаболизма TOCP изображен с помощью химических структур. Этот промежуточный продукт способен ингибировать целевую эстеразу нейропатии ( NTE ) и приводит к классической замедленной нейропатии, вызванной органофосфатом ( OPIDN ). В тандеме TOCP вызывает физическое повреждение, вызывая разрушение аксонов и распад миелина в специализированных клетках, передающих нервные импульсы ( нейронах ). [17]
Помимо образования SCOTP, взаимодействия между TOCP и двумя различными комплексами человеческого цитохрома P450 (1A2 и 3A4) могут дополнительно производить 2-( орто -крезил)-4 H -1,2,3-бензодиоксафосфоран-2-он ( CBDP ). [18] Этот метаболит может связываться с бутирилхолинэстеразой (BuChE) и/или ацетилхолинэстеразой (AChE).
Связывание с BuChE не приводит к неблагоприятным последствиям, поскольку его типичная роль заключается в ковалентном связывании с фосфорорганическими ядами и детоксикации их путем инактивации. Опасности при метаболизме TOCP в CBDP возникают, когда его потенциал связывания с AChE становится неизбежным, поскольку инактивация фермента в нервных синапсах может быть летальной. Фермент играет равнозначную роль в прекращении передачи нервного импульса «путем гидролиза нейротрансмиттера ацетилхолина». [19] После инактивации ацетилхолин больше не может расщепляться в организме и приводит к неконтролируемым мышечным спазмам, парализованному дыханию ( брадикардии ), судорогам и/или смерти. [20] К счастью, TOCP считается слабым ингибитором AChE. [21]
Начало и лечение
У людей первыми симптомами являются слабость/паралич рук и ног с обеих сторон тела из-за повреждения периферической нервной системы ( полинейропатия ) и ощущение покалывания ( парестезия ). [22] Начало обычно происходит через 3–28 дней после первоначального воздействия. [5] При попадании внутрь этому могут предшествовать желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота и диарея. Скорость метаболизма различается в зависимости от вида и индивидуума; у некоторых людей развивалась тяжелая полинейропатия после приема 0,15 г TOCP, тогда как у других сообщалось о бессимптомности после 1–2 г. Хотя смерть встречается редко в случаях острого воздействия, результат паралича может длиться месяцы или годы из-за различий в поле, возрасте и пути воздействия. Основным лечением является физиотерапия для восстановления использования рук и ног, хотя может потребоваться до 4 лет, чтобы восстановить лишь часть двигательного контроля. [23]
Воздействие TOCP было охарактеризовано следующим списком наблюдений: [5]
- Уровень холинэстеразы останется неизменным или не покажет существенных изменений.
- Электромиография покажет частичные или полные реакции дегенерации.
- Увеличение белка в спинномозговой жидкости .
- Опухание околоушных желез (безболезненное).
Ссылки
- ^ Weil, Edward D. (1978). "Фосфорные антипирены". Огнестойкие полимерные материалы . С. 103–131 . doi :10.1007/978-1-4684-6973-8_4. ISBN 978-1-4684-6975-2.
- ^ "Критерии здоровья окружающей среды трикрезилфосфата A110". Международная программа по химической безопасности . ВОЗ, Женева. 1990.
- ^ Ramsden, JJ (2013). «О доле орто- изомеров в трикрезилфосфатах, содержащихся в реактивном масле». Журнал биологической физики и химии . 13 (2): 69–72 . doi :10.4024/03RA13L.jbpc.13.02.
- ^ Бейкер, Пол Э.; Коул, Тоби Б.; Картрайт, Меган; Сузуки, Стефани М.; Таммел, Кеннет Э.; Лин, Ивонн С.; Ко, Айла Л.; Ретти, Аллан Э.; Ким, Джерри Х.; Ферлонг, Клемент Э. (2013). «Определение более безопасных противоизносных триарилфосфатных присадок для смазочных материалов для реактивных двигателей». Химико-биологические взаимодействия . 203 (1): 257– 264. Bibcode : 2013CBI...203..257B. doi : 10.1016/j.cbi.2012.10.005. PMC 3618534. PMID 23085349 .
- ^ abcdefg Susser, M.; Stein, Z. (1957-04-01). «Вспышка отравления три-орто-крезилфосфатом (TOCP) в Дурбане». Медицина труда и окружающей среды . 14 (2): 111– 120. doi :10.1136/oem.14.2.111. ISSN 1351-0711. PMC 1037779. PMID 13426434 .
- ^ Петрояну, Джорджия (декабрь 2016 г.). «Нейропатические органофосфаты: от Скраэма, Хейма и Лорота до паралича ног Джейка». Die Pharmazie . 71 (12). Avoxa – Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: 738–744 . doi : 10.1691/ph.2016.6080. PMID 29442005 – через Ingenta Connect.
- ^ "Got the Jake Leg Too". fresnostate.edu . Архивировано из оригинала 2021-12-07 . Получено 2020-04-24 .
- ^ ab Органофосфаты и здоровье. World Scientific. 2001. стр. 159. ISBN 1-78326-143-9.
- ^ "Эффект Джейка Уолка". Moonshine .
- ^ Нейротоксичность: выявление и контроль ядов нервной системы: новые разработки в нейронауке. Конгресс США, Управление по оценке технологий. 1990. стр. 47.
- ^ ab Yang, Bei; Wang, Xinlu; Ma, Yilin; Yan, Lei; Ren, Yuan; Yu, Dainan; Qiao, Bo; Shen, Xin; Liu, Hui; Zhang, Dalei; Kuang, Haibin (январь 2020 г.). «Репродуктивная токсичность, вызванная три-орто-крезилфосфатом (TOCP), участвующая в апоптозе плаценты, аутофагии и окислительном стрессе у беременных мышей». Environmental Toxicology . 35 (1): 97– 107. Bibcode :2020EnTox..35...97Y. doi : 10.1002/tox.22846 . ISSN 1520-4081. PMID 31566301.
- ^ Пиццато, Маргерита (16 июля 2012 г.). «Апиол: абортивные и токсические эффекты».
- ^ HERMANN K; LE ROUX A; FIDDES FS (16 июня 1956 г.). «Смерть от применения апиола в качестве абортивного средства». The Lancet . 267 (6929): 937– 9. doi :10.1016/S0140-6736(56)91522-7. PMID 13320936.
- ^ Куинн, Л. Дж.; Харрис, К.; Джорон, Г. Э. (15 апреля 1958 г.). «Письма в редакцию: отравление апиолом». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 78 (8): 635–636 . PMC 1829842. PMID 20325694 .
- ^ "ГЛАВА 4: ЭЛЕМЕНТЫ ЗДОРОВОГО ВОЗДУХА В САЛОНЕ - ТРИ-ОРТО-КРЕЗИЛФОСФАТ (ТОКП)". Пятый отчет Комитета по науке и технологиям (Отчет). Палата лордов, Парламент Соединенного Королевства. 15 ноября 2000 г.Разделы 4.35–4.41
- ^ Видж, С.; Канагасунтерам, Р. (1972). «Влияние отравления три-о-крезилфосфатом (ТОКП) на окончания сенсорных нервов медленного лори: Nycticebus coucang coucang». Acta Neuropathologica . 20 (2): 150– 159. doi :10.1007/BF00691131. ISSN 0001-6322. PMID 4336145. S2CID 519641.
- ^ Prineas, J. (1969-08-01). «Триортокрезилфосфатная миопатия». Архивы неврологии . 21 (2): 150– 156. doi :10.1001/archneur.1969.00480140050005. ISSN 0003-9942. PMID 5797349.
- ^ Рейнен, Йелле; Нематоллахи, Лейла; Фиддер, Алекс; Вермюлен, Нико П.Е.; Ноорт, Даан; Коммандер, Ян Н.М. (20 апреля 2015 г.). «Характеристика цитохромов P450 человека, участвующих в биоактивации триортокрезилфосфата (ToCP)». Химические исследования в токсикологии . 28 (4): 711–721 . doi : 10.1021/tx500490v. ISSN 0893-228X. ПМИД 25706813.
- ^ Masson, Patrick; Lockridge, Oksana (февраль 2010). «Бутирилхолинэстераза для защиты от фосфорорганических ядов : каталитические сложности и гистерезисное поведение». Архивы биохимии и биофизики . 494 (2): 107– 120. doi :10.1016/j.abb.2009.12.005. PMC 2819560. PMID 20004171.
- ^ "Ингибирование холинэстеразы". Extoxnet . Корнелльский университет. Сентябрь 1993 г.
- ^ О, Шин Дж. (2010). Лечение и ведение расстройств нервно-мышечного соединения . Saunders. ISBN 978-1-4377-0372-6.
- ^ "Трикрезилфосфат (EHC 110, 1990)". inchem.org . Получено 2020-05-05 .
- ^ Иноуэ, Н.; Фудзиширо, К.; Мори, К.; Мацуока, М. (1 декабря 1988 г.). «Отравление триортокрезилфосфатом — обзор случаев у людей». Журнал UOEH . 10 (4): 433–42 . doi : 10.7888/juoeh.10.433 . PMID 3062730.
